醫(yī)學遺傳學第九章-染色體畸變課件

1、醫(yī)學遺傳學 Medical Genetics 第九章 染色體畸變【目標要求】1掌握染色體畸變的概念、類型和形成機理2掌握異常核型的描述方法3了解染色體畸變的研究方法【教學內(nèi)容】1 染色體畸變發(fā)生的原因2 染色體數(shù)目異常及其產(chǎn)生機制3 染色體結(jié)構(gòu)畸變及其產(chǎn)生機制【重點難點】染色體畸變、自發(fā)畸變和誘發(fā)畸變概念，染色體不分離;染色體結(jié)構(gòu)畸變及其產(chǎn)生機制。染色體畸變 (chromosome aberration )前言染色體畸變發(fā)生的原因染色體數(shù)目異常及其產(chǎn)生的機制染色體結(jié)構(gòu)畸形及其產(chǎn)生的機制染色體畸變的分子細胞生物學效應染色體畸變（chromosome aberration）是指體細胞或生殖細胞內(nèi)染

2、色體發(fā)生的異常改變。數(shù)目畸變?nèi)旧w畸變 結(jié)構(gòu)畸變 前言第一節(jié) 染色體畸變發(fā)生的原因自發(fā)畸變（spontaneous aberration） 誘發(fā)畸變（induced aberration） 化學因素：藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加劑 物理因素：射線 生物因素：生物類毒素 、病毒等 母親年齡一、化學因素藥物抗腫瘤藥物 環(huán)磷酰胺、氮芥、白硝安（馬利蘭）、甲氨喋呤、阿糖胞苷等抗癌藥物可導致染色體畸變保胎及預防妊娠反映的藥物抗痙攣藥物 苯妥英鈉可引起人淋巴細胞多倍體細胞數(shù)增高 農(nóng)藥 許多化學合成的農(nóng)藥可以引起人類細胞染色體畸變。某些有機磷農(nóng)藥也可使染色體畸變率增高，如敵百蟲類農(nóng)藥。 工業(yè)毒物 苯、甲苯

3、、鋁、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯單體等，都可以導致染色體畸變。食品添加劑 食品的防腐劑和色素等添加劑中所含的化學物質(zhì)也可以使人類染色體發(fā)生畸變，如硝基呋喃基糖酰胺AF-2、環(huán)己基糖精等。二、物理因素電離輻射電磁輻射三、生物因素生物類毒素 雜色曲霉素、黃米霉素、棒曲霉素等病毒 風疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨細胞病毒等四、母親年齡 Down綜合征與母親年齡第二節(jié)染色體數(shù)目異常及其產(chǎn)生機制 整倍性（體）改變（euploid）染色體數(shù)目畸變 非整倍性（體）改變（aneupliod） 人體正常生殖細胞精子和卵子所包含的全部染色體稱為一個染色體組（chromosome set）。因此，精子和卵子為單

4、倍體（haploid），以n表示，分別含有22條常染色體和1條性染色體。 如果染色體的數(shù)目變化是單倍體（n）的整倍數(shù)，即以n為基數(shù)，整倍地增加或減少，則稱為整倍體（euploid），超過二倍體的整倍體被稱為多倍體（polyploid）。 一、整倍性改變?nèi)扼w（triploid） 患者的體細胞具有3個染色體組，每對染色體都增加了一條，染色體總數(shù)為69（3n） 四倍體（tetraploid） 患者的體細胞具有4個染色體組，每對染色體都增加了一條，染色體總數(shù)為92（4n）47，XY,+21 / 94,XXYY,+21,+218月，男，系第三胎早產(chǎn)兒。生長緩慢，智力低下；頸短，前額扁平，眼裂下，眼距寬

5、，內(nèi)眥下斜，鼻梁低，鼻孔向上，嘴小，唇厚而外翻，張口伸舌；左手通貫掌。整倍性改變的機制雙雄受精雙雌受精核內(nèi)復制核內(nèi)有絲分裂一個體細胞的染色體數(shù)目增加或減少了一條或數(shù)條，稱非整倍體（aneupliod），這是臨床上最常見的染色體畸變類型。發(fā)生非整倍體改變后，會產(chǎn)生亞二倍體（hypodiploid）、超二倍體（hyperdiploid）等。 二、非整倍性改變 單體型45,X亞二倍體（hypodiploid） 體細胞中染色體數(shù)目少了一條或數(shù)條。 單體型（monosomy） 某對染色體少了一條（2n-1），即細胞內(nèi)染色體數(shù)目為45。 超二倍體（hyperdiploid） 體細胞中染色體數(shù)目多了一條或數(shù)

