手性化學解析課件

1、手性化學 研究生課程“生物催化工程” 郁惠蕾BIOCAT2011.10手性化學 研究生課程“生物催化工程” 郁惠蕾BIOCAT21. 手性簡介?1. 手性簡介? 1957年1962年，造成數(shù)萬名嬰兒嚴重畸形。 1.1 手性藥物的重要性20世紀60年代，沙利度胺的R-構型與S-構型混合使用，主要應用于早期的妊娠反應，作為孕婦用的止吐劑。 沙利度胺（Thaldomide)又名反應停 1957年1962年，造成數(shù)萬名嬰兒嚴重畸R-構型：鎮(zhèn)靜劑，無致畸作用S-構型：無鎮(zhèn)靜作用，致畸變其致畸作用是由沙利度胺其中的一個異構體（S-異構體）引起的，而R-構型即使大劑量使用，也不會引起致畸作用沙利度胺的S-異

2、構體可導致嚴重的致畸性R-構型：鎮(zhèn)靜劑，無致畸作用其致畸作用是由沙利度胺其中的一個止痛, 不成癮弱止痛, 成癮強致癌性無致癌性(S)-天冬酰胺 苦味(R)-天冬酰胺 甜味止痛, 不成癮弱止痛, 成癮強致癌性無致癌性(S)-天冬酰胺1.2 手性藥物正成為制藥工業(yè)的新寵兒美國FDA于1992年已發(fā)布了手性藥物指導原則，要求所有在美國上市的消旋體類新藥生產(chǎn)者均需提供報告，說明該藥物中所含對映體各自的藥理作用、毒性和臨床療效。歐共體國家以及日本、加拿大等國隨后也制定了類似的法規(guī)。據(jù)有關機構調(diào)查。目前世界上正在開發(fā)的1200種藥物中，有820種屬于手性藥物，其中612種以單一對映體開發(fā)。占世界正在開發(fā)藥

3、物總數(shù)的51。204種以消旋體在開發(fā)，占17；非手性的為384種，占32。1.2 手性藥物正成為制藥工業(yè)的新寵兒美國FDA于1992年2001年度諾貝爾化學獎得主R Noyori的工作應用手性催化劑選擇性地合成了一系列手性藥物 （例如：消炎藥萘普生） R. Noyori(名古屋大學)2001年度諾貝爾化學獎得主R Noyori的工作應用手性2001年度諾貝爾化學獎得主B. Sharpless 的工作Barry Sharpless與他的學生應用不對稱催化技術的環(huán)氧化反應2001年度諾貝爾化學獎得主B. Sharpless 的工作色譜分離法 Chiral GC, HPLC, TLC化學合成與拆分法

4、 手性源衍生法：以天然的手性源物質(zhì)為出發(fā)原料； 不對稱合成法：需要光學純的手性助劑或催化劑； 拆分法(結(jié)晶、萃取)：需要光學純的手性拆分劑。生物合成與拆分法 生物合成法(發(fā)酵、培養(yǎng))：氨基酸、有機酸、有機堿； 酶促不對稱合成：用酶或細胞催化轉(zhuǎn)化潛手性底物； 酶促動力學拆分：對一種對映體進行選擇性反應。1.3 手性合成方法簡介色譜分離法1.3 手性合成方法簡介2. 什么是手性?2. 什么是手性?同學們，請伸出你們的雙手。我只是希望你們認真看一下兩只手究竟有什么不同？同學們，請伸出你們的雙手。我只是希望你們認真看一下兩只手究竟他們的手又有什么不同呢?他們的手又有什么不同呢?2.1 “手性”概念 如

5、同我們的左手和右手的關系一樣，非常相似但不能相互迭合。物體與其鏡像不能迭合的現(xiàn)象，稱為手性（Chirality）。具有手性的分子稱為手性分子。2.1 “手性”概念 如同我們的左手和右手的關系一樣，非常2.2 有機分子手征性的發(fā)現(xiàn)1848年，法國化學家巴斯德（L. Pasteur, 18221895）巴斯德把酒石酸晶體分開成兩個鏡像異構體: 左旋酒石酸, 右旋酒石酸2.2 有機分子手征性的發(fā)現(xiàn)1848年，法國化學家巴斯德巴斯Louis Pasteur (1822-1895)Louis Pasteur (1822-1895)3. 怎樣判斷手性分子?3. 怎樣判斷手性分子?3.1 手性和不對稱碳原子

