齊魯醫(yī)學(xué)抗感染藥物耐藥性的產(chǎn)生及對(duì)策

1、抗感染藥物耐藥性的產(chǎn)生及對(duì)策 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 藥品評(píng)價(jià)中心 孫忠實(shí)2021/9/301 有微生物就有耐藥性,有抗菌藥就會(huì)出現(xiàn)耐藥性。 達(dá)爾文名言 :適者生存。 耐藥性分為: 先天性耐藥性:又稱(chēng)原發(fā)性耐藥性 、遺傳性耐藥性,內(nèi)源性耐藥性 (Intrinsic resistance) ,它決定抗菌譜,如窄譜抗菌藥或廣譜抗菌藥;又如肺炎 克雷伯菌對(duì)氨芐西林、嗜麥芽窄食單孢菌對(duì)亞胺培南天然耐藥; 獲得性耐藥性:又稱(chēng)繼發(fā)性耐藥性 、非遺傳性耐藥性,外源性耐藥性, （ Acquired resistance），大多是抗微生物藥物誘生,如MRSA,ESBLs,PRSP; 獲得性耐藥性,依耐藥程度又分

2、為相對(duì)耐藥(又稱(chēng)中間耐藥)和絕對(duì)耐藥 (又稱(chēng)高度耐藥), 假性耐藥性(Pseudoresistance),體外試驗(yàn)無(wú)活性而在體內(nèi)有活性,如大腸埃希菌與克雷伯肺炎桿菌對(duì)氨芐/舒巴坦;銅綠假單孢菌對(duì)氨曲南可有假性耐藥性; 交叉耐藥性(Cross resistance),耐藥性在結(jié)構(gòu)相似藥物間傳遞所致。矛 與 盾一2021/9/302耐藥性的特征耐藥性可以是暫時(shí)的，也可以是持久性的。耐藥性是相對(duì)的、動(dòng)態(tài)的，它因國(guó)家、地區(qū)、菌株、時(shí)間的不同而異。耐藥性可以是對(duì)一種藥物耐藥，也可以對(duì)多種藥物耐藥（稱(chēng)多藥耐藥或多重耐藥，MDR）;耐藥性可由染色體介導(dǎo)，但更多的是由質(zhì)粒介導(dǎo)。質(zhì)粒是捕獲或播散耐藥基因的最佳載

3、體;耐藥性與劑量或應(yīng)用廣泛程度相關(guān),但并非絕對(duì),如銅綠假單孢菌對(duì)頭孢吡肟或美羅培南就不易耐藥;耐藥性在用藥2年內(nèi)就發(fā)生者，繼續(xù)使用仍會(huì)繼續(xù)存在、發(fā)展;反之,若2年內(nèi)未發(fā)生耐藥者,即使以后長(zhǎng)期大量使用也不會(huì)有明顯的耐藥性出現(xiàn);耐藥性具有兩面性,既有對(duì)人體有利的一面,也有不利的一面。 Drugs 2002; 62:5575662021/9/303依據(jù)耐藥程度的抗菌藥物分類(lèi)高耐藥可能性藥物:此類(lèi)藥物應(yīng)限制使用,如氨芐西林、羧芐西林、慶大霉素、四環(huán)素、環(huán)丙沙星、亞胺培南、萬(wàn)古霉素等;低(或無(wú))耐藥可能性藥物:此類(lèi)藥物可不限制使用,如哌拉西林、阿米卡星、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、氟喹諾酮類(lèi)(環(huán)丙沙星除外) 、

4、三代頭孢(頭孢他定除外) 、頭孢吡肟、美羅培南等是優(yōu)先選用的抗微生物藥物。2021/9/304近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌糖肽類(lèi)抗生素VRE耐萬(wàn)古霉素腸球菌1986糖肽類(lèi)抗生素GRE耐糖肽腸球菌1986-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素MRSA耐甲氧西林金葡菌1961被耐藥的抗菌藥縮寫(xiě)耐藥菌年代-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素PRSP耐青霉素肺炎球菌1967(1992)2021/9/305近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌三代頭孢類(lèi)、單環(huán)類(lèi)ESBLs超廣譜酶（40多種細(xì)菌）1998糖肽類(lèi)抗生素G1SA耐糖肽金葡菌1997全部抗結(jié)核藥MDRTb耐多藥結(jié)核桿菌1992-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素MBL產(chǎn)金屬-內(nèi)酰胺酶的綠膿、沙雷菌1991-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素BLN

