口腔醫(yī)療器械高質(zhì)量管理對(duì)策與建議

1、口腔醫(yī)療器械高 HYPERLINK /keyword/allindex/%E7%A9%BA%E6%B0%94%E8%B4%A8%E9%87%8F%E7%AE%A1%E7%90%86%E5%AF%B9%E7%AD%96%E4%B8%8E%E5%BB%BA%E8%AE%AE o 空氣質(zhì)量管理對(duì)策與建議 質(zhì)量管理對(duì)策與建議近年來，隨著醫(yī)療體制改革步伐加快，醫(yī)療器械行業(yè)迎來難得的發(fā)展機(jī)遇。我國高精尖醫(yī)療器械產(chǎn)品逐步登上國際舞臺(tái)，醫(yī)療器械市場每年以15%20%的速度增長。臨床試驗(yàn)作為口腔醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的主要手段，肩負(fù)著評(píng)價(jià)醫(yī)療器械安全性和有效性的重任，是產(chǎn)品通過國家藥監(jiān)局注冊批準(zhǔn)的關(guān)鍵前提1。高質(zhì)量的

2、臨床試驗(yàn)是保證獲得可靠的口腔醫(yī)療器械有效性、安全性和可操作性數(shù)據(jù)的必經(jīng)過程。我國的口腔器械臨床試驗(yàn)須在國家備案的醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理，由獲得國家認(rèn)證的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（goodclinicalpractice，GCP）培訓(xùn)資質(zhì)的口腔臨床醫(yī)生組成研究者團(tuán)隊(duì)實(shí)施完成2。要實(shí)現(xiàn)口腔醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理快速發(fā)展、創(chuàng)新發(fā)展，迫切需要高水平的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理人員和研究團(tuán)隊(duì)，強(qiáng)化關(guān)鍵環(huán)節(jié)和重點(diǎn)細(xì)節(jié)管理。1口腔醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)1.1口腔醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性。一方面，口腔臨床醫(yī)生對(duì)口腔醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的了解程度較低，對(duì)高質(zhì)量臨床試驗(yàn)重要性的認(rèn)識(shí)不夠。另一方面，2015年以來，在國家對(duì)創(chuàng)

3、新醫(yī)療器械的眾多鼓勵(lì)政策支持下，醫(yī)療器械領(lǐng)域不斷涌現(xiàn)出新的產(chǎn)品，口腔醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)需求急劇增加，表現(xiàn)出供需不平衡的局面3。在現(xiàn)行法規(guī)的要求下，越來越多的口腔醫(yī)療器械需要通過臨床試驗(yàn)獲得有效臨床證據(jù)，越來越多的臨床醫(yī)生參與到醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中。四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)近3年項(xiàng)目中口腔醫(yī)療器械占75%85%，其中又以類醫(yī)療器械為主?？谇会t(yī)療器械種類眾多，包括類植入材料：牙種植體、鈦釘鈦板、牙充填材料、骨再生材料、頜面部美容充填材料等；、類非植入材料：牙頜骨矯形器、粘接材料等，覆蓋治療、診斷、檢測、參考診斷、預(yù)防等研究領(lǐng)域，具有多學(xué)科前沿研究復(fù)合的特性4。然而口腔醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)過程多集中

4、在材料學(xué)、生物學(xué)、工程力學(xué)等領(lǐng)域，臨床醫(yī)生對(duì)GCP要求比較陌生，從而導(dǎo)致臨床試驗(yàn)過程質(zhì)量把控能力較弱。申辦方對(duì)醫(yī)療器械臨床治療口腔相關(guān)的疾病流程不熟悉，且有些缺乏合規(guī)意識(shí)的申辦方將臨床試驗(yàn)完全委托給合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)（contractresearchorganization，CRO）開展，還易導(dǎo)致真實(shí)性合規(guī)性問題發(fā)生5。1.2口腔醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性。器械臨床試驗(yàn)的質(zhì)量首先來自于試驗(yàn)本身的設(shè)計(jì)，一個(gè)合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是得到科學(xué)可靠的數(shù)據(jù)和保護(hù)受試者安全的關(guān)鍵6?？谇会t(yī)療器械本身的多樣性，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)難度大于藥物臨床試驗(yàn)。但口腔醫(yī)療器械的申辦方對(duì)GCP陌生程度高于藥物臨床試驗(yàn)申辦方，造成臨床

5、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性、可操作性差于藥物臨床試驗(yàn)7。這就對(duì)器械臨床機(jī)構(gòu)和主要研究者審核試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出了較高要求。在選擇項(xiàng)目時(shí)要充分考慮項(xiàng)目的臨床需求，對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的安全性、科學(xué)性和可操作性進(jìn)行全面審核。由于口腔醫(yī)療器械多學(xué)科交叉前沿的特性，創(chuàng)新初代產(chǎn)品的臨床預(yù)期結(jié)果往往具有高度不確定性，這就需要在試驗(yàn)開始前通過科學(xué)的設(shè)計(jì)和試驗(yàn)中嚴(yán)格的執(zhí)行來確保臨床試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性和可靠性。就類器械口腔植入材料而言，在臨床試驗(yàn)安全性設(shè)計(jì)中需考量植入局部和全身的反應(yīng)，而有效性的考量不僅要短期還需要考慮中長期穩(wěn)定性等因素。如口腔牙種植體的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)就需要充分考慮到植體的生物相容性、力學(xué)性能、植入位點(diǎn)、骨結(jié)合時(shí)間、檢測評(píng)估手