6、 根據(jù)正四面體理論，Vant Holf指出，當碳原子連有四個不同的基團時，分子在空間就有兩種不同的排列方式，它們互為實物和鏡像的關系。 這個與四個不相同基團相連的碳原子就是不對稱碳原子，也稱為手性碳原子，用C*表示。乳酸的四面體模型（實物和鏡像的關系）3.1 手性和不對稱碳原子 根據(jù)正四面體理論，Vant分子有不對稱碳原子，并不是分子有手性的充分條件！分子有不對稱碳原子，并不是分子有手性的充分條件！分子沒有不對稱碳原子，也不能說明分子沒有手性！不含手性碳原子的手性分子分子沒有不對稱碳原子，也不能說明分子沒有手性！不含手性碳原3.3 不含手性碳原子的手性分子3.3.1 有手性中心的旋光異構體中心

7、碳原子不是不對稱碳，但卻是手性中心3.3 不含手性碳原子的手性分子3.3.1 有手性中心的旋光3.3.2 有手性軸的旋光異構體丙二烯型的旋光異構體Vont Hoff（荷蘭）Le Bel（法）（1901年諾貝爾獎）實例：a=苯基，b=萘基，1935年拆分。3.3.2 有手性軸的旋光異構體丙二烯型的旋光異構體Vont一個雙鍵與一個環(huán)相連（1909年拆分）螺環(huán)形D = 81.4o ( 乙醇 )25一個雙鍵與一個環(huán)相連（1909年拆分）螺環(huán)形D = 具有聯(lián)苯類結(jié)構的化合物-位阻異構體（atropisomer） 由于單鍵旋轉(zhuǎn)受阻而形成的手性分子具有聯(lián)苯類結(jié)構的化合物-位阻異構體（atropisomer蒄

8、guan（無手性）6-螺苯（有手性）3.3.3 有手性面的旋光異構體蒄guan（無手性）6-螺苯（有手性）3.3.3 有手性分子有不對稱碳原子，并不是分子有手性的充分條件！分子沒有不對稱碳原子，也不能說明分子沒有手性！實際上，要從分子的對稱性判斷分子有無手性！分子有不對稱碳原子，并不是分子有手性的充分條件！分子沒有不對3.2.1 對稱元素n-階對稱軸 如果有一直線，當分子繞它旋轉(zhuǎn)（2/n)或其倍數(shù)時，能恢復原狀，這個直線稱為該分子的n-階對稱軸，符號為Cn。對稱操作是轉(zhuǎn)動3.2 分子的手性與對稱性3.2.1 對稱元素n-階對稱軸對稱操作是轉(zhuǎn)動3.2 分子對稱面 假如存在一個平面，把分子分成兩個

9、互為對映體的部分，一部分正好是另一部分的鏡像，則這個平面就是對稱面，符號為 。對稱操作是反映對稱面對稱操作是反映對稱中心 指分子的中心有一點，分子的任何部分通過它都會得到相對應的結(jié)構。這個點稱為對稱中心，符號為i。對稱中心對稱操作是反演對稱中心對稱中心對稱操作是反演哪些是對稱的, 鏡像與自身重合?symasymsym (outside)asymsymasymasymsym哪些是對稱的, 鏡像與自身重合?symasymsym (ouasymasymsymasymsymasym (due to pattern)哪些是對稱的? asymasymsymasymsymasym (due to對稱的物體是

10、非手性的對稱面The mirror image of an achiral object is identical and will superimpose on the original object.對稱的物體是非手性的對稱面The mirror image no symmetry不對稱的物體是手性的The mirror imageof a chiral object isdifferent and will notsuperimpose on the original object.OBJECTS WHICH ARE CHIRALHAVE A SENSE OF “HANDEDNESS”A