5、AR-內(nèi)酰胺酶陰性耐氨芐西林流感嗜血桿菌1990 2002耐萬(wàn)古霉素金葡菌VRSA 萬(wàn)古霉素2021/9/306社會(huì)獲得性耐藥菌株臨床病癥 細(xì)菌學(xué)原因泌尿道感染 產(chǎn)b內(nèi)酰胺酶大腸桿菌屬呼吸道感染 耐藥肺炎球菌、產(chǎn)b內(nèi)酰胺酶 嗜血流感桿菌以及耐阿莫西林卡他莫拉菌結(jié)核病 多重耐藥分支結(jié)核桿菌淋病 耐青霉素淋病奈瑟菌屬腹瀉 多種耐藥沙門(mén)菌屬、志賀菌屬以及彎曲菌屬Drugs 2002; 62:5575662021/9/307醫(yī)院獲得性耐藥菌株MRSA和凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性降低的葡萄球菌耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）多重耐藥菌：假單孢菌、克雷白桿菌屬以及腸桿菌屬Drugs 2002; 62:

6、5575662021/9/30812種抗菌藥對(duì)產(chǎn)ESBLs G-體外抗菌活性（mg/L）比較不斷增加的耐藥性:注:資料來(lái)自北京兩所醫(yī)院0001;1.亞胺2.美羅3.頭吡4.頭他5.頭哌/舒6.頭西7.替卡/克拉8.哌拉/他唑9.奈10.阿米11.氧氟12.環(huán)丙 中國(guó)醫(yī)院感染學(xué)雜志2004,14:2172192021/9/309銅綠假單胞菌對(duì)常用抗菌藥的耐藥率（%）不斷增加的耐藥性:一注:資料來(lái)自廣州二附院9803;1.阿米2.慶3.環(huán)丙4.氧氟5.亞胺6.氨曲7哌拉. 8.替卡/克拉9.頭他10.頭噻11.頭曲12.頭哌13.頭哌/舒巴14.頭吡 中國(guó)醫(yī)院感染學(xué)雜志2004,14:607609

7、2021/9/3010不斷增加的耐藥性最新報(bào)告,在美國(guó)大約50%金葡菌為MRSA,也是醫(yī)院ICU院內(nèi)感染50%的致病菌表皮葡萄球菌對(duì)內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素明顯耐藥;腸球菌約30%對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥;銅綠假單孢菌約20%對(duì)QNs耐藥,15%對(duì)亞胺培南耐藥;肺炎球菌約50%對(duì)青霉素耐藥金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素也明顯耐藥(須816g/ml) 。 N Engl J Med 2004;351:523526不斷增加的耐藥性2021/9/3011不斷增加的耐藥性2000年西班牙Prats等報(bào)告，19851987與19951998從腸道感染患者分離出3,797株細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)喹諾酮類(lèi)對(duì)幽門(mén)螺桿菌的耐藥性，由19851987的1%增加

8、到19951998年的82%；四環(huán)素類(lèi)由23%增加到70%；對(duì)沙門(mén)菌氨芐西林的耐藥性由8%增加到44%；氯霉素由17%增加到26%；復(fù)方新諾明由0.5%增加到11%；四環(huán)素由1%增加到42%；對(duì)志賀菌、復(fù)方新諾明由1%增加到67%。 Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 114011452021/9/3012不斷增加的耐藥性在中國(guó),耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)約30%,耐大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素肺炎鏈球菌(MRSP)巳高達(dá)73%,并由高耐藥基因(erm基因)所產(chǎn)生 。19942001年,我國(guó)32家醫(yī)院,重癥感染患者分離出10,575株G-菌中,屬非發(fā)酵糖革蘭陰性

9、桿菌的銅綠假單孢菌占19.7%,不動(dòng)桿菌占13%,嗜麥芽縮窄單孢菌占3.9%,分別位于第一、第四、第七位,與美國(guó)相似。共同特征是環(huán)境菌天然耐多藥均可引起器械相關(guān)性感染。8年間所有廣譜抗菌藥對(duì)銅綠假單孢菌的耐藥率升高20%37%,如頭孢他定敏感率由95.8%降為78.8%;環(huán)丙沙星由75.4%降為63.2%;哌拉西林/三唑巴坦由93.0%降為80.7%;亞胺培南由91.5%降為75.4%。 中國(guó)抗生素雜志 2004;29:193196不斷增加的耐藥性2021/9/30139種抗菌藥對(duì)銅綠假單孢菌的敏感率(6國(guó)670個(gè)實(shí)驗(yàn)室,20002001)抗菌藥法國(guó)德國(guó)意大利西班牙加拿大美國(guó)菌株數(shù)敏感率%菌株

10、數(shù)敏感率%菌株數(shù)敏感率%菌株數(shù)敏感率%菌株數(shù)敏感率%菌株數(shù)敏感率%阿米卡星9。07268。12。63291。74。72980。82。85796。94。47981。226。45985。8頭孢吡肟8。53454。53。66076。62。73761。22。99170。10。80564。524。11870。7頭孢噻肟NANA2。4025。53。5388。71。76812。71。78925。012。78112。3頭孢他啶9。03170。94。87379。85。70059。43。17873。47。66674。732。06971。5頭孢曲松NANA8822。73。1658。80。15457。13。37716

