臨藥總論2課件

1、臨床藥理學(xué)臨床薬理學(xué)Clinical Pharmacology中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥理學(xué)教研室常天輝 教授09-Oct-22第一篇 臨床藥理學(xué)總論第一章 緒論第一章 緒論第一節(jié)臨床藥理學(xué)的發(fā)展概況第二節(jié)臨床藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)第三節(jié) 臨床藥理學(xué)的研究內(nèi)容第四節(jié) 藥物治療學(xué)第五節(jié) 臨床藥理學(xué)與藥物治療學(xué)的學(xué)習(xí)方法概念：以人體為對象，研究藥物與機體相互作用規(guī)律的學(xué)科，為指導(dǎo)臨床用藥奠定基礎(chǔ)。特色：研究對象是人體臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)與相關(guān)學(xué)科區(qū)別藥理學(xué)基礎(chǔ)藥理學(xué)臨床藥學(xué)藥物治療學(xué)臨床藥理學(xué)與基礎(chǔ)藥理學(xué)的區(qū)別研究對象研究側(cè)重基礎(chǔ)藥理學(xué)動物藥理學(xué)的基本概念和原理，藥效學(xué)，藥動學(xué)基本概念藥物與機體相互作用的

2、基本原理臨床藥理學(xué)人以基礎(chǔ)藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)研究范圍廣臨床藥效學(xué)，臨床藥動學(xué)，新藥臨床試驗，臨床療效評價，不良反應(yīng)監(jiān)測,藥物相互作用等臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)的主要區(qū)別目的內(nèi)容對象實施醫(yī)院臨床藥理學(xué)評價新藥（系大多數(shù)藥物的統(tǒng)計學(xué)資料）藥效學(xué)：療效，毒副作用，作用機理，量效關(guān)系 藥動學(xué)：吸收、消除速率常數(shù)分布容積，血漿半衰期，藥動學(xué)模型群體,健康人和病人需要權(quán)力機構(gòu)批準(zhǔn)（主要指一、二期試驗）的醫(yī)院臨床藥學(xué)實現(xiàn)用藥個體化（限于少數(shù)藥物）藥動學(xué)：把握最佳療效血藥濃度 藥效學(xué)：觀察療效和不良反應(yīng)個體,病人有條件的任何醫(yī)院臨床藥理學(xué)是藥物治療學(xué)基礎(chǔ)，為臨床合理用藥提供依據(jù)新藥研究最后階段，針對新藥臨床療

3、效、體內(nèi)過程及安全性等作出評價，制定給藥方案，為藥物生產(chǎn)、管理以及指導(dǎo)臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)研究臨床藥理學(xué)必要性（1）藥物作用種屬差異（2）影響情感、行為等方面藥物對實驗動物效應(yīng)與人效應(yīng)存在明顯區(qū)別（3）許多因素諸如疾病、生理狀態(tài)、性別、年齡、藥物相互作用、心理行為、社會、環(huán)境等均能影響藥物作用（4）藥物人體實驗存在實驗技術(shù)、法律法規(guī)以及倫理道德等方面的限制 第一節(jié)臨床藥理學(xué)的發(fā)展概況國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介LINEAGE OF MODERN CLINICAL PHARMACOLOGYFOUNDERS OF AMERICAN CLINICAL PHARMACOLOGY

4、 HARRY GOLDWALTER MODELL國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介20世紀(jì)30年代 Harry Gold提出臨床藥理學(xué)概念1947年 美國首次授予臨床藥理學(xué)代表人物Harry Gold教授為院士1954年 John Hopkins大學(xué)建立第一個臨床藥理室1972年 瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學(xué)院附屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立的臨床藥理室接納各國學(xué)者進(jìn)修HARRY GOLDDepartment. of Pharmacology of Cornell University Medical College, the Cardiovascular Research Unit

