愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用培訓(xùn)課件

1、愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用頭頸部腫瘤的挑戰(zhàn)放療是治療中等危度局部晚期鱗癌的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)放化療是治療高危腫瘤的新近方法（如III、IV期，但T12 N1 and T3 N0除外)過(guò)量的使用聯(lián)合療法將使藥物毒性增加 (如粘膜炎, 吞咽困難這時(shí)應(yīng)調(diào)整營(yíng)養(yǎng)支持)化療是當(dāng)今治療復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移癌標(biāo)準(zhǔn)療法愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用2頭頸部腫瘤的挑戰(zhàn)放療是治療中等危度局部晚期鱗癌的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)愛(ài)必復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移的SCCHN多數(shù)患者被確診為局部晚期超過(guò)50%的新確診患者不能治愈，并將局部復(fù)發(fā)或向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移10%的新確診患者有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移治療選擇: - 再次放療 姑息手術(shù) - 化療(CT) 最佳支持療

2、法(BSC)順鉑化療: - 有效率: 30%40% - 總生存期: 69 個(gè)月愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用3復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移的SCCHN多數(shù)患者被確診為局部晚期愛(ài)必妥在頭新的治療方法？愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用4新的治療方法？愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用4EGFR 信號(hào)通路EGFR 可被配體（ EGF和 TGF-）激活 EGFR活化可導(dǎo)致受 體的二聚體化 受體的二聚體化啟動(dòng) 了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反 應(yīng)和基因活化，從而 促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用5EGFR 信號(hào)通路EGFR 可被配體（ EGF和

3、BasEGFR靶點(diǎn)的重要作用1.抑制細(xì)胞凋亡2.促進(jìn)細(xì)胞增殖3.促進(jìn)細(xì)胞的低分化4.促進(jìn)血管生成5.促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用6EGFR靶點(diǎn)的重要作用1.抑制細(xì)胞凋亡Baselga. EuEGFR 在人類腫瘤中的表達(dá)情況Salomon (1995); Chow (1997)31-48%膀胱癌Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998)40-63% 神經(jīng)膠質(zhì)瘤Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997)3

4、5-70% 卵巢癌Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999)14-91% 乳腺癌Salomon (1995); Yoshida (1997)50-90% 腎癌Fujino (1996); Fontanini (1998)40-90% 非小細(xì)胞肺癌Salomon (1995); Uegaki (1997)30-95% 胰腺癌Salomon (1995); Grandis (1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon (1995); Messa (1998)72-82% 結(jié)直腸癌參考文獻(xiàn)腫瘤EGFR 表達(dá)百分比腫瘤類型愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用7EGFR

5、 在人類腫瘤中的表達(dá)情況Salomon (1995)EGFR表達(dá)對(duì)頭頸部鱗癌預(yù)后的意義EGFR 和TGF 的高水平表達(dá)將會(huì)降低無(wú)疾病生存期和總生存率EGFR表達(dá)TGFa水平低度 中度高度p=0.00011.00.80.60.40.20無(wú)疾病生存比例0123456術(shù)后年數(shù)p=0.0001低度 中度高度1.00.80.60.40.20無(wú)疾病生存比例0123456術(shù)后年數(shù)Grandis, et al. J Natl Cancer 1998;90:824832愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用8EGFR表達(dá)對(duì)頭頸部鱗癌預(yù)后的意義EGFR 和TGF 的高阻斷EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用

6、9阻斷EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用9愛(ài)必妥TM (西妥昔單抗)IgG1 單克隆抗體特異性靶向于EGFR及其異二聚體，阻止配體與EGFR的結(jié)合與內(nèi)源性配位體相比，與EGFR的親和力更高阻斷受體的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信號(hào)傳導(dǎo)刺激受體內(nèi)化Fc區(qū)域可能誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADDC）愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用10愛(ài)必妥TM (西妥昔單抗)IgG1 單克隆抗體愛(ài)必妥在頭頸部 愛(ài)必妥TM 與化療聯(lián)合治療SCCHN愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用11 愛(ài)必妥TM 與化療聯(lián)合治療SCCHN愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中愛(ài)必妥TM+順鉑/卡鉑 96例患者 Baselga et al.

