自身免疫性疾病概述

1、自身免疫性疾病Autoimmunity Diseases一 概述（一）自身免疫性疾病的概念：自身免疫性疾 病 是免疫系統(tǒng)對(duì)宿主自身抗原發(fā)生正性應(yīng)答、造成其組織或器官的病理性損傷、影響其生理功能、并最終導(dǎo)致各種臨床癥狀的狀態(tài)。（二）自身免疫性疾病的基本特征：1多數(shù)自身免疫病是自發(fā)或特發(fā)性的，感染、藥物等外因可能有一定的影響；2 ?患者血清中有高水平的丫 -球蛋白； 3 患者血液中有高效價(jià)的自身抗體或出現(xiàn)與自 身抗原反應(yīng)的致敏淋巴細(xì)胞； 4病損部位有變性的免疫球蛋白沉積， 呈現(xiàn)以大量淋巴 細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主的慢 性炎癥；5病程一般較長(zhǎng)，發(fā)作與緩解交替出現(xiàn)，僅有少數(shù)為自限性；6女性多于男性，老年多

2、于青少年；7有遺傳傾向；8應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素等免疫抑制劑有效；9常有其它自身免疫病同時(shí)存在；10可復(fù)制出相似的動(dòng)物疾病模型。（三）確認(rèn)自身免疫性疾病的條件：證實(shí)自身抗體或自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞的存在；找到自身抗原；用該自身抗原免疫動(dòng)物能夠誘發(fā)同樣的自身免疫?。煌ㄟ^(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗體或者 T 細(xì)胞的致病能力。（四）自身免疫性疾病的分類：器官特異性自身免疫病：局限某特定器官，器官特異性抗原引起的免疫應(yīng)答導(dǎo) 致自身免疫病。非器官特異性自身免疫?。翰∽円?jiàn)于多種器官及結(jié)締組織；又稱結(jié)締組織病或膠原病。二、自身免疫 性疾病發(fā)病的相關(guān)因素（一）自身抗原的出現(xiàn)： 1. 隱蔽抗原的釋放。 2. 自身抗原改變。

3、3. 分子模擬。4. 決定基擴(kuò)展。（二）免疫系統(tǒng)異常淋巴細(xì)胞多克隆的非特異性活化：（1）內(nèi)因：淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)控制機(jī)制紊亂，如 MRL-lpr 小鼠為 SLE 的動(dòng)物模型，其FAS 基因突變， FAS 蛋白胞漿區(qū)無(wú)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，不能誘導(dǎo) T 細(xì)胞調(diào)亡。（2）外因：各種淋巴細(xì)胞的活化物質(zhì)，如 IL-2 等細(xì)胞因子的應(yīng)用及 LPS 和超抗原 的 作用。輔助刺激因子表達(dá)異常 ： APC 輔助刺激因子表達(dá)異常，刺激自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞， 引 發(fā)自身免疫病。 T-B 細(xì)胞之間的旁路活化。原因（ 1）病毒感染 B 細(xì)胞。（2） 來(lái)自細(xì)菌或病毒的超抗原。（3）B 細(xì)胞表面的 MHC-II 分子被修飾。（三）免疫

4、調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)失調(diào)： Th1 和 Th2 細(xì)胞功能紊亂： Th1 細(xì)胞功能亢進(jìn)促進(jìn)器官特 異 性自身免疫病的發(fā)展，如 IDDM 等。 Th2 細(xì)胞功能亢進(jìn)促進(jìn)抗體介導(dǎo)的全身性自身 免疫病發(fā)展，如 SLE 等。（四）病源微生物感染。自身免疫性疾病免疫損傷機(jī)制發(fā)病機(jī)制主要為： U 型、川型、 W 型超敏反應(yīng)。特點(diǎn)： 1. 靶分子的多樣性； 2. 反應(yīng)細(xì)胞的多樣性 ;3. 自身免疫應(yīng)答包括初次應(yīng) 答和再 次應(yīng)答。自身抗體引起的細(xì)胞破壞 ： 抗體與細(xì)胞結(jié)合激活補(bǔ)體、調(diào)理吞噬、介導(dǎo) ADC 破壞 細(xì) 胞。如自身免疫性溶血性貧血、藥物過(guò)敏性血細(xì)胞減少癥?？故荏w抗體與受體結(jié)合：刺激或阻斷細(xì)胞的功能。如 Grave