11、。316。50416。0環(huán)丙沙星9。05757。34。73766。05。40557。83。18271。27。52963。032。01261。0慶大霉素7。99342。44。58172。15。57153。33。16365。87。51667。035。76967。1亞胺培南9。07669。84。43570。85。41863。13。03971。45。41677。630。94974。0哌拉/他唑巴坦8。59871。34。62488。92。91681。92。92680。25。12788。725。15784。9注:所有菌株分離自住院患者下呼吸道標(biāo)本 Antimicrob Agent Chemother 20

12、03;47:308930982021/9/3014耐藥菌帶來(lái)的損失 美國(guó)因耐藥性而使抗感染每年多花400億美元，其中僅因金葡菌耐藥每年多花費(fèi)1.22億美元，院內(nèi)感染每年多花費(fèi)45億美元。2021/9/3015細(xì)菌耐藥性的危害使患者不能得到有效的治療使患者患病時(shí)間延長(zhǎng)使患者死亡的危險(xiǎn)性增大使感染性疾病發(fā)生流行的時(shí)間更長(zhǎng)使其他人感染的危險(xiǎn)性增加使抗感染的費(fèi)用急劇增加2021/9/3016耐藥性的機(jī)制機(jī) 制 舉 例1.產(chǎn)生藥物失活酶 b內(nèi)酰胺酶;鈍化酶;一種細(xì)菌也可產(chǎn)多種酶2. 靶部位發(fā)生改變 PBPs改變使青霉素類(lèi)耐藥;S12蛋白改變使鏈霉 素耐藥;DNA促旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶改變使喹喏 酮類(lèi)(QNs

13、)耐藥3. 靶旁路系統(tǒng) 新建PB2使甲氧西林對(duì)金葡菌耐藥4.代謝途徑改變 如磺胺類(lèi)耐藥,細(xì)菌自巳合成葉酸5. 膜通透性降低 膜孔蛋白丟失或形成生物膜(Biofilm)， 如亞胺培南對(duì)綠膿桿菌耐藥6. 膜泵外排 目前已知有5個(gè)家族、20多種外排泵，如轉(zhuǎn)運(yùn)抗 生素的內(nèi) 膜蛋白MexB、MexD;控制抗生素進(jìn)出 細(xì)胞的外膜蛋白OprM;連接膜與外排蛋白的膜連 接蛋白MexA等,臨床最有 意義的是MexAB OprM是四環(huán)素、氯霉素、 QNs等最常見(jiàn)的耐藥 原因 Drugs 2002; 62:557566 2021/9/3017耐藥性的機(jī)制1, 2, 3, 4,為專(zhuān)一性耐藥，即對(duì)某一種或某一類(lèi)抗菌藥耐

14、藥，目前已成功得到控制5, 6,為非專(zhuān)一性耐藥，即廣譜耐藥，目前尚難以控制2021/9/3018真菌的耐藥機(jī)制1.膜通透性降低,外排增加,胞內(nèi)藥物減少;外排增加是依賴(lài)于多藥耐藥蛋白(MDRP)介導(dǎo), MDRP主要有兩類(lèi):一為ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABCT), 為能量依賴(lài)型多藥轉(zhuǎn)運(yùn)載體;另一為易化擴(kuò)散載體超家族(MFS),是通過(guò)化學(xué)勢(shì)能進(jìn)行被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),屬非能量依賴(lài)型多藥轉(zhuǎn)運(yùn)載體;2.靶位改變:14去甲基化酶(CYP51)是唑類(lèi)抗真菌藥的靶酶,其結(jié)構(gòu)改變(基因突變)或過(guò)度表達(dá),或靶酶缺乏,均導(dǎo)致此類(lèi)藥物耐藥;3.膜甾醇合成通路改變;4.細(xì)胞壁組成改變:是多烯類(lèi)耐曲霉菌的主要機(jī)制;5.形成生物膜: 中國(guó)

