自身免疫性疾病概述

1、自身免疫性疾病Autoimmunity Diseases一 概述（一）自身免疫性疾病的概念：自身免疫性疾 病 是免疫系統(tǒng)對宿主自身抗原發(fā)生正性應答、造成其組織或器官的病理性損傷、影響其生理功能、并最終導致各種臨床癥狀的狀態(tài)。（二）自身免疫性疾病的基本特征：1多數(shù)自身免疫病是自發(fā)或特發(fā)性的，感染、藥物等外因可能有一定的影響；2 ?患者血清中有高水平的丫 -球蛋白； 3 患者血液中有高效價的自身抗體或出現(xiàn)與自 身抗原反應的致敏淋巴細胞； 4病損部位有變性的免疫球蛋白沉積， 呈現(xiàn)以大量淋巴 細胞和漿細胞浸潤為主的慢 性炎癥；5病程一般較長，發(fā)作與緩解交替出現(xiàn)，僅有少數(shù)為自限性；6女性多于男性，老年多

2、于青少年；7有遺傳傾向；8應用腎上腺皮質(zhì)激素等免疫抑制劑有效；9常有其它自身免疫病同時存在；10可復制出相似的動物疾病模型。（三）確認自身免疫性疾病的條件：證實自身抗體或自身反應性 T 細胞的存在；找到自身抗原；用該自身抗原免疫動物能夠誘發(fā)同樣的自身免疫??；通過被動轉(zhuǎn)移實驗證實抗體或者 T 細胞的致病能力。（四）自身免疫性疾病的分類：器官特異性自身免疫?。壕窒弈程囟ㄆ鞴?，器官特異性抗原引起的免疫應答導 致自身免疫病。非器官特異性自身免疫?。翰∽円娪诙喾N器官及結(jié)締組織；又稱結(jié)締組織病或膠原病。二、自身免疫 性疾病發(fā)病的相關(guān)因素（一）自身抗原的出現(xiàn)： 1. 隱蔽抗原的釋放。 2. 自身抗原改變。

3、3. 分子模擬。4. 決定基擴展。（二）免疫系統(tǒng)異常淋巴細胞多克隆的非特異性活化：（1）內(nèi)因：淋巴細胞生長控制機制紊亂，如 MRL-lpr 小鼠為 SLE 的動物模型，其FAS 基因突變， FAS 蛋白胞漿區(qū)無信號轉(zhuǎn)導作用，不能誘導 T 細胞調(diào)亡。（2）外因：各種淋巴細胞的活化物質(zhì)，如 IL-2 等細胞因子的應用及 LPS 和超抗原 的 作用。輔助刺激因子表達異常 ： APC 輔助刺激因子表達異常，刺激自身反應性 T 細胞， 引 發(fā)自身免疫病。 T-B 細胞之間的旁路活化。原因（ 1）病毒感染 B 細胞。（2） 來自細菌或病毒的超抗原。（3）B 細胞表面的 MHC-II 分子被修飾。（三）免疫

4、調(diào)節(jié)網(wǎng)絡失調(diào)： Th1 和 Th2 細胞功能紊亂： Th1 細胞功能亢進促進器官特 異 性自身免疫病的發(fā)展，如 IDDM 等。 Th2 細胞功能亢進促進抗體介導的全身性自身 免疫病發(fā)展，如 SLE 等。（四）病源微生物感染。自身免疫性疾病免疫損傷機制發(fā)病機制主要為： U 型、川型、 W 型超敏反應。特點： 1. 靶分子的多樣性； 2. 反應細胞的多樣性 ;3. 自身免疫應答包括初次應 答和再 次應答。自身抗體引起的細胞破壞 ： 抗體與細胞結(jié)合激活補體、調(diào)理吞噬、介導 ADC 破壞 細 胞。如自身免疫性溶血性貧血、藥物過敏性血細胞減少癥?？故荏w抗體與受體結(jié)合：刺激或阻斷細胞的功能。如 Grave

5、s 病、重癥肌無力?？辜毎獬煞肿陨砜贵w與相應的物質(zhì)結(jié)合 ： 激活補體、調(diào)理吞噬作用殺傷破壞自 身 細胞。如肺出血腎炎綜合征。自身抗體與自身抗原形成 IC 沉積局部 ： 活化補體引起組織、細胞損傷。如系統(tǒng)性 紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎。6. 自身反應性 T 細胞特異性殺傷作用及釋放細胞因子引起組織、細胞損傷。如胰島 素依 賴性糖尿病、多發(fā)性硬化癥。自身免疫耐受：(1) 中樞免疫耐受： 免疫耐受指免疫系統(tǒng)對抗原的生理性無反應狀態(tài)， 具有抗原特異 性。自身免疫耐受是最常見的天然免疫受。天然免疫耐受的形成主要是未成熟 T 、 B 淋巴細胞經(jīng)過克隆清除或陰性選擇的結(jié)果。(2) 外周免疫耐受：發(fā)生在胸腺和

6、骨髓中的陰性選擇不能完全清除自身反應性淋巴細胞 , 這些淋巴細胞進入外周后成為自身免疫潛能細胞。(potentiallyautoreactive lymphocytes, PAL)(3) 自身免疫潛能細胞耐受機制的調(diào)控：活性封閉：未活化的T細胞在沒有共刺激因子的參與而結(jié)合MHC抗原肽一一進入 無活性狀態(tài)。Th細胞控制的耐受；Th細胞輔助B細胞活化的條件是其TCRR別B細胞遞呈的MHC/ 抗原肽，而 T 細胞多處在耐受狀態(tài)?；顒臃秶南拗疲罕磉_L-選擇素和CD45RA勺未活化的自身免疫潛能細胞只能在淋巴和血液內(nèi)循環(huán)。膜型抑制性分子的表達：T細胞活化后表達CTLA-4,與B7分子結(jié)合導致T細胞活化