5、of the Beth Israel HospitalThe Harry Gold Award In Clinical Pharmacology臨床藥理學(xué)Harry Gold貢獻(xiàn)醫(yī)學(xué)界需要一個研究群體，該群體成員不僅要接受實驗藥理學(xué)理論與實踐訓(xùn)練，還應(yīng)具備臨床醫(yī)學(xué)知識。20世紀(jì)60年代以后，現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)步推動醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展，提高新藥研制水平和新藥開發(fā)速度。新藥大量涌現(xiàn)，亟需對其有效性和安全性進(jìn)行科學(xué)的評價。藥品管理部門以及醫(yī)學(xué)和藥學(xué)實踐均提出對藥物安全性、有效性評價，合理制定給藥方案等方面的迫切需要。沃爾特莫德爾（Walter Modell）DRUGS作者, 系紐約市康乃爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)名譽

6、教授、美國陸軍首席軍醫(yī)官顧問。同時又是若干藥理學(xué)著作，包括醫(yī)師用藥理學(xué)和臨床藥理與治療學(xué)的編輯。他完成了對一些藥物的最早研究，曾發(fā)表大量論文。Walter Modell魯?shù)婪?布赫海姆（Rudolf Buchheim；1820-1879)德國第一位藥理學(xué)教授，“受體”理論前驅(qū)，認(rèn)為藥物作用為細(xì)胞和藥物相互作用所致。建立第一個藥理學(xué)實驗室，寫出第一本藥理學(xué)教科書。REQUIRED TEXTINTRODUCTION TOArthur J. Atkinson, Jr., M.D.Senior Advisor in Clinical PharmacologyClinical Center, NIHPR

7、INCIPLES OF CLINICAL PHARMACOLOGYCOURSE MODULESMODULE 1:PHARMACOKINETICSMODULE 2:DRUG METABOLISM & TRANSPORTMODULE 3:ASSESSMENT OF DRUG EFFECTSMODULE 4:OPTIMIZING & EVALUATING PATIENT THERAPYMODULE 5:DRUG DISCOVERY & DEVELOPMENT1980年 在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥

8、理學(xué)與治療學(xué)會議以后大約3年召開一次國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議我國臨床藥理學(xué)發(fā)展簡介臨床藥理研究機構(gòu)學(xué)術(shù)機構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動藥物臨床研究基地1. 臨床藥理研究機構(gòu)1980年 衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立臨床藥理研究所1984年 衛(wèi)生部相繼建立臨床藥理培訓(xùn)中心1980年以來全國先后在北京、上海、安徽、江蘇等地的籌建臨床藥理研究或教學(xué)組織機構(gòu)2. 學(xué)術(shù)機構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動 1982年 在北京成立了“中國藥學(xué)會藥理學(xué)會臨床藥理專業(yè)委員會”，現(xiàn)已成為中國藥理學(xué)會二級分會，即中國藥理學(xué)會臨床藥理專業(yè)委員會。出版著作： 臨床藥理學(xué)(上、下冊，徐叔云等主編) 臨床藥理學(xué)(李家泰主編) 臨床

9、藥理學(xué)(徐叔云主編) 1985年 經(jīng)國家科委批準(zhǔn)中國臨床藥理學(xué)雜志創(chuàng)刊。1979年以來，先后舉行了7次全國性的臨床藥理學(xué)術(shù)研討會。3. 藥物臨床研究基地衛(wèi)生部自1983年以來先后三批在全國研究力量較強、人員素質(zhì)較高、技術(shù)設(shè)備較好的臨床研究機構(gòu)，組建了多個衛(wèi)生部臨床藥理基地。國家藥物臨床研究基地的建立，匯集了藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)、數(shù)學(xué)、生物統(tǒng)計等鄰近學(xué)科的專業(yè)人員到臨床藥理的研究中來，形成了一支相當(dāng)活躍的臨床藥理專業(yè)隊伍。國家藥品監(jiān)督管理局組建后，逐步修訂與補充原衛(wèi)生部藥政局建立的法規(guī)與技術(shù)指導(dǎo)原則，組建了藥品審評專家?guī)?。Clinical Pharmacology在線專家藥物資訊平臺提供