6、條 三體型（trisomy） 某對染色體多了一條（2n+1），即細胞內(nèi)染色體數(shù)目為47 三體型21三體多體型和缺體型三體型以上的統(tǒng)稱為多體型（polysomy）。多體型常見于性染色體中，如性染色體四體型（48，XXXX；48，XXXY；48，XXYY）和五體型（49，XXXXX；49，XXXYY）等。如果患者細胞中一對同源染色體同時缺失，即減少了一對同源染色體（2n-2），稱為缺體型（nullosomy）。人類缺體型尚未見報道，說明這種核型的個體是不能存活的。嵌合體一個個體內(nèi)同時存在兩種或兩種以上核型的細胞系，這種個體稱嵌合體（mosaic）。如46，XX/47，XXY、 45，X/46，XX

7、、 45，X/47，XYY、 45，XY，-21/46，XY/47，XY，+14等。嵌合體可以是數(shù)目異常之間、結(jié)構(gòu)異常之間以及數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常之間的嵌合。6歲，男。系第一胎一產(chǎn)，出生時體重2.95kg,1歲時不能抬頭,2歲半才會走路?，F(xiàn)智力低下,不會加減計算，發(fā)音不清，語言障礙；身高98.5cm，體重15.5kg，頭圍52.8cm,皮膚干燥有黑褐色斑，前額高，枕骨突出，眼距寬，鼻梁寬而隆起，牙排列不齊，下頜小且后縮，耳大位低，頸短，雞胸，IQ54。假二倍體有時細胞中某些號的染色體數(shù)目發(fā)生了異常，其中有的增加，有的減少，而增加和減少的染色體數(shù)目相等，結(jié)果染色體總數(shù)不變，還是二倍體數(shù)（46條），但不

8、是正常的二倍體核型，則稱為假二倍體（pseudodiploid）。如46，XX，+22，-21非整倍性改變的機制染色體不分離（non-disjunction） 受精卵早期卵裂的有絲分裂不分離 減數(shù)分裂時發(fā)生染色體不分離 染色體丟失（chromosome lose） 受精卵早期卵裂的有絲分裂不分離減數(shù)分裂中染色體不分離a 減數(shù)分裂I同源染色體不分離；b 減數(shù)分裂II姐妹染色單體不分離 第三節(jié) 染色體結(jié)構(gòu)畸變及其產(chǎn)生機制染色體結(jié)構(gòu)畸變類型缺失（deletion, del） 末端缺失、中間缺失重復（duplication, dup） 倒位（inversion, inv） 臂內(nèi)倒位、臂間倒位易位（tr

9、anslocation, t） 相互易位、羅伯遜易位、插入易位、復雜（合）易位環(huán)狀染色體 （ring chromosome, r） 雙著絲粒染色體（dicentric chromosome, dic）等臂染色體（isochromosome, i） 插入 （insertion, ins）染色體結(jié)構(gòu)畸變的產(chǎn)生機制 斷裂及斷裂片段的重接是各種染色體結(jié)構(gòu)畸變產(chǎn)生的基本機制一、染色體結(jié)構(gòu)畸變的核型描述方法有簡式和詳（繁）式兩種： 簡式：如46，XX（XY），del（1）（q21） 在簡式中，對染色體結(jié)構(gòu)的改變只用斷裂點所在的帶來表示。按國際命名規(guī)定，應依次寫明染色體總數(shù)，性染色體組成，然后用一個字母（如

10、t）或三聯(lián)字符號（如del）寫明重排染色體的類型，其后的第一個括弧內(nèi)寫明染色體的序號，第二個括弧寫明區(qū)號、帶號以表示斷裂點（即斷裂點所在的帶)。 簡式：46，XX（XY），del（1）（q21） 詳式：46，XX（XY），del（1）（pterq21:） 詳（繁）式：在詳式中，除了簡式中應寫明的內(nèi)容外，與簡式有所不同，即是在最后一個括弧中不是只描述斷裂點，而是描述重排（新形成的即畸變的）染色體帶的組成。如46，XX（XY），del（1）（pterq21:） 染色體結(jié)構(gòu)畸變表達法用到的符號單冒號(:)表示斷裂雙冒號(:)表示染色體斷裂和重接箭頭()表示同一條染色體的區(qū)域從那里到那里ter表示染色

11、體的末端“cen”表示有功能或有活性的著絲粒 兩條染色體序號 之間要用“；”隔開，不同染色體的斷裂點也要用“；”隔開。二、染色體結(jié)構(gòu)畸變的類型的核型描述臨床上常見的染色體結(jié)構(gòu)畸變有：缺失、重復、易位、倒位、環(huán)狀染色體和等臂染色體等。 （一）缺失 （del） 末端缺失（terminal deletion）指染色體的臂發(fā)生斷裂后，未發(fā)生重接，無著絲粒的片段不能與紡錘絲相連而丟失。如圖第1號染色體長臂的2區(qū)1帶發(fā)生斷裂，其遠側(cè)段（q21qter）丟失。這條染色體是由短臂的末端至長臂的2區(qū)1帶所構(gòu)成。這種畸變的簡式描述為：46，XX（XY），del（1）（q21） 詳式描述為：46，XX（XY），de