15、醫(yī)院藥學(xué)雜志2004;24:4964982021/9/3019DNA促旋酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶 的結(jié)構(gòu)與主要功能Quinolones2021/9/3020喹諾酮類(lèi)的耐藥機(jī)制主要是靶酶的喹諾酮類(lèi)耐藥決定區(qū)（QRDR）的gyrA和parC的Ser-81 phe或Tyr和parC的Ser-79 Tyr基因發(fā)生突變所致，其中一種基因突變時(shí)為低水平耐藥，二個(gè)基因同時(shí)突變則為高度耐藥;在G-菌中DNA促旋酶是QNs主要作用靶位;在G+菌中拓?fù)洚悩?gòu)酶是QNs主要作用靶位。革蘭陰性菌耐藥主要是DNA促旋酶突變;革蘭陽(yáng)性菌耐藥主要是拓?fù)洚悩?gòu)酶突變,尤其是金葡菌肺炎鏈球菌;主動(dòng)外排：常見(jiàn)于多藥耐藥菌。親水性的喹諾酮類(lèi)如環(huán)

16、丙、司帕等較疏水性的加替(Gati)、格帕(Grepa)更易通過(guò)膜孔（Prone）外排；C7大基團(tuán)取代基如莫西(Moxi)則難以外排新喹諾酮類(lèi)的吉米(Gemi、克林(Clina)、西他(Sita)對(duì)PRSP仍有效 Drugs 2002:62:13592021/9/3021我國(guó)臨床常見(jiàn)細(xì)菌耐藥性狀況（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所）葡萄球菌的耐藥性1959年甲氧西林問(wèn)市，1961年即發(fā)生MRSA近幾年耐藥性的趨勢(shì)：1998年為34.8%，1999年為33.8%，2000年為29.7%不同地區(qū)、不同醫(yī)院、不同病人發(fā)生率不同MRSA1997年發(fā)現(xiàn)MRSA對(duì)VCM發(fā)生耐藥(MIC90

17、 8mg/L)，1998年為19.8%，1999年為19.5%，2000年為19%。MRSA對(duì)慶大霉素耐藥率為65.7%，氯霉素為44%，環(huán)丙沙星為73.7%。MRSA亦有多種耐藥菌，包括氯霉素、喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)以及復(fù)方新諾明，耐藥率平均為9.7% 中國(guó)抗生素雜志 2002;27:1291372021/9/3022我國(guó)臨床常見(jiàn)細(xì)菌耐藥性狀況 （國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所） 表皮葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥率為92.5%。對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為45.9%對(duì)紅霉素耐藥率為75.8%對(duì)慶大霉素耐藥率為22.9%對(duì)氯霉素耐藥率為38.2%對(duì)四環(huán)素耐藥率為55.4%對(duì)

18、頭孢噻肟耐藥率為8.7%對(duì)復(fù)方新諾明耐藥率為73.9%中國(guó)抗生素雜志 2002;27:1291372021/9/3023我國(guó)臨床常見(jiàn)細(xì)菌耐藥性狀況 （國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所） 金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥率為92.9%。對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為36.4%對(duì)紅霉素耐藥率為71.3%對(duì)慶大霉素耐藥率為31.5%對(duì)氯霉素耐藥率為24.2%對(duì)四環(huán)素耐藥率為47.5%對(duì)頭孢噻肟耐藥率為26.5%對(duì)復(fù)方新諾明耐藥率為41.3% 中國(guó)抗生素雜志 2002;27:1291372021/9/3024我國(guó)臨床常見(jiàn)細(xì)菌耐藥性狀況 （國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所） 腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉

19、素耐藥率為11.2%22%對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為78%86.9%對(duì)青霉素耐藥率為28.9%63.6%對(duì)四環(huán)素耐藥率為69.9%79.9%對(duì)氯霉素耐藥率為46.7%57.6%對(duì)慶大霉素(高濃度)耐藥率為50.5%62.4% 中國(guó)抗生素雜志 2002;27:1291372021/9/3025我國(guó)臨床常見(jiàn)細(xì)菌耐藥性狀況 （國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所） VRE對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥率為100%對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為56%對(duì)青霉素耐藥率為42.3%對(duì)氨芐西林耐藥率為46.2%對(duì)四環(huán)素耐藥率為60.4%對(duì)氯霉素耐藥率為58.1%對(duì)慶大霉素（高濃度）耐藥率為33.3%中中國(guó)抗生素雜志 2002;27:

20、1291372021/9/3026我國(guó)臨床常見(jiàn)細(xì)菌耐藥性狀況 （國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所） PRSE對(duì)青霉素耐藥率為22.5%對(duì)苯唑西林耐藥率為17.5%對(duì)頭孢膚辛耐藥率為22.5%對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為45%對(duì)紅霉素耐藥率為40%對(duì)青霉素高度耐藥的PRSP常為多重耐藥菌中國(guó)抗生素雜志 2002;27:1291372021/9/3027我國(guó)臨床常見(jiàn)細(xì)菌耐藥性狀況 （國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所）銅綠假單胞菌 （1994年與2000年的發(fā)生率）對(duì)阿米卡星分別為7.9%與14%對(duì)頭孢哌酮分別為12.9%與22.1%對(duì)頭孢他啶分別為10.0%與18.1%對(duì)環(huán)丙