10、一站式藥物資訊提高藥劑師工作效率預(yù)防藥物不良事件Why Clinical Pharmacology? 世界最大醫(yī)學(xué)出版社Elsevier（愛思唯爾公司） 旗下權(quán)威產(chǎn)品；全球最大的藥物咨詢平臺，及時、準(zhǔn)確、權(quán)威的信息來源；提供來自4,300家藥品制造商全球范圍內(nèi)121,000種藥物商品名；全球超過10萬藥物專業(yè)人士的選擇；出版歷史可追溯至1880年 ，公司總部位于荷蘭阿姆斯特丹，在全球24個國家的70多個辦公室中擁有7,000多名員工 。臨床相關(guān)，藥物治療方案緊貼實際操作；內(nèi)容持續(xù)更新，界面簡單、便于訪問；。測試 針對20項數(shù)據(jù)庫內(nèi)容分類的100個問題，對藥物信息數(shù)據(jù)庫的完整性、臨床可靠性和使用

11、方便性進(jìn)行測試結(jié)論Clinical Pharmacology 是最全面、最可信賴的藥物信息資源2005年 美國巴特勒大學(xué)藥學(xué)學(xué)院2006年 美國諾瓦東南大學(xué) - 藥物數(shù)據(jù)庫評估目的:針對信息范圍、完整性、使用方便性和成本，評估7種在線藥物信息數(shù)據(jù)庫 數(shù)據(jù)庫包括:Clinical Pharmacology, Facts and Comparisons 4.0 Online, ePocrates Online Premium, ePocrates Online Free, Lexi-Comp Online, Micromedex, and RxL標(biāo)準(zhǔn):158 個問題15項數(shù)據(jù)庫內(nèi)容分類: 用量,

12、相互作用, 穩(wěn)定性, 藥理學(xué)和成本結(jié)果: 綜合排名 Clinical PharmacologyMicromedexLexi- Comp Facts and ComparisonsepocratesRxListePocrates (free)首頁介紹快捷檢索欄藥物識別內(nèi)容更新快速指導(dǎo)使用指南下載數(shù)據(jù)庫新聞藥物報告患者教育資源中心藥物信息Clinical Pharmacology功能最主要功能：藥物專論 Monographs產(chǎn)品鑒別 Product Identification藥物對比 Drug Comparisons產(chǎn)品對比 Product Comparisons患者手冊 Patient Edu

13、cation 藥物相互作用 Drug Interactions不良反應(yīng) Adverse Reactions 靜脈注射相容性 IV Compatibility藥物計算器 CalculatorsClinical Pharmacology功能演示藥物相互作用報告產(chǎn)品對比報告靜脈注射相容性報告不良反應(yīng)報告臨床對比報告藥物專利報告1.0 藥物報告檢索藥物名稱選擇患者生活習(xí)慣藥物列表查看報告1.1 藥物相互作用查看Almotriptan與Aspirin、咖啡因以及煙草相互作用的報告1.1 藥物相互作用報告查看常用的產(chǎn)品對比報告按照名稱檢索按照美國國家藥品編碼檢索常用的產(chǎn)品對比報告1.2 產(chǎn)品對比弛緩劑止痛

14、劑藥物通用名含有弛緩成分和止痛成分的復(fù)方制劑1.2 產(chǎn)品對比報告藥物列表檢索藥物名稱查看報告1.3 靜脈注射相容性Aminophylline與Lidocaine HCI 相容性報告1.3 靜脈注射相容性報告檢索藥物名稱查看報告藥物列表1.4 藥物不良反應(yīng)Almotriptan、Aspirin不良反應(yīng)報告1.4 藥物不良反應(yīng)報告1.5 藥物臨床對比藥物列表選擇對比主題：適應(yīng)證禁忌證/預(yù)防不良反應(yīng)添加對比項目，并查看報告Almotriptan與Aspirin 的對比報告1.5 藥物臨床對比報告2.0 藥物信息檢索藥物信息按適應(yīng)證檢索按禁忌證/預(yù)防檢索按不良反應(yīng)檢索高級檢索按藥品管理分類檢索按美國國

