Beyond思考(Avastin新進(jìn)展)課件

1、BEYOND引發(fā)的思考東西方肺腺癌治療的差異分子靶向時(shí)代的抗血管生成治療出路BEYOND 研究簡(jiǎn)介安慰劑單藥BEYOND研究設(shè)計(jì)次要終點(diǎn)：OS，ORR，疾病緩解時(shí)間，安全性，血漿生物標(biāo)志物（VEGF-A，VEGFR-2）探索性生物標(biāo)志物：組織和血漿EGFR突變狀態(tài)分層因素：性別，吸煙狀態(tài)，年齡中國(guó)IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌患者既往未接受治療組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為非鱗癌年齡 18歲ECOG PS 0-1(n=276)貝伐珠單抗(B) 15 mg/kg d1 卡鉑 (C) AUC6 d1紫杉醇 (P) 175 mg/m2 d1 3周方案, n=1386個(gè)周期RPDCP + 安慰劑 (Pl)3周方案

2、, n=1381:1PD主要終點(diǎn): PFS通過與E4599研究的一致性，證實(shí)在中國(guó)人群中的療效（HR臨界 0.83）*PD = 疾病進(jìn)展; R = 隨機(jī); ORR = 客觀緩解率; HR = 風(fēng)險(xiǎn)比; VEGF-A = 血管上皮生長(zhǎng)因子-AVEGFR-2 = 血管上皮生長(zhǎng)因子受體-2; EGFR =表皮生長(zhǎng)因子受體貝伐珠單抗單藥* 進(jìn)展揭盲后，僅貝伐珠單抗組可選擇使用貝伐珠單抗聯(lián)合已被批準(zhǔn)的二、三線治療Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.基線特征特征B+CPn=138Pl+CPn=138中位年齡, 歲 (范圍)57.0 (3075)56.0 (2374)性別, n (%)

3、 男性75 (54.3)77 (55.8) 女性63 (45.7)61 (44.2)ECOG PS, n (%) 034 (24.6)27 (19.6) 1104 (75.4)111 (80.4)吸煙狀態(tài), n (%) 未吸煙/既往吸煙69 (50.0)77 (55.8) 吸煙者69 (50.0)61 (44.2)組織學(xué), n (%) 腺癌137 (99.3)136 (98.6) 大細(xì)胞癌1 (0.7)1 (0.7) 混合細(xì)胞癌0 (0.0)1 (0.7)疾病分期, n (%) 復(fù)發(fā) 4 (2.9)3 (2.2) IIIB8 (5.8)9 (6.5) IV126 (91.3)125 (90.6

4、) 未知0 (0.0)1 (0.7)EGFR 突變狀態(tài)評(píng)估*, n (%)85 (61.6)67 (48.6) EGFR 突變陽(yáng)性, n (%)23 (27.1)17 (25.4) EGFR 野生型, n (%)62 (72.9)50 (74.6)ECOG PS = 東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài)Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.主要研究終點(diǎn): PFS分析CI = 置信區(qū)間數(shù)據(jù)截止時(shí)間 2013年1月27日中位 PFS 9.2 個(gè)月 vs 6.5 個(gè)月HR 0.40 (95% CI 0.290.54) p65530.500.961.85男性1520.470.681.00從未吸煙

5、/既往輕度吸煙1460.360.560.87170.290.922.91 IIIB期IV期2510.480.660.91否160.100.341.15NLowerconfidence limitUpperConfidencelimitEst.支持 Pl+CP0.20.4 0.6123HR支持 B+CP所有2760.500.680.93所有中位1310.400.620.96P25660.270.531.03P25-P50650.490.891.60P50-P75690.28 0.531.01P75650.41 0.761.39基線 中位1370.42 0.640.97VEGFR-2 中位1370

6、.40 0.630.98P25690.300.530.94P25-P50680.420.771.41P50-P75660.25 0.480.91P75680.38 0.711.35所有所有2740.290.400.54VEGF-A 中位1310.220.340.53P25660.20.460.83P25-P50650.180.361.71P50-P75690.17 0.330.64P75650.22 0.390.72VEGFR-2 中位1370.26 0.400.62P25690.180.340.63P25-P50680.230.400.71P50-P75660.16 0.300.56P756