12、l（1）（pterq21:） 中間缺失（interstitial deletion）指一條染色體的同一臂上發(fā)生了兩次斷裂，兩個斷點之間的片段丟失，其余的兩個斷片重接。如圖3號染色體長臂上的q21和q31發(fā)生斷裂和重接，這兩斷點之間的片段丟失。這種畸變的簡式描述為：46，XX（XY），del（3）（q21q31）詳式寫為46，XX（XY），del（3）（pterq21:q31qter）。46，Y，del(X)(p11.4p21.2)46，Y，del(X)(pterp21.2:p11.4qter)12歲，男，進行性肌營養(yǎng)不良癥。簡式：46，X，dup(X)(p11p22)詳式：46，X，dup(X

13、)(pterp11:p22qter) （二）重復（dup）21歲，女，原發(fā)性閉經(jīng)。身高155cm，體重35.5kg，女性表型，無腋毛、陰毛，乳房未發(fā)育，外陰發(fā)育不良，陰蒂稍大，子宮極小。 （三）倒位（inv）臂內(nèi)倒位（paracentric inversion）：一條染色體的某一臂上同時發(fā)生了兩次斷裂，兩斷點之間的片段旋轉(zhuǎn)180度后重接。例如1號染色體p22和p34同時發(fā)生了斷裂，兩斷點之間的片段倒轉(zhuǎn)后重接，形成了一條臂內(nèi)倒位的染色體。這種畸變的簡式描述為：46，XX（XY），inv（1）（p22p34）詳式描述為：46，XX（XY），inv（1）（pterp34:p22p34:p22qter

14、） 臂間倒位（pericentric inversion）：一條染色體的長、短臂各發(fā)生了一次斷裂，中間斷片顛倒后重接，則形成了一條臂間倒位染色體。如4號染色體的p15和q21同時發(fā)生了斷裂，兩斷點之間的片段倒轉(zhuǎn)后重接，形成了一條臂間倒位染色體。這種畸變的簡式描述為：46，XX（XY），inv（4）（p15q21）詳式描述為：46，XX（XY），inv（4）（pterp15:q21p15:q21qter）簡式： 46，XX，inv(1)(p32q12)詳式： 46,XX,inv(1)(pterP32:q12p32:q12qter)3歲，女。第一胎，正常分娩。不會說話，不能走路。第四、五并指，第五

15、指僅有一個橫褶紋；右手通貫掌。兩下肢肌肉萎縮，雙足內(nèi)翻?；純焊赣H、祖母、姑母均有同樣的倒位染色體。（四）易位（t）一條染色體的斷片移接到另一條非同源染色體的臂上，這種結(jié)構(gòu)畸變稱為易位（translocation，t）。常見的易位方式有相互易位、羅伯遜易位和插入易位等。相互易位（reciprocal translocation, rcp or t）是兩條染色體同時發(fā)生斷裂，斷片交換位置后重接。形成兩條衍生染色體（derivation chromosome, der）。當相互易位僅涉及位置的改變而不造成染色體片段的增減時，則稱為平衡易位染色體。如2號染色體長臂2區(qū)1帶和5號染色體長臂3區(qū)1帶同時發(fā)

16、生了斷裂，兩斷片交換位置后重接，形成兩條衍生染色體。 染色體相互易位圖解 這種結(jié)畸變的簡式描述為：46，XX（XY），t（2;5）（q21;q31）詳式描述為：46，XX（XY），t（2;5）（2pter2q21:5q315qter；5pter5q31:2q212qter） 簡式： 46，X，t (X；14)(q24；p12)詳式： 46,t(X;14)(XpterXq24:14p1214pter；14qter14p12:Xq24Xqter)31歲，女。繼發(fā)性閉經(jīng)。羅伯遜易位（Robertsonian translocation, rob or t）又稱著絲粒融合（centric fusion

17、）這是發(fā)生于近端著絲粒染色體的一種易位形式。當兩個近端著絲粒染色體在著絲粒部位或著絲粒附近部位發(fā)生斷裂后，二者的長臂在著絲粒處接合在一起，形成一條由長臂構(gòu)成的衍生染色體；兩個短臂則構(gòu)成一個小染色體，小染色體往往在第二次分裂時丟失，這可能是由于其缺乏著絲粒或者是由于其完全由異染色質(zhì)構(gòu)成所至。由于丟失的小染色體幾乎全是異染色質(zhì)，而由兩條長臂構(gòu)成的染色體上則幾乎包含了兩條染色體的全部基因，因此，羅伯遜易位攜帶者雖然只有45條染色體，但表型一般正常，只在形成配子的時候會出現(xiàn)異常，造成胚胎死亡而流產(chǎn)或出生先天畸形等患兒。 簡式：45，XX，-14，-21，+t(14;21)(p11；q11) 詳式：45