15、家藥品編碼(NDC)檢索按制造商檢索閱覽藥物專論按字母順序閱覽按在研藥物閱覽按 Medication Guides 閱覽 按Black Box 閱覽2.0 藥物信息藥物專論包括:藥物說明/管理分類不良反應(yīng)作用機理禁忌證/預(yù)防全球藥物名稱藥物代謝動力學(xué)妊娠/哺乳期劑型適應(yīng)證/劑量相互作用監(jiān)測參數(shù)3.0 患者教育檢索藥物名稱4.0 資源中心藥物計算器實驗參考藥物分類制造商信息 第二節(jié) 臨床藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)一、新藥的臨床研究與評價對I-IV期臨床試驗，新藥的安全有效性進(jìn)行評價新藥的臨床藥理學(xué)研究與評價1. 安全2. 有效性新藥的臨床研究必須嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言二、市場藥物再評價對已經(jīng)上市的藥物評價評

16、價內(nèi)容1.不良反應(yīng)2.療效3.用藥方案4.穩(wěn)定性5.費用用藥原則安全有效合理經(jīng)濟三、藥物不良反應(yīng)監(jiān)察四、臨床藥理服務(wù)臨床藥理會診治療藥物監(jiān)測五，技術(shù)與咨詢服務(wù)臨床醫(yī)生藥政管理部門藥品生產(chǎn)和研制部門對象六、教學(xué)與培訓(xùn)概述新藥臨床研究與評價市場藥物再評價藥物不良反應(yīng)監(jiān)察臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)臨床藥理服務(wù)1. 新藥臨床研究與評價20世紀(jì)80年代以來，西方發(fā)達(dá)國家先后制定“藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范”(good clinical practice，GCP)1991年以來，美國、歐盟和日本就如何統(tǒng)一各國規(guī)范問題，每隔2年舉行一次國際協(xié)調(diào)會議(international conference Of harmon

17、ization，ICH)， 1993年WHO公布藥物臨床試驗管理規(guī)范我國1992年開始起草GCP，經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi)生部批準(zhǔn)頒布試行1999年國家藥品監(jiān)督管理局組織專家進(jìn)行修定，同年5月1日發(fā)布實施。新藥臨床研究與評價是臨床藥理學(xué)研究重點藥品注冊管理審評辦法將新藥臨床試驗分為、和期必須獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則必須符合中國GCP的要求 注意最基本要求：安全、有效及各項數(shù)據(jù)的可靠性，并正確應(yīng)用合適統(tǒng)計方法。本宣言于1964年在芬蘭赫爾辛基召開的第十八屆世界醫(yī)學(xué)大會上宣讀并被大會

18、采納，1975年在日本東京舉行的第二十九屆世界醫(yī)學(xué)大會上正式通過，此后于1983年、1989 年和1996年分別經(jīng)第三十五、四十一和四十八屆世界醫(yī)學(xué)大會修訂。赫爾辛基宣言指導(dǎo)醫(yī)生進(jìn)行人體生物醫(yī)學(xué)研究的建議 新藥開發(fā)生物醫(yī)學(xué)研究醫(yī)學(xué)研究非臨床試驗（動物實驗）I期臨床試驗（正常人，患者）II期臨床試驗（患者）III期臨床試驗（患者）SFDA批準(zhǔn)新藥制造SFDA批準(zhǔn)臨床試驗市場銷售IV期臨床試驗（患者）赫爾辛基宣言正常人為對象的醫(yī)學(xué)研究倫理患者為對象的醫(yī)學(xué)研究倫理以用醫(yī)藥品的人為對象所做的研究以不用醫(yī)藥品的人為對象所做的研究（體外受精，臟器移植）等GCP原則GCP：Good Clinical Pra

19、ctice藥品臨床試驗管理規(guī)范GCP的核心概念藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）是臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定方案設(shè)計組織實施監(jiān)查，稽查記錄，分析總結(jié)和報告GCP的目的保護(hù)受試者的權(quán)益和保障其安全試驗資料完整，準(zhǔn)確，公正，結(jié)果科學(xué)可靠與臨床試驗相關(guān)者臨床試驗受試者倫理委員會申辦者研究者藥政管理部門2. 市場藥物再評價評價已上市藥品在社會人群中不良反應(yīng)、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費用是否符合安全、有效、經(jīng)濟、合理用藥原則藥物再評價的結(jié)果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)市場藥物再評價工作分類對比研究：根據(jù)上市藥物已存在的問題，設(shè)計臨床研究方案進(jìn)行對比研究流行病學(xué)調(diào)查研究：對再評價品種的安全有效性