7、 Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.愛(ài)必妥TM+順鉑 131例患者 Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. 愛(ài)必妥TM單藥治療 103例患者 Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502對(duì)照 Len, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17:418424愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用12愛(ài)必妥TM+順鉑/卡鉑 96例患者愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)愛(ài)必妥TM 聯(lián)合

8、鉑類治療鉑類失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性 頭頸部鱗癌II期臨床試驗(yàn)總結(jié)： 愛(ài)必妥TM +順鉑或卡鉑Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用13愛(ài)必妥TM 聯(lián)合鉑類治療鉑類失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性 頭頸部鱗癌Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.治療方案2-4 周期的順鉑或卡鉑治療PDCR, PR, SD觀察愛(ài)必妥TM: 400 mg/m2 1st inf, 250 mg/m2 每周 + 順鉑 / 卡鉑 至疾病進(jìn)展愛(ài)必妥在頭頸部腫

9、瘤中的應(yīng)用14Baselga et al. Proc Am Soc Cli患者情況Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.96 例可評(píng)估病例（女性11例，男性85例）中位年齡 = 57 歲 (范圍 40-81 歲）中位基礎(chǔ) KPS = 80 (范圍 60-100)79 例 IV期 (17 M1) and 17 例 III 期46 例咽癌, 23例喉癌, 24例唇/口腔癌, 3 例其他癌愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用15患者情況Baselga et al. Proc Am Soc有效率Baselga et al. Proc

10、 Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.Median survival = 152 daysPD or N/A 46%Disease control = 47%SD 40%SD 36%ORR = 15%ORR = 11%PR 13%CR 1%, PR 9%CR 2%評(píng)估委員會(huì)75例評(píng)估病例（ IV期 ）96例研究者評(píng)估病例愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用16有效率Baselga et al. Proc Am Soc 不良反應(yīng)（所有級(jí)別）Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.7%35

11、%肌酐升高3%250 mg/m2 入組前6個(gè)月進(jìn)行過(guò)化療雙徑可測(cè)量病灶病理證實(shí)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌KPS 60, 18 歲肝，腎，骨髓功能正常愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用22入選標(biāo)準(zhǔn)Kies et al. Proc Am Soc Cl有效性 (PD 組)Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. Updated information presented at the meeting有效率PD 組 (n = 78)*12PR, (%)17SD, (%)28PR + SD, (%)71.8PD, (%)PD = prog

12、ressive disease; PR = partial response; CI = confidence interval; SD = stable disease. *Data for one patient not reported愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用23有效性 (PD 組)Kies et al. Proc Am 常見(jiàn)不良反應(yīng) (PD 組)Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. Updated information presented at the meeting級(jí) (%)18乏力18 低鈉血癥14 粒

13、細(xì)胞減少6 嘔吐5 惡心3周圍神經(jīng)毒性4痤瘡愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用24常見(jiàn)不良反應(yīng) (PD 組)Kies et al. Proc 結(jié) 論Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. Updated information presented at the meeting愛(ài)必妥TM聯(lián)合順鉑化療有很好的耐受性愛(ài)必妥TM聯(lián)合順鉑對(duì)鉑類治療失敗的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌仍然有效愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用25結(jié) 論Kies et al. Proc Am Soc 西妥昔單抗(愛(ài)必妥TM)單藥治療鉑類失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性 SCCHNII期臨床試驗(yàn)

14、結(jié)果(EMR 62202-016)Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用26西妥昔單抗(愛(ài)必妥TM)單藥治療Trigo et al. 治療方案 Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.PD順鉑/卡鉑為基礎(chǔ)的化療(2 and 6 cycles) 愛(ài)必妥TM: 400 mg/m2 then 250 mg/m2 weekly進(jìn)展繼續(xù) 愛(ài)必妥TM 直至進(jìn)展CR或PR或SD聯(lián)合化療(順鉑/卡鉑 + 愛(ài)必妥TM)愛(ài)必妥在頭頸部腫