7、 抑 制。調(diào)節(jié)性 T 細胞：調(diào)節(jié)性 (或抑制性 )T 細胞及抗獨特型網(wǎng)絡對 PAL 發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。女口 CD4 CD25 + T 細胞。自身免疫病舉列(一) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 ( systemic lupus erythematopsus, SLE) SLE是典型的抗體介導的自身免疫?。黄渲饕攸c : 多克隆淋巴細胞的非特異性活化；表現(xiàn)：關(guān)節(jié) 疼 痛、發(fā)熱、面部紅斑、血尿、 蛋白尿、白細胞下降等。( 二) 類風濕關(guān)節(jié)炎 (Rheumatoid arthritis, RA ) RA 是以慢性進行性關(guān)節(jié)滑膜 及關(guān)節(jié)軟骨損壞為特征的炎癥性疾病，血液中有高水平 RF 因子。早期關(guān)節(jié)腫脹、 疼痛伴功能障礙

8、，關(guān)節(jié)滑膜因炎癥變的肥厚、皺褶及淋巴細胞浸潤。晚期關(guān)節(jié)畸 形。病 毒或支原體感染，機體 IgG 分子變性轉(zhuǎn)化為自身抗原，刺激產(chǎn)生抗變性 IgG 的自身抗體，形成免疫復合物?？棺冃?IgG 的自身抗體是 IgG 或 IgM 稱為類風 濕性因子。（ rheumatoid factor RF ）（三） I 型糖尿?。?（ Insulin-dependent diabetes mellitus ,IDDM ）自身 反應性 T 細胞識別的靶抗原包括胰島素、胰島細胞膜蛋白等?；颊咭葝u有淋巴細胞浸 潤，胰島細胞表面表達 MHC- U 類分子?？蓹z測出抗胰島素、胰島細胞的抗體。（四） 重癥肌無力（ myast

9、henia gravis, MA 神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病，自身抗體與乙酰 膽 堿受體結(jié)合，圭寸閉和破壞受體。 87% 以上能檢測出此抗體。（六）橋本氏甲狀腺炎 Hashimoto s thyroditis 甲狀腺功能底下，血清中可檢 測抗甲狀腺球蛋白抗體和抗過氧化物酶抗體，有診斷意義。免疫病理；自身致敏 的 T 細胞介導的免疫應答。五，自身免疫性疾病相關(guān)自身抗體及其臨床意義ANA （ A ntin uclear an tibodies ）ANA 是一類能與多種細胞核抗原反應的自身抗體，許多自身免疫性疾病都 可以出現(xiàn) 陽性。如系統(tǒng)性紅斑性狼瘡（ SLE ）、混合結(jié)締組織病 （MTCD ）、干燥癥（SS

10、）、全身性硬皮病（PSS ） 。ANA測定在許多膠原病病人均可呈陽性，需進一步作抗 DNA 抗體和抗 ENA 抗體測定鑒別。抗 dsD NA （ double-stranded DNA ）抗-dsDNA抗體在SLE病人的血清中常?？梢詸z測到。美國風濕病學研究院把它作為 SLE 分類標準的指標之一?？?SS-A （ Ro）在SLE、風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、干燥綜合癥病人血清中常常可以檢測到SS-A抗體，此外在硬皮病、新生兒紅斑性狼瘡（NL 日病人也可檢測到。抗-SS-B （ La）在SLE、風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、干燥綜合癥病人血清中常?？梢詸z測到SS-B抗體，在硬皮病、新生兒紅斑性狼瘡（NL 日病

11、人也可檢測到。SS-B 抗體一般與SS-A抗體同時出現(xiàn)。若病人血清中可檢測到SS-A抗體而不伴有SS-B抗體的出現(xiàn)，此病人繼發(fā)腎炎的風險較大?？挂籗m30%的SLE病人可檢測到抗-Sm抗體，在腎炎病人和某些中樞神經(jīng)嚴重損傷 的病人也可檢測到。抗-RNP高達50%的SLE病人和95%的MCT附人血清中可檢測到此抗體，典型的MCTD病人血清中可檢測到高滴度的針對Sm/RNP免疫復合物的抗-RNP抗體，而往往檢測不到抗-Sm抗體。抗-Scl-7040%的硬皮病和20-30%的全身性硬皮病患者中可檢測到此抗體，很少在其它自身風濕性疾病中出現(xiàn)?？?Jo-120-30% 的多發(fā)性肌炎 / 皮肌炎(Polymyositis/Dermatomyositis)，30-40%的多發(fā)性肌炎患者和高達60%的多發(fā)性肌炎伴有間質(zhì)性肺疾病患者血清中可檢測到抗-Jo-1抗體。其它膠原性疾病中很少檢出此抗體。抗-著絲點抗體49-96%的CREST綜合癥病人可檢出抗 -著絲點抗體(Anti-Centromere)，并伴有雷諾現(xiàn)象(Raynauds phenomenon)。臨床報告病例中硬皮病伴有膽汁性肝 硬化病人 此抗體也可呈陽性?？?線粒體抗體抗