孕期用藥與優(yōu)生

1、關(guān)于孕期用藥與優(yōu)生第1頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三教學基本要求：1. 了解不同藥物對胎兒發(fā)育的影響； 2. 掌握孕婦用藥的基本原則。 教學安排：2課時第2頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三第一節(jié) 概 述孕期用藥問題60年代前考慮較少，認為胎盤是保護胎兒的“天然屏障”，有毒的、無毒的藥物都不會通過胎盤危及胎兒，因此選擇藥物不考慮對胎兒的影響。第3頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三第一節(jié) 概 述上世紀60年代，德國出生了數(shù)以千計的畸形嬰兒，這種畸形兒上肢、下肢和面部呈海豹短肢畸形。 調(diào)查表明，這些孕婦曾在懷孕早期服用過反

2、應(yīng)停。 此后，陸續(xù)報道了其它藥物使胎兒致畸現(xiàn)象。從此，推翻了胎盤是天然屏障的假說，孕期用藥的問題逐漸得到重視。第4頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三為了優(yōu)生優(yōu)肓，在妊娠期合理用藥已日益受到重視。妊娠期如何選擇藥物，已成為臨床醫(yī)師關(guān)注問題。 孕期用藥要特別注意的是：幾乎所有藥物都能通過胎盤到達胎兒，胎盤只作為通過時間快慢的屏障，孕期用藥等于母嬰同時治療。 由于胎兒處于生長發(fā)肓期，其生理特點不同于成人，如果用藥不當，對胎兒造成不良影響，包括致死、致畸，胎兒臟器損傷，或功能障礙。第5頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三第一節(jié) 概 述孕婦用藥應(yīng)選擇安全、有

3、效、適量的藥物，不可濫用，也不能需時不用。有些孕婦一概拒用任何藥物，孕期有疾病不僅影響孕婦本身健康，也可直接或間接影響胎兒。 臨床醫(yī)生按病情需要，病情嚴重程度和妊娠月份，慎重地選擇對胎兒沒有影響或影響極小的藥物，才能使孕婦安全渡過妊娠期和分娩期。第6頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三第二節(jié) 藥物對胎兒影響的主要因素一、孕婦的藥物代謝 （一）藥物的吸收： 1、胃腸道功能的改變與藥物吸收 妊娠期由于大量的雌激素、孕激素的影響，胃酸和胃蛋白酶分泌量減少，胃腸蠕動減慢，藥物在小腸停留時間較長，吸收較完善。但對弱酸性藥物吸收減少。第7頁，共46頁，2022年，5月20日，21點2

4、8分，星期三（一）藥物的吸收2、肺功能改變與藥吸收：氣態(tài)物質(zhì)，均能通過單純擴散經(jīng)肺泡吸收。妊娠期，由于生理性過度換氣，使吸入性藥物吸收加快。 3、皮膚和黏膜：孕婦皮膚血流顯著增加，一些貼片、油膏、洗劑等經(jīng)皮膚吸收的藥物，吸收加快。孕期鼻粘膜充血毛細血管血流量增加滴鼻藥物較易吸收。 4、硬膜外腔：妊娠期孕婦硬膜外腔有更多的血管形成，硬膜外腔注射藥物能加快吸收。第8頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三（二）藥物代謝主要器官是肝臟 第一步是氧化、還原和水解 第二步為結(jié)合。 （三）藥物的排泄 主要器官是腎臟。 妊娠足月時，腎血流量及腎小球過濾率較非孕婦分別增加35%和50%，藥物

5、的清除也相應(yīng)增加。 肝腸循環(huán)：肝細胞中，葡萄糖與藥物結(jié)合，排入膽汁，到小腸被水解，游離藥物被重吸收，再經(jīng)門靜脈流入肝臟。第9頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三二、胎盤的藥物轉(zhuǎn)運及代謝（一）胎盤的藥物轉(zhuǎn)運 胎盤對物質(zhì)通過有一定阻力，使一些物質(zhì)通過快，一些物質(zhì)通過慢。 胎盤對藥物轉(zhuǎn)運的方式： 1、擴散作用：物質(zhì)分子從高濃度向低濃度轉(zhuǎn)運（水、電解質(zhì)、氣體及分子量小于1000藥物、葡萄糖） 。 2、主動運輸：物質(zhì)從低濃度向高濃度的轉(zhuǎn)運（氨基酸、水溶性維生素、電介質(zhì)K+、Na+ 、免疫球蛋白） 。 3、胞飲作用：物質(zhì)吸附在質(zhì)膜上，然后通過膜的內(nèi)折而轉(zhuǎn)移到細胞內(nèi)的攝取物質(zhì)及液體的過