5、s 病、重癥肌無(wú)力。抗細(xì)胞外成分自身抗體與相應(yīng)的物質(zhì)結(jié)合 ： 激活補(bǔ)體、調(diào)理吞噬作用殺傷破壞自 身 細(xì)胞。如肺出血腎炎綜合征。自身抗體與自身抗原形成 IC 沉積局部 ： 活化補(bǔ)體引起組織、細(xì)胞損傷。如系統(tǒng)性 紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。6. 自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞特異性殺傷作用及釋放細(xì)胞因子引起組織、細(xì)胞損傷。如胰島 素依 賴性糖尿病、多發(fā)性硬化癥。自身免疫耐受：(1) 中樞免疫耐受： 免疫耐受指免疫系統(tǒng)對(duì)抗原的生理性無(wú)反應(yīng)狀態(tài)， 具有抗原特異 性。自身免疫耐受是最常見(jiàn)的天然免疫受。天然免疫耐受的形成主要是未成熟 T 、 B 淋巴細(xì)胞經(jīng)過(guò)克隆清除或陰性選擇的結(jié)果。(2) 外周免疫耐受：發(fā)生在胸腺和

6、骨髓中的陰性選擇不能完全清除自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞 , 這些淋巴細(xì)胞進(jìn)入外周后成為自身免疫潛能細(xì)胞。(potentiallyautoreactive lymphocytes, PAL)(3) 自身免疫潛能細(xì)胞耐受機(jī)制的調(diào)控：活性封閉：未活化的T細(xì)胞在沒(méi)有共刺激因子的參與而結(jié)合MHC抗原肽一一進(jìn)入 無(wú)活性狀態(tài)。Th細(xì)胞控制的耐受；Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞活化的條件是其TCRR別B細(xì)胞遞呈的MHC/ 抗原肽，而 T 細(xì)胞多處在耐受狀態(tài)?；顒?dòng)范圍的限制：表達(dá)L-選擇素和CD45RA勺未活化的自身免疫潛能細(xì)胞只能在淋巴和血液內(nèi)循環(huán)。膜型抑制性分子的表達(dá)：T細(xì)胞活化后表達(dá)CTLA-4,與B7分子結(jié)合導(dǎo)致T細(xì)胞活化

7、 抑 制。調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞：調(diào)節(jié)性 (或抑制性 )T 細(xì)胞及抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)對(duì) PAL 發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。女口 CD4 CD25 + T 細(xì)胞。自身免疫病舉列(一) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 ( systemic lupus erythematopsus, SLE) SLE是典型的抗體介導(dǎo)的自身免疫病；其主要特點(diǎn) : 多克隆淋巴細(xì)胞的非特異性活化；表現(xiàn)：關(guān)節(jié) 疼 痛、發(fā)熱、面部紅斑、血尿、 蛋白尿、白細(xì)胞下降等。( 二) 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (Rheumatoid arthritis, RA ) RA 是以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)滑膜 及關(guān)節(jié)軟骨損壞為特征的炎癥性疾病，血液中有高水平 RF 因子。早期關(guān)節(jié)腫脹、 疼痛伴功能障礙

8、，關(guān)節(jié)滑膜因炎癥變的肥厚、皺褶及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。晚期關(guān)節(jié)畸 形。病 毒或支原體感染，機(jī)體 IgG 分子變性轉(zhuǎn)化為自身抗原，刺激產(chǎn)生抗變性 IgG 的自身抗體，形成免疫復(fù)合物。抗變性 IgG 的自身抗體是 IgG 或 IgM 稱為類風(fēng) 濕性因子。（ rheumatoid factor RF ）（三） I 型糖尿?。?（ Insulin-dependent diabetes mellitus ,IDDM ）自身 反應(yīng)性 T 細(xì)胞識(shí)別的靶抗原包括胰島素、胰島細(xì)胞膜蛋白等?；颊咭葝u有淋巴細(xì)胞浸 潤(rùn)，胰島細(xì)胞表面表達(dá) MHC- U 類分子?？蓹z測(cè)出抗胰島素、胰島細(xì)胞的抗體。（四） 重癥肌無(wú)力（ myast