11、ND EXIST IN TWO FORMSno symmetry不對稱的物體是手性的The mirro3.2.2 對稱元素與手性手性分子是多種多樣的，要判斷一個分子是否具有手性，最可靠的方法是做模型，最簡便的方法是考慮分子的對稱因素，而不是看有無不對稱碳原子。例如：取代環(huán)丙烷有否旋光性可以通過其對稱性來判別：無旋光（對稱面）有旋光（C2）3.2.2 對稱元素與手性手性分子是多種多樣的，要判斷一個無旋光（對稱中心）有旋光 (C2) 無旋光(對稱面)無旋光（對稱面）1234無旋光（對稱中心）有旋光 (C2) 無旋光(對稱面)無旋光（凡是有對稱面或?qū)ΨQ中心的分子，能與其鏡像疊合，故無手性或旋光性。3

12、.2.3 結(jié)論但是具有n-階對稱軸的化合物也可能具有手性。因此，不能把有無對稱軸作為判斷分子有無手性的標準。因此，一般來說，如果一個分子不存在對稱面和對稱中心，這個分子是手性分子（n-階對稱軸可不必考慮 ）。凡是有對稱面或?qū)ΨQ中心的分子，能與其鏡像疊合，故無手性或旋光4. 手性化合物有什么性質(zhì)?4. 手性化合物有什么性質(zhì)?手性分子只能在手性條件下識別！因此，一對對映體的性質(zhì)在非手性環(huán)境中沒有區(qū)別，如熔點、沸點、溶解度（在非手性溶劑中）、反應速度（與非手性試劑反應）等是一致的。然而，在手性條件下，表現(xiàn)出不同的性質(zhì)，包括以下幾個方面： 旋光性不同與手性試劑的反應產(chǎn)物和速度不同在手性催化劑或手性溶劑

13、中反應速度不同在生物體系中的作用不同手性分子只能在手性條件下識別！因此，一對對映體的性質(zhì)在非手與順反異構體不同，對映異構體非常相似，與不對稱碳原子相連的四個原子或基團距離相等，即在幾何尺寸上是相同的，差別僅是空間的排列不同，除對偏光不同的旋轉(zhuǎn)方向外，它們具有完全相同的物理性質(zhì)。偏光本身是一種手性條件，因此，對偏光的作用就表現(xiàn)出差別，一個左旋，一個右旋。4.1 手性化合物的物理性質(zhì)與順反異構體不同，對映異構體非常相似，與不對稱碳原子相連的四普通光是在所有方向振動的電磁波。(a)光波前進時電場振幅的周期性變化(b)光波振動的平面(c)在普通的光束中光波在一切可能的平面內(nèi)的振動4.2 物質(zhì)的旋光性4

14、.2.1 平面偏振光普通光是在所有方向振動的電磁波。(a)光波前進時電場振幅的周普通光通過尼科爾棱鏡后產(chǎn)生只能在一個平面振動的光。這種只能在一個平面振動的光為平面偏振光，簡稱偏光。普通光尼科爾棱鏡偏光普通光通過尼科爾棱鏡后產(chǎn)生只能在一個平面振動普通光尼科爾棱鏡 在光源和視野之間放置第二個棱鏡，只有當晶軸彼此平行時，通過第一個棱鏡的光線才能通過第二個棱鏡。普通光通過棱鏡偏光偏光棱鏡4.2.2 旋光物質(zhì)和比旋光度 在光源和視野之間放置第二個棱鏡，只有當晶軸彼此 如果在晶軸相互平行的兩個棱鏡之間放置旋光管，管內(nèi)盛有不同的液體，將出現(xiàn)兩種情況：如果是水或酒精，則偏光順利通過第二個棱鏡；如果是旋光物質(zhì)，