6、程（大分子蛋白質(zhì)、病毒、抗體）。4、膜孔轉(zhuǎn)運：膜孔直徑1nm （分子量100的藥物）。第10頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三（二）藥物在胎盤中轉(zhuǎn)運的影響因素1、藥物的脂溶性； 2、分子的大??； 3、藥物離子化程度； 4、藥物與蛋白結(jié)合能力； 5、胎盤血流量； 6、妊娠不同階段胎盤絨毛上皮與血管內(nèi)皮細胞組成的生物膜厚薄。第11頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三（三）胎盤的藥物代謝胎盤含有多種酶，對進入胎盤的物質(zhì)可以進行氧化、還原、水解和結(jié)合，對藥物具有一定的轉(zhuǎn)運能力。胎盤中的酶具有降解和合成藥物作用，所以有些藥物通過胎盤后活性增加，有些活性下降。

7、第12頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三三、胎兒的藥動學特點（一）藥物的吸收 胎盤直接轉(zhuǎn)運：藥物胎盤胎兒 皮膚吸收：藥物羊膜羊水皮膚吸收 肝腸循環(huán)：肝細胞葡萄糖與藥物結(jié)合，排入膽汁，到小腸被水解，游離藥物被重吸收。 腸道循環(huán)：羊水中藥物吞飲羊水胃腸吸收第13頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三（二）藥物的分布正常孕期，血漿容積增加50%，體重平均增長1020Kg，藥物吸收后稀釋度增加，如果沒有其它藥代動力學變化補償，則藥物需要量應(yīng)高于非孕婦女。肝臟：藥物進入胎體后，60%-80%經(jīng)血流入胎兒肝臟。腦：胎兒血腦屏障功能不完善，藥物經(jīng)血腦屏障流入神經(jīng)中

8、樞。第14頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三（三）藥物的代謝藥物代謝的主要器官是肝臟，胎兒肝臟解毒能力低下。 （四）藥物的排泄 孕期腎血流量增加25%50%，腎小球濾過率增加60%，因此，從腎排出藥物增加。 一些藥物經(jīng)代謝后，形成極性大、脂溶性低的代謝物，不易通過胎盤轉(zhuǎn)運到母體血液中，易引起藥物和代謝物的積累。第15頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三四、藥物對胎兒產(chǎn)生不良影響的因素因素：藥物的藥理作用、毒性和理化性質(zhì)。 （一）藥物的性質(zhì) 分子量小、不帶電荷、脂溶性高的藥物容易通過胎盤轉(zhuǎn)運到胎兒 分子量大、離子化程度愈高（解離度高）、脂溶性低的藥物

9、不易通過胎盤。第16頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三（二）藥物的劑量及給藥途徑藥物劑量：藥物劑量越大，毒性越大，一些藥物常規(guī)劑量使用無害，但超量使用則有害，如青霉素。小劑量藥物只造成胚胎暫時損害，大劑量藥物可致胚胎死亡。 加重藥物毒性行為：一是用藥的持續(xù)時間過長，二是重復(fù)使用同一種藥物，易致藥物積蓄，加重對胎兒的毒害作用。 藥物途徑：大部分藥物口服腸道吸收門靜脈肝臟，解毒，毒性作用減小，如靜脈給藥則可直接到達胎盤。第17頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三（三）用藥時的胎齡胚胎發(fā)育的不同時期對藥物的敏感性是不同的。 胚前期（妊娠2周之內(nèi)） ：細胞

