內(nèi)酰胺類抗生素2課件

1、第三十六章 -內(nèi)酰胺類抗生素 -內(nèi)酰胺類抗生素(-lactam antibiotics)是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素。 特點(diǎn) 殺菌劑 毒性低 品種多 臨床療效好分類： 青霉素類 頭孢菌素類 非典型 -內(nèi)酰胺類抗菌機(jī)制 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。第一節(jié) 青霉素類基本結(jié)構(gòu) 由母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)及側(cè)鏈（R-CO-）組成，6-APA中的-內(nèi)酰胺環(huán)是維持抗菌活性的最基本結(jié)構(gòu)。側(cè)鏈上的 R接上不同基團(tuán)，就形成了各種半合成青霉素類。按照其來源分 天然青霉素 人工半合成青霉素一、天然青霉素青霉素 是從青霉菌培養(yǎng)液中提取，培養(yǎng)液中含有F、G、X、K和雙氫F五種成分。青霉素G （penic

2、illin G，盤尼西林） 性質(zhì)穩(wěn)定，吸收率高，作用強(qiáng)，產(chǎn)量高，具有臨床應(yīng)用和生產(chǎn)價(jià)值，即我們通常所說的青霉素，因其側(cè)鏈為芐基，也稱芐青霉素（benzyl penicillin）。 （1）采用復(fù)合混懸劑 如普魯卡因青霉素，芐星青霉素(長效西林)；肌注后在注射部位緩慢溶解吸收，可維持?jǐn)?shù)天。但血藥濃度低，只用于輕癥病人或風(fēng)濕病患者預(yù)防細(xì)菌感染。 （2）合用丙磺舒發(fā)生競爭性抑制 使青霉素血漿濃度及療效增強(qiáng)，維持時(shí)間延長 。 延長作用時(shí)間的措施抗菌譜 對G+菌和G球菌及螺旋體有效； 對阿米巴、立克次體、病毒、真菌、支原體無效。 -G+桿菌：破傷風(fēng)、白喉、炭疽桿菌；還有鼠咬熱。 （治療破傷風(fēng)、白喉時(shí)需加

3、用抗毒血清以中和外毒素，因主要是外毒素所致癥狀） -螺旋體（回歸、梅毒及鉤端） -放線菌: 大劑量，長療程2. 對腦膜炎雙球菌有效，但預(yù)防時(shí)用SD或SMZ， 或利福平。3. 預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生.作用機(jī)制細(xì)胞壁 是細(xì)菌細(xì)胞最外面的一層膜，堅(jiān)韌而富于彈性，能維持細(xì)菌正常形態(tài)，抵抗細(xì)胞內(nèi)外滲透壓差，并與胞漿膜共同完成菌體內(nèi)外的物質(zhì)交換。主要成分 粘肽，是含有五肽的N-乙酰胞壁酸（MNAC）和N-乙酰葡萄糖胺（GNAC）在轉(zhuǎn)肽酶催化下形成的多聚體。G+菌和G菌的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)不同 青霉素作用機(jī)制1. 與PBPs結(jié)合 PBPs是細(xì)胞壁合成過程中不可缺少的具有催化活性的D、D肽酶，如轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶等，是

4、青霉素的結(jié)合靶點(diǎn)。阻止粘肽的交叉聯(lián)結(jié)，致細(xì)胞壁缺損而失去保護(hù)屏障。2. 激活自溶酶，細(xì)菌破裂死亡。 作用特點(diǎn)1. 殺菌劑：低濃度抑菌，高濃度殺菌；2. 對G+菌作用強(qiáng)，對G菌敏感性低。3. 青霉素對繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，不宜與抑菌藥合用。4. 青霉素對人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞無影響。耐藥性1. 天然耐藥 藥物靶位PBPs結(jié)構(gòu)的差異2. 獲得耐藥 在不同菌株間的PBP基因間對等重組，產(chǎn)生了低親和力的高分子的PBP3. 藥物不能穿透到作用部位 G菌細(xì)胞壁外有脂質(zhì)雙層膜，可阻止大分子抗生素穿入； 且外膜上有孔蛋白，減少時(shí)引起通道狹窄，大分子難以通過。4. 細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶不良反應(yīng)1. 局部刺激癥狀 如注射部位