20、進(jìn)行評價3. 藥物不良反應(yīng)監(jiān)察明確不良反應(yīng)譜：合理、安全、有效用藥，首先必須對藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)譜(adverse drug reactions，ADRs) 有明確認(rèn)識。全面評價新藥：由于新藥臨床前各種因素的制約，對其ADRs譜的認(rèn)識非常局限，必須通過藥物上市后監(jiān)察，完成對一個新藥的全面評價 藥物不良反應(yīng)監(jiān)察歷史發(fā)展20世紀(jì)60年代 西方國家發(fā)生沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國、美國等西方國家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報告藥物不良反應(yīng)制度。全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報告，還定期通報藥物安全信息。THALIDOMIDEPHOCOMELIA近60年發(fā)生的

21、藥物毒性嚴(yán)重事件 年代 藥 品 中 毒 事 件 19351937 用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美） 1937 磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美） 19371939 用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女嬰600多例生殖器官男性化（美） 19541956 有機錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法) 19591961 反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生200010000人，（德、西歐） 19661972 氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴(yán)重數(shù)千例至萬余例的亞急性髓鞘視神經(jīng)病變 (SMON，日本) 其他 甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制阿司匹林

22、(應(yīng)用 39-50)確證可致胃出血，氯酶毒應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)髓抑制。 我國自1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，試點進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)察，取得了豐富的經(jīng)驗1997年10月正式加入該組織，承擔(dān)起藥物安全性監(jiān)察的國際義務(wù)4、臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)我國臨床藥理學(xué)發(fā)展不平衡，隊伍還不壯大，尚未形成一整套臨床藥理學(xué)專業(yè)人才的培養(yǎng)體系，與我國現(xiàn)代化建設(shè)的需要差距甚遠(yuǎn)。必須采取積極措施建立完善臨床藥理學(xué)專業(yè)人才學(xué)士、碩士、博士的培養(yǎng)體系在醫(yī)學(xué)生臨床教學(xué)階段，接受正規(guī)的臨床藥理學(xué)系統(tǒng)教育，掌握臨床藥理學(xué)的理論與研究方法必須要加強現(xiàn)有醫(yī)生的臨床藥理學(xué)培訓(xùn)1997年，中國醫(yī)科大學(xué)在全國率先開設(shè)臨床藥理專業(yè)，對臨床醫(yī)生

23、、藥理教師和藥學(xué)研究人員進(jìn)行臨床藥理學(xué)培訓(xùn)，促進(jìn)了我國臨床藥理學(xué)水平的提高 5、臨床藥理服務(wù) 承擔(dān)新藥臨床藥理研究任務(wù)開展治療藥物監(jiān)測協(xié)助臨床研究人員制訂藥物治療研究計劃臨床藥理會診，指導(dǎo)臨床合理用藥藥效學(xué)研究藥動學(xué)與生物利用度研究毒理學(xué)研究臨床試驗藥物相互作用研究第三節(jié) 臨床藥理學(xué)的研究內(nèi)容概括臨床藥理學(xué)研究內(nèi)容一、安全性研究最重要,貫穿于臨床藥理學(xué)研究的始終二、臨床藥動學(xué)研究I期臨床實驗藥動學(xué)參數(shù)新藥的生物利用度和生物等效性治療藥物監(jiān)測三、臨床藥效學(xué)研究臨床藥效學(xué)研究臨床前藥效學(xué)研究1、藥效學(xué)研究 pharmacodynamics 定義：研究藥物對人體(包括老、幼、正常人與病人)生理與生化