10、具有潛在的多向性，胎盤循環(huán)尚未建立，此期用藥對胚胎的影響呈“全或無” 效應(yīng)。胚胎期（妊娠8周之內(nèi)）：各個器官迅速發(fā)育，大多數(shù)細胞處于分裂過程，對毒性物質(zhì)的影響極為脆弱。藥物毒性或病毒感染往往破壞剛生成不久的細胞，使開始生長的器官發(fā)育停滯而致畸形。 胎兒期（妊娠12周后）：多數(shù)器官已分化完成，功能逐漸完善，藥物不引起明顯的畸形，只影響生長發(fā)育過程，導致功能缺陷及發(fā)育遲緩。第18頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三各種畸形發(fā)生時間與胎齡關(guān)系第19頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三第四節(jié) 藥物對胎兒危險性分類1979年美國食品藥品管理局（FDA）根據(jù)動物

11、實驗和臨床實踐經(jīng)驗對于妊娠期用藥分為A、B、C、D、X五類。A類：孕早期用藥，經(jīng)臨床對照觀察未見對胎兒有損害，其危險性相對低。如多種維生素。B 類：動物試驗中未見對胎仔有危害，但尚缺乏臨床對照觀察資料，或動物實驗中觀察到對胎仔有損害，但臨床對照觀察未能證實。孕婦慎用 。如青霉素類。第20頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三C類：動物試驗中觀察到對胎仔有損害，但尚缺乏臨床對照觀察資料，或動物實驗和臨床對照觀察資料皆缺。 D類：已有一定臨床資料說明藥物對胎兒有損害，但臨床非常需要，又無替代藥物，此時可權(quán)衡其危害性和臨床適應(yīng)癥的嚴重程度做出決定。 X類：對動物和人類都有明顯的致

12、畸作用，禁忌使用。第21頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三常用藥物的分類等級1. 抗感染藥物 B類：青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素、林可霉素、克林霉素、兩性霉素、制霉菌素、克霉唑、多粘菌素、乙胺丁醇、咪康唑。 B/C類：甲硝唑。 C類：氯霉素、慶大霉素、妥布霉素、竹桃霉素、萬古霉素、呋喃唑酮、異煙肼(jng)、利福平、阿糖腺苷、伯氨喹(ku)。 B/D類：磺胺類藥物。 D類：鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、土霉素、氯喹、卡巴胂(shn)。第22頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三2. 降壓鎮(zhèn)靜藥 B類：肼屈嗪、苯巴比妥。 B/D類：哌替啶。 C類：甲基多巴

13、、卡托普利。 D類：地西泮、甲丙氨酯、氯氮草、二氮嗪、利血平、硝普鈉。 3. 解熱鎮(zhèn)靜藥物 B類：非那西丁、對乙酰氨基酚。 B/D類：吲哚美辛、布洛芬、可待因、嗎啡。 C/D類：阿司匹林、水楊酸鈉。 4. 利尿藥物 C類：呋塞米、乙酰唑胺、甘露醇。 D類：氯噻嗪類、依他尼酸。第23頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三5. 激素類 B類：胰島素、降鈣素、潑尼松。 C類：倍他米松、地塞米松。 D類：黃體酮、炔(qu)諾酮、雌二醇、雄激素、氯磺丙脲、甲苯磺丁胺、可的松。 X類：己烯雌酚。6抗癌藥物 D類：環(huán)磷酰胺、美法侖、噻替哌、阿霉素、長春新堿、順鉑、氮芥、氟尿嘧啶。 X類：

14、氨甲蝶呤。7抗組胺藥 B類：西咪替丁、塞庚啶、苯海拉明、美克洛嗪。 C類：異丙嗪、布可利嗪。第24頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三第五節(jié) 常用藥物對胎兒的影響一、抗生素青霉素類、頭孢霉素類藥物大多屬B類，是孕婦感染首選的抗生素。 紅霉素、阿奇霉素、林可霉素等藥物屬B類，對人體毒性小，對胎兒無致畸作用，孕婦可安全使用。 青霉素制劑如哌拉西林、美洛西林等由于對胎兒安全性的研究不充分，故應(yīng)于特殊情況下才使用。 含甲基硫四唑側(cè)鏈的頭孢菌素類妊娠期應(yīng)慎用。第25頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三無味紅霉素可導致肝內(nèi)膽汁瘀積和肝臟受損，是妊娠期禁忌的藥物。