7、80.250.460.830.20.40.610.20.40.6123LowerUpper分類亞組NlimitEst.limitconfidenceconfidenceLowerUpper分類亞組NlimitEst.limitconfidenceconfidence風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.EGFR 分子標(biāo)志物探索性分析: PFS共有152名患者提供了組織樣本進(jìn)行分子標(biāo)志物分析 (n=85 B+CP組; n=67 Pl+CP組)EGFR 突變陽(yáng)性率：B+CP組27%，Pl+CP 組25%EGFR突變狀態(tài)與貝伐珠單抗療效之間并未觀察到相關(guān)性對(duì)于突變陽(yáng)性

8、與野生型亞組均觀察到相似程度的治療獲益（突變陽(yáng)性組 HR 0.27, 95% CI 0.120.63; 野生型組HR 0.33, 95% CI 0.210.53）關(guān)于EGFR 血漿檢測(cè)數(shù)據(jù)正在分析中Mut+ = 突變陽(yáng)性; WT = 野生型PFS (主要研究終點(diǎn))數(shù)據(jù)截止時(shí)間 2013年1月27日17161005025000231782062492010B+CP: EGFR Mut+處風(fēng)險(xiǎn)患者Pl+CP: EGFR Mut+Pl+CP: EGFR WTB+CP: EGFR WT時(shí)間/月051015201.00.80.60.40.20.0EGFR 狀態(tài)分組PI+CP: EGFR Mut+ (中位

9、 7.9個(gè)月) PI+CP: EGFR WT (中位 5.6個(gè)月)B+CP: EGFR Mut+ (中位 12.4個(gè)月)B+CP: EGFR WT (中位 8.3個(gè)月)Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.EGFR 分子標(biāo)志物探索性分析: OS對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性亞組患者的中位OS：24.3個(gè)月（B+CP組） vs 27.5個(gè)月（ Pl+CP組），HR 0.90在EGFR 野生型亞組, 中位OS：20.3個(gè)月（B+CP） vs 13.8個(gè)月（ Pl+CP）， HR 0.57數(shù)據(jù)截止時(shí)間： 2014年4月30日EGFR 狀態(tài)分組PI+CP: EGFR Mut+ (中位 27.

10、5個(gè)月) PI+CP: EGFR WT (中位13.8 個(gè)月)B+CP: EGFR Mut+ (中位 24.3個(gè)月)B+CP: EGFR WT (中位 20.3 個(gè)月)1.00.80.60.40.20.005101520253035總生存17161511109104945291913910232321171583062574641312150時(shí)間/月B+CP: EGFR Mut+處風(fēng)險(xiǎn)患者Pl+CP: EGFR Mut+Pl+CP: EGFR WTB+CP: EGFR WTCaicun Zhou, et al. 2015 JCO.為什么BEYOND可以獲得如此大的生存獲益？PFS 9.2 vs

11、 6.5月；p0.0001OS 24.3 vs 17.7月；p=0.0154對(duì)于EGFR突變患者，一線A+化療是合適的選擇嗎？PFS 12.4 vs 7.9月OS 24.3 vs 27.5月EGFR野生型患者，是一線A+化療的最合適人群?jiǎn)幔縋FS 8.3 vs 5.6月OS 20.3 vs 13.8月由BEYOND研究引發(fā)的思考:BEYOND與E4599的差異E4599: 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和患者特征參數(shù) (%)CP1(n=433)Bev + CP1(n=417)年齡65歲4442男性5850ECOG PS 0 / 140 / 6040 / 60分期 IIIB / IV13 / 7812 / 74人種