24、功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理。簡言之，即研究藥物對人體的影響。目的確定人體的治療劑量，以便在每個病人身 上能得到最大的療效和最少的副作用；觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之 間的關(guān)系。lowhigh toxicterminationdurationonsetTherapeutic responseSigns of toxicityNo identifiable responseDrug concentration at blood plasma時量（效）曲線：藥物的血漿濃度（或藥效）隨時間的 推移而發(fā)生變化的曲線.time最高安全濃度最小有效濃度血 藥 濃 度時間03691215

25、182124量反應(yīng)量效曲線ECminEC50Emax效價效能2、藥動學(xué)與生物利用度研究 Pharmacokinetics & Bioavailability藥動學(xué) 研究藥物在正常人與患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性簡言之，即研究機體對藥物的處理。通常用房室模型進(jìn)行模擬。 3 C-T 曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室生物利用度用藥代動力學(xué)原理來研究和評價藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度，是評價一種制劑的有效性的常用指標(biāo)。藥物生物利用度常受藥物的劑型與患者對藥物的吸收和肝臟首關(guān)效應(yīng)的影響。分類： 絕對生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑 的曲線下面積之比 相對生物利用度：被試

26、藥制劑與其參比制劑口服 后的曲線下面積之比TimeBlood Drug Concentration Area 1 Area 2CmaxCavg一、耐受性 （Tolerance）試驗1. 受試者健康人（必要時用患者）要求： 1）體檢 2）排除其他因素干擾例數(shù)：20-30例，18-50歲，男女最好均等2. 分組：小劑量-大劑量每組6-8人不允許同一受試者劑量遞增3. 確定初始劑量類似藥： 從同類藥物臨床治療量的1/10開始新藥： 按改良的Blackwell方法計算敏感動物L(fēng)D50的1/600或最小有效量的1/60（按體重計算）大動物體表面積最大耐受量的1/5-1/3換算成人劑量最小劑量最大劑量：同

27、類藥物的臨床單次治療劑量停止試驗：最大劑量組仍無不良反應(yīng)當(dāng)劑量遞增到出現(xiàn)第一個輕微不良反應(yīng)時二、藥動學(xué)研究1. 研究計劃與實施流程與耐受性試驗結(jié)合進(jìn)行耐受性試驗劑量分為5組藥代動力學(xué)取中間3個劑量組進(jìn)行對耐受性試驗和藥代動力學(xué)研究的要求1) 均需進(jìn)行單次給藥2) 連續(xù)7天給藥2. 質(zhì)控要求對檢測方法的要求1，靈敏度精2，專屬性強3，回收率高4，重現(xiàn)性好能測出3-5個半衰期后血藥濃度，或1/10 Cmax提供標(biāo)準(zhǔn)曲線及其制備方法，標(biāo)準(zhǔn)曲線不能外推特異性強，測原藥或其代謝產(chǎn)物高，中，低三種劑量均不70%日內(nèi)變異系數(shù)5%日間變異系數(shù)2000例申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段生物等效性試驗需18-24例新

28、藥臨床試驗應(yīng)該注意的幾個問題1. 盲法試驗 (blind trial tecnique)單盲試驗雙盲試驗雙盲雙模擬試驗醫(yī)護(hù)人員不設(shè)盲，患者設(shè)盲，試驗藥與對照藥外觀有區(qū)別醫(yī)護(hù)人員和患者設(shè)盲，試驗藥與對照藥外觀無區(qū)別試驗藥組對照藥組2. 安慰劑 (Placebo)概念:沒有藥理活性的物質(zhì),常用作臨床對照組的陰性對照試驗.分類:純安慰劑:沒有藥理活性的物質(zhì)不純安慰劑:指作用微弱的藥品安慰劑效應(yīng)治療效應(yīng)主觀效應(yīng)客觀效應(yīng)鎮(zhèn)痛,鎮(zhèn)靜,止咳等胃酸下降,白細(xì)胞增高不良反應(yīng)安慰劑效應(yīng)原因1. 本來病態(tài)，癥狀應(yīng)有的自然變動（包括機體的自然治愈力和惡化）2. 暗示效果3. 精神作用4. 觀察時產(chǎn)生的傾向性5. 其他