21、沙星分別為8.9%與21.0%對(duì)慶大霉素分別為27.1%與33.0%對(duì)哌拉西林分別為14.9%與27.0%中國(guó)抗生素雜志 2002;27:1291372021/9/3028我國(guó)臨床常見(jiàn)細(xì)菌耐藥性狀況 （國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所） 銅綠假單孢多重耐藥菌 (1994 年與2000年發(fā)生率)雙重耐藥菌分別為10.8%與15.3%三重耐藥菌分別為4.5%與11.6%四重耐藥菌分別為4.1%與9.3%中國(guó)抗生素雜志 2002;27:1291372021/9/3029我國(guó)臨床常見(jiàn)細(xì)菌耐藥性狀況 （國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所）沙門(mén)菌屬（19941997與1998

22、2000年的發(fā)生率）氨芐西林分別為4.4%43.5%氯霉素分別為028.3%復(fù)方新諾明分別為16.7%49.5%四環(huán)素分別為050%環(huán)丙沙星分別為0.6%15.9%頭孢噻肟分別為0.6%14.6%頭孢他啶分別為011.5%頭孢曲松分別為00中國(guó)抗生素雜志 2002;27:1291372021/9/303019942001年中國(guó)ICU G-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）注:1.7年間10279株菌對(duì)9種抗菌藥的總敏 2.全國(guó)32家教學(xué)醫(yī)院64次監(jiān)測(cè)2021/9/3031注:1.7年間銅綠假單胞菌對(duì)8種抗菌藥的敏感性 2.全國(guó)32家教學(xué)醫(yī)院64次監(jiān)測(cè)19942001年中國(guó)ICU G

23、-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）一一2021/9/3032注:1.7年間大腸埃希菌對(duì)8種抗菌藥的敏 2.全國(guó)32家教學(xué)醫(yī)院64次監(jiān)測(cè)19942001年中國(guó)ICU G-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）2021/9/3033注:1.7年間不動(dòng)桿菌對(duì)8種抗菌藥的敏感性 2.全國(guó)32家教學(xué)醫(yī)院64次監(jiān)測(cè)19942001年中國(guó)ICU G-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）2021/9/3034 注:1.7年間陰溝腸桿菌對(duì)8種抗菌藥的敏感性 2.全國(guó)32家教學(xué)醫(yī)院64次監(jiān)測(cè)19942001年中國(guó)ICU G-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）2021/9

24、/303519942001年中國(guó)ICU G-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）由表可知,歷年敏感率最高的是亞胺培南,7年間始終保持在84%89%之間,平均為87%;其次是頭孢哌酮/舒巴坦,敏感率為80%,但己從94年的86%降至01年的75%;阿米卡星為75%,頭孢他定為73%,頭孢吡肟為72%,哌拉西林/三唑巴坦為71%,環(huán)丙沙星敏感率從69%降為56%,其他抗菌藥的敏感率均不到50%2021/9/3036抗菌藥的濫用(美國(guó)) 范 圍 方 式 濫用率人類(lèi)(50%)院內(nèi)(20%) 20%50% 社區(qū)(80%)農(nóng)牧業(yè)(50%) 治療性(20%) 40%80% 預(yù)防/促生長(zhǎng)(80%)

25、2021/9/3037開(kāi)發(fā)新抗菌藥越來(lái)越難 專(zhuān)家評(píng)論：最近25年來(lái)，F(xiàn)DA除批準(zhǔn)利奈唑烷(Linezolid, ZYVOX)外，基本上無(wú)新抗菌藥問(wèn)世。為此,我們要萬(wàn)分珍惜目前臨床正在使用、并很有效的抗菌藥。(此藥2000年問(wèn)市,目前己有2%3%腸球菌耐藥) 。 JAMA 2001;285:601-6052021/9/3038來(lái)自WHO的報(bào)告中國(guó)97%的病毒性支氣管感染患者使用了抗菌藥;在初級(jí)醫(yī)療保健體系中30%60%患者使用了抗菌藥;私人醫(yī)師對(duì)兒科病人的41%使用了抗菌藥;對(duì)耐藥菌治療的所需費(fèi)用為敏感菌的100倍。2021/9/3039來(lái)自WHO的報(bào)告醫(yī)院獲得性感染顯著增加;美國(guó)每年有4萬(wàn)死亡