18、，XX，-14，-21，+t(14；21)(14qter14p11:21q1121qter)插入易位（insertion translocation），兩條非同源染色體同時發(fā)生斷裂，但只有其中一條染色體的片段插入到另一條染色體的非末端部位。只有發(fā)生了三次斷裂時，才可能發(fā)生插入易位。屬于插入類型的一種復雜（合）易位46,XY,t(2;20)(q31;pl1),t(4;13;10)(p13;q14;q22) 49歲，男。輕度智力低下，有2個孩子,核型為：46,XY(XX),t(4;13；10)(p13;q14;q22)pat（五）環(huán)狀染色體（r） 一條染色體的長、短臂同時發(fā)生了斷裂，含有著絲粒的片

19、段兩斷端發(fā)生重接，即形成環(huán)狀染色體。如2號染色體的p21和q31分別發(fā)生了斷裂，斷點以遠的片段丟失，含有著絲粒的中間片段兩斷端p21與q31相接形成環(huán)狀染色體（ring chromosome）。 環(huán)狀染色體簡式描述為：46，XX（XY），r（2）（p21q31）詳式描述為：46，XX（XY），r（2）（p21q31）（六）雙著絲粒染色體（dic）兩條染色體同時發(fā)生一次斷裂后，兩個具有著絲粒的片段的斷端相連接，形成了一條雙著絲粒染色體（dicentric chromosome）。如5號染色體的q31和9號染色體的q21分別發(fā)生了斷裂，兩個具有著絲粒的染色體片段斷端相互連接，形成了一條雙著絲粒的衍

20、生染色體。 雙著絲粒染色體簡式描述為：45，XX，dic（5；9）（q31；q21）詳式描述為：45，XX，dic（5；9）（5pter5q31:9q219pter） （七）等臂染色體（i）一條染色體的兩個臂在形態(tài)遺傳結(jié)構(gòu)上完全相同，稱為等臂染色體（isochromosome）。等臂染色體一般是由于著絲粒分裂異常造成的。在正常的細胞分裂中，著絲?？v裂，姐妹染色單體分離，形成兩條具有長、短臂的染色體。如果著絲粒橫裂，長臂、短臂各自形成一條染色體，即形成了一條具有兩個長臂和一條具有兩個短臂的等臂染色體： 等臂染色體 A：短臂等臂染色體；B：長臂等臂染色體 具有兩個長臂的等臂染色體 簡式描述為： 4

21、6，X，i（Xq） 詳式描述為：46，X，i（X）（qtercenqter）具有兩個短臂的等臂染色體 簡式描述為： 46，X，i（Xp） 詳式描述為：46，X，i（X）（ptercenpter）45，i(Xq)46，X，i(Xq)47，XX，i(Xq)45，i(Xq)46，X，i(Xq)47，XX，i(Xq)(XqtercenXqter)20歲，女。原發(fā)閉經(jīng)。身高129cm，體重30kg，后發(fā)際略低，輕度蹼頸及肘外翻，乳房不發(fā)育，乳距寬，幼女型外陰，盆腔未觸及子宮、卵巢，僅可觸及條索狀組織。（八）插入（ins）插入（insertion）是一條染色體的片段插入到另一染色體中的現(xiàn)象。它實際上也是一

22、種易位（叫插入易位或易位插入）。只有在發(fā)生了一共三次斷裂時，“插入”才有可能發(fā)生。插入可以是正向的，也可以是倒轉(zhuǎn)了180，故為反方向插入。插入如發(fā)生在同源染色體間，就會在一條染色體上發(fā)生重復，而另一條同源染色體則缺失了同一節(jié)段的染色體。46，XX，dir ins(1；5)(p32；qllql3)46,XX,dir,ins(1;5)(1pter 1p32: 5ql3 5q11 :1p32 1qter ；5pter5q11:5q135qter)34歲，女，孕早期自然流產(chǎn)3次。 第四節(jié) 染色體畸變的分子細胞生物學效應染色體是遺傳物質(zhì)基因的載體，人類的全部遺傳信息都儲存在染色體上。因此，染色體畸變（無論是數(shù)目畸變還是結(jié)構(gòu)畸變）將引起遺傳物質(zhì)的改變，導致基因的改變，擾亂了基因作用之間的平衡，影響正常的新陳代謝等基本等生命活動，給機體帶來極大的危害，在臨床上表現(xiàn)為各式各樣的綜合征。1.染色體畸變在細胞周期的不同時相有不同特點。 在有絲分裂中，如在G1期和S期發(fā)生畸變，一般是染色體型的；而在S