29、3. 患者依從性概念: 患者遵照醫(yī)囑用藥新藥開發(fā)似萬里長征從化合物發(fā)現(xiàn)到上市平均12年研究藥物進(jìn)入臨床試驗的比率1/1000-1500所耗費用在日本需100-150億日元相當(dāng)于人民幣8億-12億元合成篩選The Long Road to a New MedicineI期臨床試驗II期臨床試驗III期臨床試驗臨床前安全有效性藥物制劑優(yōu)選化合物初步安全有效性研究設(shè)計申請證書上市Process of Drug Development 新藥（化合物）的開發(fā)過程產(chǎn) 品 監(jiān) 督臨 床 試 驗（人 體）臨 床 前試 驗（動 物）合 成 檢 驗 與 篩 選研 究 階 段 產(chǎn)品介紹注冊年12-55-1010-2

30、0 化合物10，000 - 30，000化合物11211109876543210Source：PMA 期 期 期 期GCP研究開發(fā)階段許認(rèn)可階段制造流通使用階段基礎(chǔ)調(diào)查物質(zhì)創(chuàng)制研究物理化學(xué)的性質(zhì)構(gòu)造決定非臨床試驗制劑化研究藥物動能研究藥理研究毒性研究規(guī)格試驗方法配合變化安全性吸收分布代謝排泄一般藥理研究藥效藥理一般毒理性研究急性毒性亞急性毒性慢性毒性特殊毒性研究生殖發(fā)生毒性抗原性變異原性癌原性依存性局部刺激性GLP臨床實驗（治療）第項（臨床藥理試驗）第項（探索性試驗）第項（檢驗的試驗）生產(chǎn)中央藥事審議會制造（輸入）承認(rèn)申請承認(rèn)檢查承認(rèn)許可咨問答辯（厚生勞動省）厚生勞動大臣藥物基準(zhǔn)收 載（厚生勞

31、動大臣）販賣第項GMPGPMSP（治療使用）篩選2-3年3-5年3-7年5. 藥物相互作用研究 (Drug interaction)定義：指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。藥物相互作用可以是藥物作用的增強或減弱，作用時間延長或縮短，從而導(dǎo)致有益的治療作用，或者是產(chǎn)生有害的不良反應(yīng)。注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。強力結(jié)合藥 被置換藥 結(jié)果 長效磺胺藥、水楊酸類、香豆素類磺酰脲類血糖過低保泰松、水楊酸類香豆素類凝血時間延長、出血乙胺嘧啶奎寧奎寧霉素性增強速效磺胺類、水楊酸類 甲氨喋呤 甲氨喋呤毒性增強 臨床常見藥物相互作用

32、影響藥物吸收的相互作用pH胃排空、腸運動復(fù)合物形成較快或較慢不完全或更完全吸收機制結(jié)果Drug BDrug ADrug B + Drug A聯(lián)合用藥數(shù) (種)不良反應(yīng)發(fā)生率 (%)2-546-101011-152816-2054聯(lián)合用藥種類數(shù)量和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率第四節(jié) 藥物治療學(xué) 藥物治療學(xué)(pharmacotherapy)和臨床藥理學(xué)都是研究藥物與人體相互作用的科學(xué)，但各有側(cè)重。 臨床藥理學(xué)是藥物治療學(xué)的理論基礎(chǔ)，側(cè)重于藥物作用的理論研究。 藥物治療學(xué)側(cè)重于研究藥物的應(yīng)用問題，著重研究在疾病防治中選擇藥物和用藥方法以及制定藥物治療方案等實際問題。一、藥物治療學(xué)主要任務(wù)和內(nèi)容任務(wù)：指導(dǎo)臨床醫(yī)