15、瘤中的應(yīng)用27治療方案 Trigo et al. Proc Am Soc III/IV期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌, 不適合局部治療既往疾病進(jìn)展或2-6周期的鉑類化療后30天內(nèi)進(jìn)展雙徑可測(cè)量病灶KPS 60可對(duì)腫瘤組織進(jìn)行EGFR檢測(cè)入選標(biāo)準(zhǔn)Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用28 III/IV期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌, 不適合局部治有 效 性Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.總有效率CR (%)PR

16、, (%)SD 6 weeks, (%)疾病進(jìn)展PD, (%)病例數(shù)(n = 103)- 133337總有效率 (CR + PR), (%)95% CI136.9 20.6疾病控制率 (CR + PR+SD), (%)95% CI4635.8 55.7CR=complete response; PR=partial response; SD=stable disease; CI confidence interval.愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用29有 效 性Trigo et al. Proc Am Soc 不良反應(yīng)Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004

17、; 22: Abstract 5502.3/4 級(jí)(%)1痤瘡樣皮疹4乏力2發(fā)熱/寒戰(zhàn)指甲改變1惡心2嘔吐1腹瀉黏膜炎1*過(guò)敏反應(yīng)*出現(xiàn)一例 未給予預(yù)處理治療相關(guān)性死亡愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用30不良反應(yīng)Trigo et al. Proc Am Soc C結(jié)論愛(ài)必妥TM單藥治療以鉑類化療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌仍然有效愛(ài)必妥TM單藥和與順鉑/卡鉑聯(lián)合使用臨床獲益無(wú)明顯差異愛(ài)必妥TM有很好的耐受性（可逆性輕至中度的皮疹是最常見(jiàn)的相關(guān)副作用）Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用31

18、結(jié)論愛(ài)必妥TM單藥治療以鉑類化療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗愛(ài)必妥TM聯(lián)合化療治療SCCHN總結(jié)愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用32愛(ài)必妥TM聯(lián)合化療治療SCCHN總結(jié)愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)333.43151對(duì)鉑類耐藥的對(duì)照組5.210131愛(ài)必妥TM + 順鉑6.11096愛(ài)必妥TM + 順鉑/卡鉑5.913103愛(ài)必妥TM 單藥治療中位生存期 (月)有效率(%)患者數(shù)治療方法Trigo, ASCO 2004; Baselga, ASCO 2001, Kies, ASCO 2001, Leon, ASCO 2003順鉑 + 愛(ài)必妥TM愛(ài)必妥TM有效率鉑類一線治療失敗后有效率愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)

19、用33333.43151對(duì)鉑類耐藥的對(duì)照組5.210131愛(ài)必妥T愛(ài)必妥 + platinum和單獨(dú)使用愛(ài)必妥的臨床療效比較 回顧性分析 (所有患者)4愛(ài)必妥 + CDDP3愛(ài)必妥 + CDDP/carboplatin2愛(ài)必妥1NA3.42.25.22.86.12.35.9中值 OS中值 TTP時(shí)間（月）1Trigo, et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14s):488s Abstract No. 5502; 2Baselga, et al. J Clin Oncol 2005;23:55685577; 3Herbst, et al. J Clin Onco

20、l 2005;23:55785587; 4Len, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17:418424愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用34愛(ài)必妥 + platinum和單獨(dú)使用愛(ài)必妥的臨床療效愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用培訓(xùn)課件 愛(ài)必妥TM 聯(lián)合放療的理論依據(jù)Milas et al. Clin Cancer Res 2000;6:701-708.腫瘤大小 (mm)初次治療后的時(shí)間46810121408162432566472804048愛(ài)必妥TM 對(duì)放射敏感A431腫瘤移稙物的療效未行治療單一注射 愛(ài)必妥TM 3次注射愛(ài)必妥TM 局部腫瘤照射18 Gy單次

21、 愛(ài)必妥TM 注射聯(lián)合局部腫瘤照射18 Gy 3次 愛(ài)必妥TM 注射聯(lián)合局部腫瘤照射18 Gy 愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用36 愛(ài)必妥TM 聯(lián)合放療的理論依據(jù)Milas et al. C對(duì)高劑量放療 愛(ài)必妥在治療局部晚期SCCHN的III期臨床研究BONNERJames Bonner, Paul Harari, Jordi Giralt, Nozar Azarnia, Roger Cohen, David Raben, Christopher Jones, Merrill Kies, Jose Baselga, Kian Ang 愛(ài)必妥治療頭頸癌研究組Bonner J, et al. N En