9、henia gravis, MA 神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病，自身抗體與乙酰 膽 堿受體結(jié)合，圭寸閉和破壞受體。 87% 以上能檢測(cè)出此抗體。（六）橋本氏甲狀腺炎 Hashimoto s thyroditis 甲狀腺功能底下，血清中可檢 測(cè)抗甲狀腺球蛋白抗體和抗過(guò)氧化物酶抗體，有診斷意義。免疫病理；自身致敏 的 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。五，自身免疫性疾病相關(guān)自身抗體及其臨床意義ANA （ A ntin uclear an tibodies ）ANA 是一類能與多種細(xì)胞核抗原反應(yīng)的自身抗體，許多自身免疫性疾病都 可以出現(xiàn) 陽(yáng)性。如系統(tǒng)性紅斑性狼瘡（ SLE ）、混合結(jié)締組織病 （MTCD ）、干燥癥（SS

10、）、全身性硬皮病（PSS ） 。ANA測(cè)定在許多膠原病病人均可呈陽(yáng)性，需進(jìn)一步作抗 DNA 抗體和抗 ENA 抗體測(cè)定鑒別?？?dsD NA （ double-stranded DNA ）抗-dsDNA抗體在SLE病人的血清中常?？梢詸z測(cè)到。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)研究院把它作為 SLE 分類標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)之一?？?SS-A （ Ro）在SLE、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、干燥綜合癥病人血清中常?？梢詸z測(cè)到SS-A抗體，此外在硬皮病、新生兒紅斑性狼瘡（NL 日病人也可檢測(cè)到?？?SS-B （ La）在SLE、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、干燥綜合癥病人血清中常?？梢詸z測(cè)到SS-B抗體，在硬皮病、新生兒紅斑性狼瘡（NL 日病

11、人也可檢測(cè)到。SS-B 抗體一般與SS-A抗體同時(shí)出現(xiàn)。若病人血清中可檢測(cè)到SS-A抗體而不伴有SS-B抗體的出現(xiàn)，此病人繼發(fā)腎炎的風(fēng)險(xiǎn)較大?？挂籗m30%的SLE病人可檢測(cè)到抗-Sm抗體，在腎炎病人和某些中樞神經(jīng)嚴(yán)重?fù)p傷 的病人也可檢測(cè)到。抗-RNP高達(dá)50%的SLE病人和95%的MCT附人血清中可檢測(cè)到此抗體，典型的MCTD病人血清中可檢測(cè)到高滴度的針對(duì)Sm/RNP免疫復(fù)合物的抗-RNP抗體，而往往檢測(cè)不到抗-Sm抗體。抗-Scl-7040%的硬皮病和20-30%的全身性硬皮病患者中可檢測(cè)到此抗體，很少在其它自身風(fēng)濕性疾病中出現(xiàn)。抗-Jo-120-30% 的多發(fā)性肌炎 / 皮肌炎(Polymyositis/Dermatomyositis)，30-40%的多發(fā)性肌炎患者和高達(dá)60%的多發(fā)性肌炎伴有間質(zhì)性肺疾病患者血清中可檢測(cè)到抗-Jo-1抗體。其它膠原性疾病中很少檢出此抗體?？?著絲點(diǎn)抗體49-96%的CREST綜合癥病人可檢出抗 -著絲點(diǎn)抗體(Anti-Centromere)，并伴有雷諾現(xiàn)象(Raynauds phenomenon)。臨床報(bào)告病例中硬皮病伴有膽汁性肝 硬化病人 此抗體也可呈陽(yáng)性?？?線粒體抗體抗