33、師根據(jù)疾病病因、病情、發(fā)病機制、患者個體差異、藥物特點和藥物經(jīng)濟學(xué)原理，實施合理用藥。內(nèi)容：選藥：根據(jù)藥物藥效學(xué)與藥動學(xué)特點，選擇針對病因和病生改變發(fā)揮藥效學(xué)作用，能轉(zhuǎn)運到病灶部位，并維持有效濃度的藥物；設(shè)計：根據(jù)疾病和藥物特點設(shè)計給藥方案、給藥途徑和方法；優(yōu)化：根據(jù)遺傳多態(tài)性與藥物反應(yīng)多態(tài)性，優(yōu)化藥物的選擇和治療方案；措施：對藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)有明確的診斷指標(biāo)和應(yīng)對措施；影響：明確藥物、機體、疾病等方面因素對藥物作用的影響；經(jīng)濟：在選藥和制定給藥方案時，遵循藥物經(jīng)濟學(xué)的原則。影響藥物治療作用因素藥物、機體、疾病等因素均能影響藥物治療作用效果。藥物方面：本身理化性質(zhì)、生產(chǎn)質(zhì)量、藥理作用特性、給

34、藥劑量、途徑、時間、療程、藥物相互作用等都能影響藥物療效。機體方面：遺傳因素、心理、年齡、性別、生理病理狀態(tài)等都影響藥物療效；疾病方面：病因、病理變化、疾病類型、病程以及同時患有的其他疾病也影響機體對藥物的反應(yīng)。藥物治療不能簡單地將疾病和藥物對號入座，而是在對有關(guān)藥物、具體病人生理特征和疾病情況進(jìn)行綜合分析的基礎(chǔ)上，實施個體化藥物治療。二、藥物治療原則藥物治療學(xué)應(yīng)用：新藥臨床試驗、觀察和評價、臨床病人的個體化治療。藥物治療的基本原則：實現(xiàn)安全、有效、經(jīng)濟、合理用藥。保障藥物治療原則：是一項需要醫(yī)藥衛(wèi)生行政管理部門、醫(yī)藥衛(wèi)生人員共同努力的系統(tǒng)工程。藥物治療個體化Individualization

35、 of drug therapy必要性：是用藥安全和有效的需要和保障。任何上市藥物必須經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃帉W(xué)、藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)等多方面實驗研究，嚴(yán)格的審評、批準(zhǔn)程序，并得到新藥證書，才能獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市，以保證用藥人群的安全性和有效性。多樣性：由于藥動學(xué)與藥效學(xué)的多樣性等因素引起的個體差異，不能保證用藥的每位患者都安全與有效，因而需要優(yōu)化給藥方案(optimize treatment of patient)，實現(xiàn)藥物治療的“個體化”。治療方案治療方案實質(zhì)上就是一項進(jìn)行臨床試驗或驗證的科學(xué)設(shè)計，基礎(chǔ)是藥物研制時有對照的臨床試驗以及藥品上市后的應(yīng)用經(jīng)驗。藥物治療之前，必須明確臨床用藥目的和判斷療效指標(biāo)。藥物

36、治療個體化需要掌握藥物在具體病人的藥動學(xué)和藥效學(xué)情況，了解年齡、肝腎功能、食物、藥物相互作用、耐藥性、影響藥動學(xué)和藥物毒性的多種遺傳因素等對藥效的影響。開展血漿藥物濃度監(jiān)測有助于了解藥物的藥動學(xué)特點和出現(xiàn)藥效多樣性的可能性。藥效學(xué)多樣性的監(jiān)測，需要預(yù)先確定藥效與毒性作用的標(biāo)準(zhǔn)并密切觀察病人的反應(yīng)性。有些不良事件是藥效學(xué)作用的延伸，而藥物相互作用多樣性也能引起嚴(yán)重不良事件(serious adverse event)。藥物治療的“個體化”也有利于避免因相互作用引起不良事件的發(fā)生。實現(xiàn)合理用藥還應(yīng)運用藥物經(jīng)濟學(xué)的觀點和方法，進(jìn)行成本-效果分析，提高衛(wèi)生資源的使用效率，提高藥品和臨床藥學(xué)服務(wù)價值，在臨床治療中安全、有效、經(jīng)濟、合理使用藥品。第五節(jié) 臨床藥理學(xué)與藥物治療學(xué)的學(xué)習(xí)方法臨床藥理學(xué)和藥物治療學(xué)都是以人體為對象的學(xué)科。以人體為