26、病例是由耐藥菌所致;食源性感染大幅度增加;全球每年死亡5200萬(wàn)人,其中1/3死于感染;性疾病,占死因第一位;耐藥性問(wèn)題已成為全球性問(wèn)題;2021/9/3040來(lái)自WHO的報(bào)告 為此,在本世紀(jì)初發(fā)布了遏制細(xì)菌耐藥性全球發(fā)展戰(zhàn)略,要求各國(guó)同共努力遏制細(xì)菌耐藥性的傳播和蔓延。、2021/9/3041耐藥性的嚴(yán)重性與復(fù)雜性耐藥的速度越來(lái)越快耐藥的程度越來(lái)越重耐藥的細(xì)菌越來(lái)越多耐藥的幾率越來(lái)越高總之，耐藥性已成為一個(gè)全球性問(wèn)題，人類(lèi)正在為過(guò)度使用抗菌藥而付出巨大代價(jià)2021/9/3042人類(lèi)面臨感染的新挑戰(zhàn)自1929年亞歷山大弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素以來(lái)，人類(lèi)和細(xì)菌就展開(kāi)了一場(chǎng)殊死的競(jìng)賽。大半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，這場(chǎng)

27、競(jìng)賽總的說(shuō)，人類(lèi)（抗菌藥物）始終保持著微弱的領(lǐng)先地位。80年代人們認(rèn)為已征服了所有傳染病，實(shí)際上這只不過(guò)是一個(gè)幻想。1998年WHO報(bào)告感染死亡人數(shù)占全部死亡人數(shù)第二位,其中發(fā)展國(guó)家又占1/2一2021/9/3043人類(lèi)面臨感染的新挑戰(zhàn)一個(gè)細(xì)菌在24小時(shí)內(nèi)可將耐藥基因留下 1,677,722個(gè)后代，還橫向傳給其他細(xì)菌?？咕幬锛涌炝思?xì)菌抗藥基因蔓延的速度。 1998年在美國(guó)前10位死亡原因中，前5位均為感染病：肺炎、AIDS、慢性肝病、慢性阻塞性肺病、腫瘤近年來(lái)，因感染的死亡率增加了58%，在ICU中，耐藥菌感染約占28%。 在美國(guó)，90%金葡菌對(duì)b內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥。人類(lèi)面臨感染的新挑戰(zhàn)20

28、21/9/3044新興感染癥(emerging infections disease,EID) 人類(lèi)面臨的又一次戰(zhàn)爭(zhēng) 過(guò)去20年，出現(xiàn)了40種新的感染?。ú《?2種，細(xì)菌9種，寄生蟲(chóng)9種），如1977年的埃博拉出血熱(Ebola病毒)，軍團(tuán)病（軍團(tuán)菌）。1982年的O157（出血性大腸炎，溶血性尿毒癥綜合征），萊姆病、胃炎、胃潰瘍、胃癌（幽門(mén)螺桿菌）。1983年的愛(ài)滋病(HIV)。1988年HEV(E型肝炎)。1989年HCV(C型肝炎)。1990年突發(fā)性發(fā)疹(HHV7)，1992年O139(新型霍亂)。1996年HGV（庚型肝炎），克雅病毒（海綿狀腦?。?997年TTV（肝炎？）1999年

29、Nipah病毒（腦炎）。2002年SRAS病毒。2021/9/3045再興感染癥(Reemerging infections diseases, RID)機(jī)制：病原體變異或耐藥菌的增加疾?。航Y(jié)核病、流行性感冒(1997.H5N1)、百日咳、碳疽病、登革熱、黃熱病、狂犬病、多種病毒感染、瘧疾、霍亂 、VRE、PRSP、ESBL、MRTb（多藥耐性結(jié)核藥）、MRSA（約占臨床分離的金葡菌60%)、GRE（耐糖肽腸球菌）原有標(biāo)準(zhǔn)治療方案對(duì)再興感染癥基本無(wú)效2021/9/3046防治耐藥菌的對(duì)策1.根據(jù)藥效學(xué)制訂方案：2.嚴(yán)格控制預(yù)防使用和農(nóng)業(yè)、飼料的使用： 美國(guó)每年家禽、家畜使用抗菌藥約6000噸，

30、其中非治療目的5600噸，用于治療為450噸;此外，人類(lèi)使用約650噸，即95% 用于動(dòng)物。 有84%對(duì)至少一種藥物耐藥，53%至少對(duì)3種以上藥物耐藥。 N Engl J Med 2001; 345:12021203 3.采取限用策略：如輪作制，恢復(fù)細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性，可以限用某幾種（美國(guó)Queen醫(yī)院規(guī)定，凡使用CER者均須征得醫(yī)院藥學(xué)和治療委員會(huì)同意，用量不但顯著下降，耐藥率下降45%）。美國(guó)科學(xué)家聯(lián)合會(huì)最近提出，限制與禁止飼料使用3代頭孢菌素和喹諾酮類(lèi)藥物，僅限獸醫(yī)使用4.大力倡導(dǎo)序貫療法和OPAT療法：注射用耐藥率高。2021/9/30475.加強(qiáng)監(jiān)控，掌握致病菌變化以及耐藥情況。衛(wèi)生