5、疼痛、紅腫、硬結(jié)等，以鉀鹽為重，鉀鹽大量靜注易致高鉀血癥。2. 過敏反應(yīng) 發(fā)生率高，皮膚過敏反應(yīng)、血清病樣反應(yīng)多見 不良反應(yīng)-過敏性休克 速發(fā)型：過敏性休克、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫 遲發(fā)型：斑丘疹、接觸性皮炎、血清病樣反應(yīng) 一般較輕，停藥或服用抗組胺藥可消失，嚴(yán)重的為過敏性休克。3. CNS 腦脊液中濃度高時(shí)可引起痙攣、癲癇發(fā)作、青霉素腦病，甚至昏迷死亡二、半合成青霉素半合成青霉素 以6-APA為母核加入不同的側(cè)鏈合成特點(diǎn) 耐酸、耐酶、廣譜、抗銅綠假單孢菌與青霉素相比較 對同一敏感細(xì)菌的抗菌強(qiáng)度不如青霉素，且與青霉素之間有交叉過敏反應(yīng)。 1. 耐酸青霉素 青霉素V，可口服，作用弱，少用。 2.

6、 耐酶青霉素 耐酶原因：側(cè)鏈的保護(hù) 用途： 用于耐青霉素G的金葡菌感染，對耐甲 氧西林葡萄球菌（MRSA）感染無效，因 MRSA產(chǎn)生了一額外高分子量、低親和力 的PBP2能替代正常的PBPs合成細(xì)胞壁。 代表藥物：苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林 特點(diǎn): 耐酶又耐酸，可口服。3. 廣譜青霉素 主要是氨基青霉素類，如氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林。作用：對G-桿菌也有效，但對銅綠假單孢菌 無效。常與-內(nèi)酰胺酶抑制劑合用。特點(diǎn)：耐酸、可口服，但不耐酶； 羧基青霉素類：羧芐西林、替卡西林 磺基青霉素： 磺芐西林 脲基青霉素類：呋芐西林、美洛西林、哌拉西林特點(diǎn)：不耐酶用途： 羧基青霉素類： 銅綠假單孢菌，變

7、形桿菌等對 氨基青霉素耐藥的細(xì)菌感染； 脲基青霉素類： 除銅綠假單孢菌外，還對克雷 伯菌有較好的療效。4. 抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素類第一代：頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢 唑啉等；第二代：頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢克 洛等；第三代：頭孢噻肟、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢曲 松、頭孢他啶等；第四代：頭孢吡肟。頭孢菌素類作用特點(diǎn)1. 對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性： 12 3 42. 對腎的毒性： 1 2 3 43. 前三代對G+菌的抗菌力： 1 2 3 4. 前三代對G菌的抗菌力：1 2 35. 第四代對G+、G的抗菌力都很強(qiáng)，第三代和第四代都能透入腦脊液。 第三節(jié) 其他-內(nèi)酰胺類一、碳青霉烯類

8、 亞胺培南：又叫亞胺硫霉素 特點(diǎn)：高效、廣譜、耐酶。 代謝：被腎小管內(nèi)脫氫肽酶水解 應(yīng)用：與脫氫肽酶抑制劑西司他丁等 量混合成注射劑稱為泰能。 美洛培南：對脫氫肽酶穩(wěn)定，可單獨(dú)應(yīng) 用，抗菌譜廣。二、單環(huán)-內(nèi)酰胺類氨曲南： 對G菌產(chǎn)生的許多-內(nèi)酰胺酶有耐受性。只對需氧G菌有效，尤其對腸桿菌科、銅綠假單孢菌、流感嗜血桿菌及淋球菌作用極好。 與青霉素及頭孢類無交叉過敏性，用于對青霉素過敏的患者，也作為氨基苷類的替換藥。三、-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸： 抗菌活性低，與-內(nèi)酰胺酶結(jié)合，生成不可逆結(jié)合物。與阿莫西林、替卡西林等合用。舒 巴 坦：合用有明顯抗菌協(xié)同作用，可口服也可注射。舒巴坦與氨芐西林(1:2)合用供注射制劑稱舒他西林（優(yōu)立新）。他唑巴坦：對G-菌（如銅綠假單孢）更有效，四、氧頭孢烯類 拉氧頭孢（羥羧氧酰胺菌素）： 對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜廣，作用 同頭孢噻肟。 但用藥后可致明顯的出血，用VK預(yù)防 （防止凝血酶原減少）。e過敏性休克的防治措施預(yù)防措施1. 詳細(xì)詢問過敏史 有青霉素過敏史者禁用；2. 用前作皮試 反應(yīng)陽性者禁用，應(yīng)特別警惕個(gè)別人皮試中或皮試陰性者亦可發(fā)生過敏性休克；4. 溶液要臨時(shí)配制 不宜放置過久，剩余的不用；5. 事先做好急救準(zhǔn)備，