15、則第二個棱鏡必須旋轉(zhuǎn)一定的角度，偏光才能通過。普通光起偏振器偏光乳酸溶液檢偏振器觀察者 如果在晶軸相互平行的兩個棱鏡之間放置旋光管，旋光物質(zhì)和非旋光性物質(zhì)： 像乳酸、葡萄糖這樣一些能夠使偏光振動平面旋轉(zhuǎn)一定角度的物質(zhì)稱為旋光性物質(zhì)。象水、酒精等這些與偏光不發(fā)生作用的物質(zhì)，稱為非旋光物質(zhì)。 旋光性物質(zhì)使偏光順時針旋轉(zhuǎn)的，稱為右旋體，用d-或(+)-表示（來自拉丁語dexter），使偏光反時針旋轉(zhuǎn)的，稱為左旋體，用l-或()-表示（來自拉丁語laevus）。 旋光物質(zhì)使偏光平面旋轉(zhuǎn)的角度，稱為旋光度。旋光物質(zhì)和非旋光性物質(zhì)：影響旋光度的因素(a)被測物質(zhì); (b) 溶液的濃度; (c) 盛液管長度

16、; (d) 測定溫度; (e) 所用光的波長在旋光儀中被測出的使偏振光旋轉(zhuǎn)的角度稱為旋光度。旋光度影響旋光度的因素在旋光儀中被測出的使偏振光旋轉(zhuǎn)的角度稱為旋光比旋光度25D= + 90.01。Na: = 5869A (D)Hg : = 5461A( c 1.15, C2H5OH ) 盛液管為1分米長，被測物濃度為1g/ml時的旋光度。oo(g/100 mL)比旋光度25D= + 90.01。Na: = 5869A (S)-(+)-乳酸(R)-(-)-乳酸()-乳酸來源肌肉運動乳酸糖發(fā)酵乳酸酸牛奶乳酸mp.53.0 C53.0 C18 C使偏光右旋左旋無旋光乳酸的旋光性(S)-(+)-乳酸(R)

17、-(-)-乳酸()-乳酸來源肌肉5.含一個不對稱碳原子的化合物5.含一個不對稱碳原子的化合物 (S)-(+)-乳酸 (R)-(-)-乳酸 ()-乳酸 D= +3.82 D= -3.82 D= 0151515外消旋乳酸5.1 以乳酸為例介紹幾個基本概念5.1.1 外消旋體5.1.5 絕對構型相對構型5.1.2 旋光純度5.1.3 ee 值5.1.4 Fischer投影式 (S)-(+)-乳酸 5.1.1 外消旋體一對對映體等量混合，得到外消旋體。5.1.1 外消旋體一對對映體等量混合，得到外消旋體。5.1.2 旋光純度（光學純度）旋光純度：由單一的對映體所組成的樣品稱為旋光性的。對映體等量的混合

18、物稱為外消旋體。如果對映體非等量的組合，則有一個旋光純度的問題，即某一對映體占優(yōu)勢的問題。5.1.2 旋光純度（光學純度）旋光純度：由單一的對映體所組如：某一有旋光的化合物，其光學純度為90%，則可知，在此混合物中，其中的一個對映體含量為95%，而另一個對映體含量為5%。(ee值) 光學純度%=對映體過量%=%R-%S5.1.3 ee值 （enantiomers excess）如：某一有旋光的化合物，其光學純度為90%，則可知，在此混合相對構型是選定某一物質(zhì)（甘油醛）作為標準物質(zhì)，人為的規(guī)定其構型。其他物質(zhì)的構型可以通過化學轉(zhuǎn)變的方法，使其與標準物質(zhì)相關聯(lián)來確定。即一個物質(zhì)的構型是相對于標準物