31、部對(duì)三甲醫(yī)院指令性要求:抗菌藥使用率50%6.實(shí)施以教育為基礎(chǔ)的抗菌藥物管理計(jì)劃 (1)及時(shí)提供信息與建議 (2)崗前培訓(xùn),繼續(xù)教育,學(xué)分考核 (3)克服在私利驅(qū)動(dòng)下使用，規(guī)范處方 (4)實(shí)行公眾教育，認(rèn)識(shí)耐藥菌的增加是 人類(lèi)的災(zāi)害 (4)建立相應(yīng)法規(guī)，適當(dāng)限制使用7. 防止交叉感染,一經(jīng)發(fā)現(xiàn)MRSA,VRE等耐藥菌,即對(duì)患者進(jìn)行隔離防治耐藥菌的對(duì)策2021/9/3048減少耐藥性的有效方法準(zhǔn)確進(jìn)行診斷正確選用抗菌藥選擇最佳給藥途徑劑量給予適當(dāng)決定最佳間隔時(shí)間確定適宜療程盡量不用或少用抗菌藥2021/9/3049抗菌藥用量與產(chǎn)ESBLs細(xì)菌分離率方法:統(tǒng)計(jì)分析9802年每年使用復(fù)方.內(nèi)酰胺酶制

32、劑與產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌分離率間的相關(guān)性結(jié)果:5年來(lái)復(fù)方.內(nèi)酰胺酶制劑總用量由16.54kg/年增至156.868kg/年,增加了8.5倍,培養(yǎng)標(biāo)本由10,897份增至18,567份,增加了70.4%, r=0.884,p0.05,年平均每份送檢標(biāo)本中此類(lèi)藥物用量與產(chǎn)ESBLs細(xì)菌分離率相關(guān)系數(shù)r=0.889,p810,或AUC/MIC之比50100時(shí)有效率90% ，。即濃度越高殺菌力越強(qiáng)，如喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、阿奇霉素。達(dá)到方法是大劑量每日1次給藥。 ISAP給Cmax/MIC定義是由MIC劃分峰濃度,也可用peak/MIC、抑制商(IQ)或抑制比率(IR); ISAP給

33、AUC/MIC定義是由MIC劃分為在24h期間,濃度-時(shí)間曲線下面積。若下標(biāo)未注明時(shí)間周期,即表示是在穩(wěn)態(tài)時(shí)的24h值。1991年又提出抑制曲線下面積( Area under the inhibitory curve,AUIC),即AUC(濃度超過(guò)致病菌MIC)與MIC的比值或AUC24/MIC如何根據(jù)藥效學(xué)制定給藥方案一(1)濃度依賴(lài)型殺菌劑：2021/9/3052 其重要參數(shù)是TimeMIC,也可寫(xiě)成TcMIC或T MIC , ISAP給TimeMIC 定義是在24h中,藥物濃度維持在MIC以上累積的時(shí)間百分率。(如時(shí)間周期不是24h,應(yīng)加說(shuō)明) 。主要用于預(yù)測(cè)內(nèi)酰胺類(lèi)、糖肽類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

34、、克林霉素、四環(huán)素類(lèi)、達(dá)托霉素(Daptomycin) 、喹奴斯汀/達(dá)福斯汀以及惡唑烷酮類(lèi)抗菌藥的療效,。具體言之，在感染部位藥物濃度超過(guò)MIC的持續(xù)時(shí)間，即TMIC，通常大于2次間隔給藥時(shí)間的5060%時(shí)，殺菌率最高，不同菌種要求占給藥間隔的百分比不同。為此需要高效、長(zhǎng)效的藥物，或每日多次給藥，或持續(xù)滴注，以維持間隔時(shí)間的50-60%內(nèi)藥物濃度在MIC2-4倍,即使再增加濃度殺菌作用亦不增強(qiáng)。(2)時(shí)間依賴(lài)型（非濃度依賴(lài)型）：2021/9/3053 TMIC是預(yù)測(cè)內(nèi)酰胺類(lèi)、糖肽類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素、四環(huán)素類(lèi)、達(dá)托霉素(Daptomycin) 、喹奴斯汀/達(dá)福斯汀以及惡唑烷酮類(lèi)抗菌藥療效的