12、 白種人 / 黑人 / 其它91 / 6 / 390 / 6 / 4可測(cè)量疾病9191轉(zhuǎn)移部位 2個(gè)部位 / 胸膜 / 肝 / 骨 / 腎上腺53 / 26 / 17 / 34 / 1752 / 27 / 22 / 28 / 13組織學(xué)2 (CP & Bev + CP 總和) 腺癌 / BAC / 大細(xì)胞/ 其它69 / 3 / 6 / 22之前體重下降 (5%)2828Bev = 貝伐珠單抗ECOG = 東部腫瘤協(xié)作組1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Sandler, et al. JTO 2010Sandler, et al. NEJM 20061.00.9

13、0.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642生存時(shí)間 (月)OSE4599 總?cè)巳篊P(n=444) 貝伐珠單抗15mg/kg + CP(n=434)HR(95% CI)0.79(0.670.92)P值0.003中位OS (月)10.312.312.310.3E4599: 主要研究終點(diǎn)，OSSandler, et al. NEJM 2006E4599：總體人群 PFS 顯著延長(zhǎng)06121824304.56.21.00.80.60.40.20無進(jìn)展生存期 (月)無進(jìn)展生存率HR=0.66, p=65歲，44%美國(guó)，白種人90%非鱗中腺癌比例 69%中位年齡 57

14、歲中國(guó)人非鱗中腺癌比例 99%干預(yù)治療紫杉醇 200mg/m2貝伐珠單抗直至進(jìn)展紫杉醇 175mg/m2貝伐珠單抗進(jìn)展后允許垮線治療結(jié)局腺癌組PFS：6.6vs5.0月腺癌組PFS：14.2vs10.3月PFS 9.2 vs 6.5月OS 24.3 vs 17.1月BEYOND與 AVAIL/SAIL 亞洲AVAiL 研究結(jié)果亞洲人群 (n=105)整體人群(n=1,043)安慰劑+ CG(n=33)貝伐7.5mg/kg+ CG(n=38)貝伐 15mg/kg+ CG(n=34)安慰劑+ CG(n=347)貝伐7.5mg/kg+ CG(n=345)貝伐 15mg/kg+ CG(n=351)中位

15、OS (月)17.428.225.813.113.613.4HR(95% CI)0.46(0.220.97)0.79(0.401.57)0.93(0.781.11)1.03(0.861.23)中位PFS (月)6.18.88.76.16.76.5HR(95% CI)0.49(0.290.83)0.61(0.361.04)0.75(0.620.91)0.82(0.680.98)Reck, et al. JCO 2009SAiL：研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)安全譜 次要終點(diǎn)TTPOS腦轉(zhuǎn)移患者的安全性主要排除標(biāo)準(zhǔn)腫瘤主體為鱗癌咯血 (1/2湯匙 鮮血)CNS轉(zhuǎn)移抗凝治療腫瘤侵犯或靠近大血管2006年8月200

16、8年6月未經(jīng)治療的晚期非鱗癌ECOG=0-2(n=2,212)貝伐珠單抗 7.5mg/kg 或 15mg/kg q3w+ 標(biāo)準(zhǔn)化療方案（醫(yī)生決定） x6PD貝伐珠單抗Crin, et al. Lancet Oncol 2010BEYOND與 AVAIL/SAIL 亞洲小結(jié)盡管不同研究中可能存在多種差異(基線/合并化療/貝伐劑量等)的差異，BEYOND的生存獲益與各研究亞洲人群分析保持一致。整體而言，亞洲人群數(shù)據(jù)優(yōu)于全球數(shù)據(jù)。東西方肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因差異Pioneer study group,JTO 2013.Mitsudomi T, et al. Nat. Rev. Clin. Oncol 201

17、3.為什么BEYOND可以獲得如此大的生存獲益？PFS 9.2 vs 6.5月；p0.0001OS 24.3 vs 17.7月；p=0.0154對(duì)于EGFR突變患者，一線A+化療是合適的選擇嗎？PFS 12.4 vs 7.9月OS 24.3 vs 27.5月EGFR野生型患者，是一線A+化療的最合適人群?jiǎn)?？PFS 8.3 vs 5.6月OS 20.3 vs 13.8月由BEYOND研究引發(fā)的思考:全球EGFR突變一線前瞻性臨床研究匯總Trial/Patient Group NORR,% PFS, 月；TKI優(yōu)于化療OS,月；后續(xù)高度交叉，兩者相當(dāng)TKI化療TKI化療HRTKI化療HR入組患者均