19、質(zhì)而言的，故稱為相對構型。5.1.4 相對構型和絕對構型相對構型是選定某一物質(zhì)（甘油醛）作為標準物質(zhì)，人為的規(guī)定其構注意：(+)-和()-表示旋光的方向， D 和 L 表示不同的構型。旋光和構型沒有必然的聯(lián)系。注意：(+)-和()-表示旋光的方向， D 和 L 表示不與假定的D、L甘油醛相關聯(lián)而確定的構型。(D 、L)相對構型絕對構型能真實代表某一光活性化合物手性碳的構型。（R、S）旋光性使偏光順時針旋轉(zhuǎn)的，稱為右旋體, 用d-或(+)-表示;使偏光反時針旋轉(zhuǎn)的，稱為左旋體, 用l-或(-)-表示.概念區(qū)別與假定的D、L甘油醛相關聯(lián)而確定的構型。相對構型絕對構型能真5.2.1 順序規(guī)則 各種原

20、子或取代基按先后次序排列的規(guī)則稱為順序規(guī)則。 5. 2 對映體的命名絕對構型的R/S標記5.2.1 順序規(guī)則 第一條規(guī)則：將各種取代基的連接原子，按原子序數(shù)的大小排列，原子序數(shù)大的順序在前。若為同位素，則質(zhì)量數(shù)高的順序在前。不同原子按原子序數(shù)排列同位素按質(zhì)量數(shù)由高到低的順序排列第一條規(guī)則：不同原子按原子序數(shù)排列同位素按質(zhì)量數(shù)由高到低的順1 2 3 4第二條規(guī)則： 若多原子基團的第一個連接原子相同，則比較與它相連的其它原子，先比較原子序數(shù)最大的原子，再比較第二大的，依次類推。若第二層次的原子仍相同，則沿取代鏈依次相比，直至比出大小為至。1 第三條規(guī)則：含不飽和鍵時排列順序大小的規(guī)則：連有雙鍵或叁

21、鍵的原子可以認為連有兩個或三個相同的原子。第三條規(guī)則：第四條規(guī)則Z構型優(yōu)于E構型。R構型優(yōu)于S構型。第四條規(guī)則5.2.1 R, S構型的確定將與手性碳原子相連的四個基團按順序規(guī)則排列大小，將最小的基團放在離眼睛最遠的地方，其它三個基團按由大到小的方向旋轉(zhuǎn)，旋轉(zhuǎn)方向是順時針的，手性碳為R構型；旋轉(zhuǎn)方向是逆時針的，手性碳為S構型。RCCH3OHCOOHH12345.2.1 R, S構型的確定將與手性碳原子相連的四個基團R-R-(S)-(+)-乳酸；逆時針方向運轉(zhuǎn)(sinister, 拉丁文)(R)-(-)-乳酸；順時針方向運轉(zhuǎn)(rectus, 拉丁文)(S)-(+)-乳酸；(R)-(-)-乳酸；(

22、R)-3-氰基環(huán)戊酮(R)-2,3-二溴丙醛(R)-2-氘代丙酸(S)-3-乙基-1-庚烯-5-炔1234(R)-3-氰基環(huán)戊酮(R)-2,3-二溴丙醛(R)-2-氘6.含兩個或多個不對稱碳原子的化合物6.含兩個或多個不對稱碳原子的化合物6.1 含兩個相同的不對稱碳原子的化合物以酒石酸為例：6.1 含兩個相同的不對稱碳原子的化合物以酒石酸為例：(1)(1)(2)(3)(+)-酒石酸(-)-酒石酸(R)(R)(R)(R)(S)(S)(S)(S) mp D(水) 溶解度(g/100ml) pKa1 pKa2(+)-酒石酸 170oc +12.0 139 2.98 4.23 (2)(-)-酒石酸 1

23、70oc -12.0 139 2.98 4.23 (3)()-酒石酸 (dl) 206oc 0 20.6 2.96 4.24 (2+3)meso-酒石酸 140oc 0 125 3.11 4.80 (1)酒石酸的情況分析(1)(1)(2)(3)(+)-酒石酸(-)-酒石酸(R)(分子內(nèi)含有平面對稱性因素的沒有旋光性的立體異構體稱為內(nèi)消旋體 (meso-) 。6.1.1 內(nèi)消旋體不呈鏡影關系的旋光異構體為非對映體。非對映體具有不同的旋光能力，不同的物理性質(zhì)和不同的化學性質(zhì)。6.1.2 非對映體（如1和2）分子內(nèi)含有平面對稱性因素的沒有旋光性的立體異構體稱為內(nèi)消旋體含兩個不對稱碳的分子，若在Fis