35、指標(biāo)實(shí)驗(yàn)1：青霉素和頭孢菌素治療肺炎球菌感染動(dòng)物，當(dāng)血藥濃度TMIC不超過(guò)給藥間隔的20%時(shí)，死亡率為100%，如達(dá)到40-50%或更高時(shí)，細(xì)菌學(xué)清除率可達(dá)90-100%。2021/9/3054實(shí)驗(yàn)2：用頭孢呋肟和頭孢克洛治療中耳炎和鼻竇炎，前者療效優(yōu)于后者，原因是頭孢呋肟的TMIC可達(dá)給藥間隔的35%,而頭孢克洛僅為20%。2021/9/3055口服b-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)青霉素敏感、中敏、耐藥肺炎鏈球菌的TMIC藥名劑量及用法肺炎鏈球菌敏感中敏耐藥MIC90TMICMIC90TMICMIC90TMIC阿莫西林/棒酸500mgTID0.06100%155%243%頭孢克洛500mgTID0.56

36、0%160%640%頭孢呋肟500mgBID0.1275%235%80%頭孢帕羅500mgBID0.2575%432%160%氯碳頭孢400mgBID0.550%160%160%頭孢泊肟200mgBID0.2583%221%40%頭孢克肟400mg QID0.559%160%640%2021/9/3056近期應(yīng)用的PD/PK參數(shù)AUCMICAUICMIC2021/9/3057抗菌藥的藥效學(xué)特性1.抗菌作用為濃度依賴(lài)性和長(zhǎng)PAE: 氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、甲硝唑等，強(qiáng)調(diào)最大藥物濃度。2.抗菌作用為時(shí)間依賴(lài)性和短（無(wú)）PAE：青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、單環(huán)類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、克林霉素等,強(qiáng)調(diào)最

37、大接觸時(shí)間。3.抗菌作用為時(shí)間依賴(lài)性和長(zhǎng)PEA： 阿奇霉素、四環(huán)素類(lèi)、萬(wàn)古霉素,強(qiáng)調(diào)每天最大劑量。2021/9/3058抗菌藥的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥濃度依賴(lài)性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、制霉菌素、兩性霉素B時(shí)間依賴(lài)性殺菌和弱中等程度持續(xù)效應(yīng)TMICb內(nèi)酰胺類(lèi)、老的紅霉素類(lèi)、伊曲康唑、克林霉素、利奈唑烷時(shí)間依賴(lài)性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUCMIC新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，如阿奇霉素，四環(huán)素類(lèi)、萬(wàn)古霉素、氟康唑2021/9/3059抑制細(xì)菌突變的藥物濃度 抑制細(xì)菌突變的藥物濃度,又稱(chēng)防耐藥突變濃度（Mutant Prevention

38、 Concentration, MPC）：表示在治療過(guò)程中,為防止選擇性耐藥菌的突變所需抗菌藥物的濃度,如果抗菌藥濃度超過(guò)MPC,即可同時(shí)殺滅敏感菌和耐藥菌。不同細(xì)菌的MPC不同。MPC與MIC之間就是防突變窗(MSW),如果藥物濃度僅僅大于MIC,容易選擇出耐藥菌,在臨床選擇藥物時(shí),應(yīng)選擇藥物濃度既高于MIC,又高于MPC藥物,這樣就關(guān)閉了MSW,既能有效殺菌叉能防止細(xì)菌耐藥。新QNs在治療全過(guò)程(24h),血清與組織的藥物濃度均保持在MPC之上，能安全地給予較大劑量,如莫西、吉米、加替、左氧氟沙星大于MPC的時(shí)間分別是18、4、2、0 h 。 Garau J.2004,8,19報(bào)告一202

39、1/9/3060如何根據(jù)藥效學(xué)制定給藥方案最近研究證實(shí),QNs的MPC一般保持在MIC的7倍以上,就可避免選擇出耐藥菌; 莫西沙星的AUC/MIC之比是加替沙星的2倍,左氧氟沙星的6倍,可見(jiàn)其抗菌力不僅很強(qiáng)且不易耐藥。2021/9/3061莫西沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關(guān)系(400mg/d)Blondeau J.M.報(bào)告2021/9/3062加替沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關(guān)系(400mg/d)Blondeau J.M.報(bào)告2021/9/3063左氧氟沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關(guān)系(500mg/d)氧Blondeau J.M.報(bào)告2021/9/3064氟喹諾酮類(lèi)的最佳的AUIC 革蘭陰性菌 革蘭陽(yáng)性菌最低殺菌 125 30防耐藥菌 100 200迅速起效 250 175Paladino J.A報(bào)告一2021/9/3065Paladino J.A報(bào)告2021/9/3066如何根據(jù)藥效學(xué)制定給藥方案 小結(jié)1.給藥劑量應(yīng)達(dá)到MPC濃度之上,安全濃度以下最為理想,既可殺滅敏感菌株,又不產(chǎn)生耐藥菌;2.抗菌藥在MSW內(nèi)的時(shí)間越長(zhǎng),越可能選擇出耐藥菌株,因此所選抗菌藥的MIC一定要維持