15、 羅紅霉素、麥迪霉素、交沙霉素等尚缺乏分類資料，應(yīng)慎用。慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素為C 或D 類，為聽神經(jīng)毒性及腎損害。孕期避免應(yīng)用。喹諾酮類如諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等均屬C類，在動物實驗中發(fā)現(xiàn)可引起軟骨壞死。孕期避免應(yīng)用。第26頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三二、抗病毒藥無環(huán)鳥苷（C類）：是抗皰疹病毒藥物，包括單純皰疹、帶狀皰疹及巨細胞病毒。尚無早期妊娠用藥的報道，妊娠中、晚期用藥報道無不良影響，但不用于治療一般的粘膜皮膚皰疹， 僅用于威脅生命的全身彌漫性感染。阿糖腺苷（C類）：對孕婦用藥后的影響研究較少。利巴韋林（X類）：是目前常用的廣譜抗病毒藥物，有致畸作

16、用，孕期禁用。 金剛烷胺（C類）：可致畸，孕期一般不用。第27頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三三、抗過敏藥安其敏、苯海拉明均屬C類在妊娠早期可導致胎兒肢體缺損、腭裂或新生兒黃疸、呼吸抑制，孕期避免使用。氯苯那敏為B類，孕期可選用。第28頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三四、解熱鎮(zhèn)痛藥非那西丁屬X類，孕早期大劑量應(yīng)用對胚胎有致畸影響，可致神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼和內(nèi)臟畸形。阿斯匹林為C類，但如晚期大量使用，則為D 類，引起肝功受損、凝血因子缺乏及顱內(nèi)出血。布洛芬、撲熱息痛為B類，副作用小，安全性高，目前報道孕婦使用解熱鎮(zhèn)痛藥宜選用撲熱息痛。麻醉性止痛劑：不

17、論即刻的短時應(yīng)用或長時應(yīng)用，均可迅速經(jīng)過胎盤影響胎兒。第29頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三五、鎮(zhèn)靜安定藥長期服用氯丙嗪（C類）可致胎兒視網(wǎng)膜病變氟哌啶醇（C類）可致胎兒四肢畸形眠爾通、地西泮和利眠寧均屬D類，可致胎兒畸形。鎮(zhèn)靜藥常用于治療惡心、嘔吐。分子量小又為脂溶性，能很快通過胎盤，由于胎兒排泄功能較差，藥物積聚在心臟較多，可引起胎兒心率減少，高膽紅素血癥，肌張力減低，低體溫等。第30頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三六、抗癲癇藥幾乎所有的抗癲癇藥物都能很容易地通過胎盤，孕婦應(yīng)用抗癲癇藥物可增加胎兒畸形發(fā)生率。苯妥英鈉、去氧巴比妥、苯巴比妥

18、均屬D類，孕早期可致心血管畸形、 唇腭裂、 骨骼和外生殖器發(fā)育異常，孕晚期造成新生兒窒息。苯妥英納綜合癥：母體在妊娠早期服用苯妥英鈉，引起胎兒畸形。表型特點：腭裂，四肢短小，腎畸形及腦積水，鞍鼻等畸形。鑒于癲癇頻繁發(fā)作對孕母及胎兒均能造成嚴重后果，若為控制、緩解病情，應(yīng)用苯妥英鈉還是利多弊少。第31頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三七、抗糖尿病藥甲磺丁脲和氯磺丙脲屬C類能引起死胎、新生兒死亡或多發(fā)性畸形和兔唇。胰島素(B類)也可引起胎兒畸形。但孕婦患糖尿病時疾病本身也可造成胎兒畸形，故該類藥物是否引起畸形，尚待證實。妊娠時糖尿病須用胰島素控制，否則易出現(xiàn)各種危害。磺脲類

19、降糖藥可刺激內(nèi)源性胰島素的產(chǎn)生與釋放，妊娠末期應(yīng)用可增加新生兒低血糖的危險性，妊娠時不用。第32頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三八、抗甲狀腺藥甲狀腺素穿過胎盤的量較少，對母嬰無其它不良影響；丙硫氧嘧啶、他巴唑、卡比馬唑均屬D 類，可影響胎兒甲狀腺功能，導致死胎、先天性甲狀腺功能低下或影響胎兒腦和骨的發(fā)育。孕婦長期應(yīng)用碘化物（含碘化物的祛痰藥），可致胎兒先天性甲狀腺腫，并合并甲狀腺功能低下及智力低下，避免長期使用此類祛痰藥。放射性同位素碘可穿過胎盤集中到胎兒的甲狀腺上，大量抑制功能，小量致甲狀腺癌，妊娠期禁用此藥。第33頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分