22、gl J Med submitted愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用37對(duì)高劑量放療 愛(ài)必妥在治療局部晚期SCCHN的III期臨分層Karnofsky 評(píng)分:90-100 vs. 60-80區(qū)域淋巴結(jié):陰性vs. 陽(yáng)性腫瘤分期:AJCC T1-3 vs. T4放療分割*:同步增強(qiáng)vs. 每日一次vs. 每日兩次Arm 2 (RT+E)放療 +愛(ài)必妥TM 每周方案隨 機(jī) 分組Arm 1 (RT)放療 38* 研究者選擇治療方案Bonner et al, ASCO 2004愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用38分層Arm 2 (RT+E)隨Arm 1 (RT)38* 研治療方案 第 2 組 放療 + 愛(ài)必妥TM

23、 愛(ài)必妥TM 第 1 周: 400 mg/m2 IV (不放療) 第 28 周: 250 mg/m2 IV (隨后放療) 放療 同上放療后頸部清掃 推薦用于 N1期頸部病變 3966.5 周72.076.86064 每 日 兩 次第 1 組 放療6 周72.0 Gy42 同 步 增 強(qiáng)7 周70.0 Gy35 每 日 一 次持續(xù)時(shí)間總劑量Fractions方 案Bonner et al, ASCO 2004愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用39治療方案 第 2 組 放療 + 愛(ài)必妥TM3966.5424 名患者參加國(guó)家: 歐洲，美國(guó)，澳大利亞，南美洲，新西蘭，以色列2004 ASCO大會(huì)已報(bào)道了初步試

24、驗(yàn)結(jié)果患者入組情況Bonner et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; 23: Abstract 5507.愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用40424 名患者患者入組情況Bonner et al. Pro研究結(jié)果（一） 64%P=0.02 OR=0.5774%0.04Log-rank 檢驗(yàn)p值31%37%3* 年無(wú)疾病生存率42%46%2 *年無(wú)疾病生存率RT+E (N=RT+E) (N=213)RT(N=211)* Kaplan-Meier estimatesJAMES BONNER ,NEJ FERBUARY 9,2006,VOL.354 NO.6,總有效率愛(ài)必

25、妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用41研究結(jié)果（一） 研究結(jié)果（二）JAMES BONNER ,NEJ FERBUARY 9,2006,VOL.354 NO.6,愛(ài)必妥TM聯(lián)合放療單純放療組局部控制中位時(shí)間24.4月14.9月Hazard=0.68,P=0.005隨訪期為54個(gè)月中位總生存期49.0月29.3月Hazard=0.74,P=0.03中位無(wú)疾病進(jìn)展期17.1月12.4月Hazard=0.70,P=0.006聯(lián)合組病人死亡風(fēng)險(xiǎn)比單純放療組降低26%愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用42研究結(jié)果（二）JAMES BONNER ,NEJ FERBU常見(jiàn)的不良反應(yīng)433*輸液反應(yīng)45疲乏/不適43口腔干燥25

26、30吞咽困難5452粘膜炎/口腔炎34*18皮膚反應(yīng)3/4 級(jí) 3/4 級(jí)不良反應(yīng) %RT+E (N=208)RT (N=212)* p 0.05, * p 0.001, Fishers exact testBonner et al, ASCO 2004愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用43常見(jiàn)的不良反應(yīng)433*輸液反應(yīng)45疲乏/不適43口腔干燥2安全性愛(ài)必妥不會(huì)增加放療引起的急性副作用有報(bào)道顯示用或不用愛(ài)必妥，3/4級(jí)黏膜炎的發(fā)生率相似愛(ài)必妥的主要副作用是EGFR靶向治療中出現(xiàn)的痤瘡樣皮疹Bonner J, et al. N Engl J Med submitted愛(ài)必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用44安全性Bo