24、cher投影式中，兩個H在同一側(cè)，稱為赤式（如1），在不同側(cè)，稱為蘇式（如2或3）。6.1.3 赤式和蘇式(1)(2)(3)(+)-酒石酸(-)-酒石酸赤式蘇式含兩個不對稱碳的分子，若在Fischer投影式中，兩個H在同(i)(ii)(iii)(iv)(2R,3R)-(-)-赤蘚糖(2S,3S)-(+)-赤蘚糖(2S,3R)-(+)-蘇阿糖(2R,3S)-(-)-蘇阿糖HOCH2-CH(OH)-CH(OH)-CHO(i)(ii)互為對映體，(iii)(iv)互為對映體。(i)(iii), (i)(iv), (ii)(iii), (ii)(iv)互為非對映體。6.2 含兩個不同的不對稱碳原子的化

25、合物(i)(ii)(iii)(iv)(2R,3R)-(-)-赤蘚()阿拉伯糖()耒蘇糖()木糖()核糖(i)和(iii), (ii)和(iv)是 C2差向異構體。(i)和(vii), (ii)和(viii)是C3差向異構體。(i)和(vi), (ii)和(v)是C4差向異構體。6.3 含三個不同的不對稱碳原子的化合物異構體數(shù)目=2n()阿拉伯糖()耒蘇糖()木糖()核糖(i)和(ii差向異構體 含兩個或多個不對稱碳原子的異構體，如果只有一個不對稱碳原子的構型不同，則稱它們?yōu)椴钕虍悩嬻w。如果構型不同的不對稱碳原子在鏈端，稱為端基差向異構體。其它情況，分別根據(jù)C原子的位置編號稱為Cn差向異構體。差

26、向異構體 含兩個或多個不對稱碳原子的異構體，一個碳原子（A）若和兩個相同取代的不對稱碳原子相連，而且當這兩個取代基構型相同時。該碳原子為對稱碳原子，而若這兩個取代基構型不同時，則該碳原子為不對稱碳原子，則（A）為假不對稱碳原子。假不對稱碳原子的構型用小r, 小s表示。在判別構型時，R S，順反。6.4 假不對稱碳原子一個碳原子（A）若和兩個相同取代的不對稱碳原子相連，而且當這對稱碳原子不對稱碳原子(2R,4R)-2,3,4- 三羥基戊二酸(2S,4S)-2,3,4- 三羥基戊二酸(2R,3s,4S)-2,3,4-三羥基戊二酸(2R,3r,4S)-2,3,4-三羥基戊二酸三羥基戊二酸A對稱碳原子

27、不對稱碳原子(2R,4R)-2,3,4- 三羥基戊對映體和手性試劑反應時，反應產(chǎn)物和速度表現(xiàn)出差異。特別是在一些生化反應中，如在生物體內(nèi)起重要作用的催化劑酶，具有很高的手性，7. 手性化合物的生物作用對映體和手性試劑反應時，反應產(chǎn)物和速度表現(xiàn)出差異。特別是在一The Stereochemistry of Biomolecules is Controlled by Enzymes. ABCenzymeCABCDCCBADone enantiomerwill bind and react the otherwill notblocks approachfrom bottom sideactive

28、siteCABMDREACTSproduct is asingle isomerThe Stereochemistry of Biomoleanti-Parkinsonismno effect HNH2COOHRanti-Parkinsonismno effect HNH腎上腺素腎上腺素對映體拆分能力的量度E值(對映異構比)：酶對一對對映異構體的Vmax/Km的比值對映體拆分能力的量度E值(對映異構比)：酶對一對對映異構體的酶促拆分光學活性除蟲菊酯中間體酶促拆分光學活性除蟲菊酯中間體助溶劑對拆分HMPC-乙酸酯選擇性的影響() (R)-substrate (with co-solvent)() (S)-substrate (with co-solvent) () (R)-subst