20、，星期三九、激素類藥物雌激素：雌激素往往作為保胎藥用于孕婦。早期服用雌激素，會男胎女性化、內(nèi)臟畸形、腦積水、眼耳發(fā)育不全、四肢缺損或短肢；娩期服用雌激素，出現(xiàn)女嬰在青春發(fā)育期可發(fā)生陰道癌、宮頸癌等。黃體酮（孕激素）：可造成女嬰男性化，男嬰尿道下裂。在早期妊娠時應(yīng)用己烯雌酚，小兒長大至青春期后可能發(fā)生生殖器多發(fā)性疾病或畸形。雄激素：雄激素中的睪丸酮可使女性胎兒的外生殖器男性化。第34頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三口服避孕藥可致胎兒生殖器官畸形。早孕期服大量避孕藥可致多器官畸形及染色體畸變。腎上腺皮質(zhì)激素在妊娠14周以前，如果大劑量或持續(xù)應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，可引起死胎、

21、早產(chǎn)、兔唇、腭裂、無腦兒等畸形。 糖皮質(zhì)激素：在妊娠14周內(nèi)大劑量應(yīng)用，可引起死產(chǎn)、早產(chǎn)和顎裂。此類藥物有地塞米松、倍他米松、倍氯米松、可的松及強的松等均為C類。第35頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三十、維生素孕期服用維生素A過量可致骨骼發(fā)育異常、唇腭裂或先天性白內(nèi)障，屬X類。維生素D過量引起新生兒高血鈣、智力障礙，維生素K過量引起新生兒高膽紅素血癥， 均屬C 類。目前認為維生素中葉酸、VE、VC、VB1、B2及B6是屬于最安全的A類藥物。第36頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三十一、抗癌藥大多數(shù)的抗癌藥物影響蛋白質(zhì)及核酸的合成，導致無腦兒、腦

22、積水、唇顎裂、腎及輸尿管缺損、四肢及眼畸形。有氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、噻替哌等藥物均屬X類。更生霉素為C類， 環(huán)磷酰胺屬D類。第37頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三十二、心血管藥物血管加壓藥物均能減少子宮的血液循環(huán)，妊娠時最好少用。心得安：近年來有些報告妊娠或分娩時應(yīng)用后發(fā)生胎兒宮內(nèi)生長遲緩，新生兒呼吸抑制，產(chǎn)程延長，新生兒低血糖及心率過緩癥，建議凡是產(chǎn)母用過藥者新生兒應(yīng)加強監(jiān)護。第38頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三十三、氯噻(si)嗪(qn)利尿劑FDA分類為C類。本藥有較強的利尿和排鈉作用孕婦如果患有心臟病，適量應(yīng)用本藥利尿還是妥當?shù)?，孕?/p>

23、癥患者，尤其是孕高綜合征患者應(yīng)慎用。第39頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三十四、硫酸鎂導瀉利膽 ，血壓下降，抑制子宮收縮，消化系統(tǒng)的X射線造影劑。鎂離子穿過胎盤很快，胎兒排鎂的速度較慢。鎂可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)及阻斷神經(jīng)肌肉結(jié)合點，用藥不過量則對胎兒無危害。第40頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三十五、抗凝藥肝素：具有抗凝、抗栓和促纖溶，抗炎 ，調(diào)節(jié)細胞增殖 ，擴張血管與降壓等作用 。肝素分子大，負電荷強，不易通過胎盤。香豆素衍生物：則可順利通過胎盤，且不論妊娠早期或晚期使用對胎兒都能造成危害。對必須用抗凝藥的孕婦，在早孕及最后幾周不用香豆素而改用肝素。第41頁，共46頁，2022年，5月20日，21點28分，星期三十六、酒精酒精可迅速通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，胎兒肝缺少酒精脫氫酶故排泄較慢，易于蓄積。 長期用酒精可引起“胎兒酒精綜合征”，其特點是： 小頭、特殊面容、小眼裂、面部發(fā)育不全， 出生前后生長遲緩及智力低下。 研究數(shù)據(jù)：兒童酒精中毒綜合征在造成兒童智力落后的病因上位于21-三體型、神經(jīng)管畸形之后的第三位孕婦大