18、為突變患者NEJ002吉非替尼日本 22873.730.710.85.40.3027.726.60.887 (0.634-1.241)p=0.483WJTOG3405吉非替尼日本 17262.132.29.66.60.52 35.538.81.185 (0.767-1.829)P=0.211OPTIMAL厄洛替尼中國(guó)15483.036.013.74.60.16 22.728.91.04 (0.69-1.58)p=0.6849EURTAC厄洛替尼歐洲17458.114.99.75.20.37 19.319.50.93 (0.6384-1.3604)P=0.42ENSURE厄洛替尼中國(guó)21768.

19、239.311.05.50.33-Lux-lung 3阿法替尼高加索裔、亞裔345562311.16.90.5828.228.20.88P=0.3850Lux-lung 6阿法替尼亞裔36466.923.011.05.60.2923.123.50.93P=0.6137M. Roengvoraphoj, et al. Cancer Treatment Reviews 2013.OPTIMAL研究啟示: 接受了厄洛替尼/化療的患者獲益最明顯，未接受TKI治療的生存時(shí)間最短1.00.80.60.40.200510152025303540時(shí)間(月)OS probabilitynEventsn (%)M

20、edian(months)95% CI僅接受化療2117 (81)11.707.2922.87僅接受TKI 3322 (67)20.6716.6228.32同時(shí)接受了TKI和化療9450 (53)30.3925.99NRZhou, et al. ASCO 2012, abstr 7520.BEYOND研究中的后續(xù)EGFR-TKI使用情況貝伐+化療 安慰劑+化療 EGFR 突變狀態(tài)評(píng)估, n (%)85 (61.6)67 (48.6)EGFR突變23例，27.1%17例，25.4%后續(xù)治療：總體70.0%71.0%后續(xù)治療：EGFR-TKI36.0%38.0%接受疾病進(jìn)展后治療的EGFR 突變陽(yáng)

21、性患者中, 26% B+CP組 及 35% Pl+CP組患者接受了EGFR TKI的治療從兩組后續(xù)OS結(jié)果來看，EGFR突變是好的預(yù)后因素，TKI治療不足影響了分析；由于ENSURE（特羅凱一線突變研究同時(shí)啟動(dòng)），整個(gè)研究中EGFR突變患者較少，盡管PFS數(shù)據(jù)不錯(cuò)，但仍不能回答一線A+化療應(yīng)用突變?nèi)巳簡(jiǎn)栴}。Caicun Zhou, et al. 2015 JCO.貝伐應(yīng)用EGFR突變?nèi)巳呵罢靶匝芯拷Y(jié)果匯總研究研究方案樣本量研究結(jié)果JO25567期日本貝伐15mg/kg+厄洛替尼vs厄洛替尼150例PFS：16.0月vs9.7月，P=0.001519突變PFS：18.0月vs10.3月21突變P

22、FS：13.9月vs7.1月OLCSG 1001期日本貝伐15mg/kg+吉非替尼42例PFS：14.3月19突變PFS：18.0月21突變PFS：9.4月日本中部肺癌研究組期貝伐15mg/kg+培美曲塞卡鉑4-6周期后貝伐+培美雙藥維持32例PFS：10.5月KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Nogami,et al. 2014 ESMO Abstract 1285P,Kimura T, et al. 2014 ESMO Abstract 1291P.進(jìn)行中的貝伐應(yīng)用EGFR突變?nèi)巳呵罢靶匝芯垦芯科趧e樣本量開始時(shí)間研究設(shè)計(jì)NCT01532089美國(guó)期118例2012貝伐15mg/kg+厄洛替尼vs厄洛替尼首要終點(diǎn)：PFSNCT01562028BELIEF歐洲期1