6、段合理性、植入后可能發(fā)生的全身和局部不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施等方面的內(nèi)容，并體現(xiàn)在臨床試驗(yàn)方案、知情同意書和病例報(bào)告表中8。1.3國內(nèi)口腔醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管控的特殊性。歐美醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理規(guī)范起步于40年前，逐步形成了系統(tǒng)、完善、全面的管控體系。相較美國醫(yī)療器械通用性臨床試驗(yàn)指南50項(xiàng)原則而言，我國的藥品臨床試驗(yàn)相關(guān)的11項(xiàng)通用性指導(dǎo)原則主要針對(duì)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和審評(píng)工作，不涉及過程指導(dǎo)9。這些技術(shù)指導(dǎo)原則覆蓋范圍較窄，數(shù)量不夠，不能全面指導(dǎo)器械臨床試驗(yàn)開展，這就要求臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和實(shí)施項(xiàng)目的臨床醫(yī)生進(jìn)一步強(qiáng)化管理、嚴(yán)格控制臨床試驗(yàn)過程的的科學(xué)性和規(guī)范性。口腔醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量取決于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

7、、過程監(jiān)管、試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)以及多方協(xié)調(diào)等多個(gè)方面，細(xì)節(jié)多、參與方多，從申辦者提出研究需求到實(shí)施結(jié)束諸多環(huán)節(jié)（圖1），每一環(huán)節(jié)的質(zhì)量都決定了臨床試驗(yàn)最終質(zhì)量10。基于此，本機(jī)構(gòu)建立了符合口腔器械臨床試驗(yàn)的全過程質(zhì)量保證體系和質(zhì)量控制方案，對(duì)器械臨床試驗(yàn)的源頭、過程和末端控制進(jìn)行了明確的規(guī)定，實(shí)現(xiàn)了較高的質(zhì)量管理。2口腔醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量關(guān)鍵管控點(diǎn)2.1源頭控制?？谇会t(yī)療器械臨床試驗(yàn)周期相對(duì)較短，監(jiān)管過程中往往發(fā)現(xiàn)問題時(shí)臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。因此項(xiàng)目前期立項(xiàng)審查對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果至關(guān)重要。為保證器械臨床試驗(yàn)的源頭控制，在臨床實(shí)驗(yàn)前對(duì)參研項(xiàng)目嚴(yán)格做好立項(xiàng)審查，對(duì)企業(yè)及監(jiān)查員資質(zhì)、試驗(yàn)產(chǎn)品自測報(bào)告、型檢報(bào)

8、告、產(chǎn)品說明、產(chǎn)品的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)/國家標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品使用的特殊要求、供貨鏈完整可靠性、手術(shù)輔助器械、篩選成功到手術(shù)時(shí)間等器械管理細(xì)節(jié)進(jìn)行全面考量。對(duì)開展臨床試驗(yàn)科室及研究者資質(zhì)進(jìn)行審核，綜合評(píng)價(jià)項(xiàng)目的可行性以及遞交資料內(nèi)容的真實(shí)性和完整性。在試驗(yàn)啟動(dòng)前召集申辦方和主要研究者、統(tǒng)計(jì)學(xué)家開展多次方案討論會(huì)，對(duì)研究方案進(jìn)行反復(fù)論證審核，主要關(guān)注研究方案是否具備GCP基本要素、研究者手冊是否充分告知前期的研究信息，知情同意書內(nèi)容是否全面、規(guī)范易懂并保障受試者權(quán)益，原始病歷和病例報(bào)告表設(shè)計(jì)是否與方案保持一致等最終確定臨床試驗(yàn)方案。項(xiàng)目開始前組織召開項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)，要求所有試驗(yàn)組成員、質(zhì)控人員必須參加啟動(dòng)培

9、訓(xùn)，進(jìn)一步規(guī)范參與人員GCP意識(shí)。2.2過程控制。臨床試驗(yàn)管理具有動(dòng)態(tài)性和持續(xù)性的特點(diǎn)，只有嚴(yán)格把好過程質(zhì)控關(guān)才能確保臨床試驗(yàn)高質(zhì)量完成。本機(jī)構(gòu)根據(jù)口腔器械臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)制定的質(zhì)量管理方案具體措施如下。2.2.1明確工作責(zé)任根據(jù)項(xiàng)目周期，確定質(zhì)控頻率；在試驗(yàn)開始前項(xiàng)目負(fù)責(zé)人及各級(jí)質(zhì)控人員需進(jìn)行書面承諾，簽署承諾書。2.2.2嚴(yán)格器械使用管理。建立器械臨床試驗(yàn)中心器械室，并制定相應(yīng)的制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standardoperativeprocedure，SOP），對(duì)器械使用進(jìn)行嚴(yán)格管理；由申辦方、機(jī)構(gòu)管理員和器械管理員3方共同對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)品進(jìn)行查驗(yàn)、核對(duì)，同時(shí)記錄試驗(yàn)產(chǎn)品數(shù)量、批號(hào)、型號(hào)、生產(chǎn)日期

10、等信息。2.2.3保障受試者權(quán)益。規(guī)范受試者參與流程，充分知情同意，對(duì)試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的所有方案違背、不良事件（adverseeffect，AE）、嚴(yán)重不良事件（severeadverseeffect，SAE）進(jìn)行準(zhǔn)確、充分、詳細(xì)記錄。2.2.4加強(qiáng)質(zhì)量控制管理。各級(jí)質(zhì)控人員嚴(yán)把質(zhì)控關(guān)，按照質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，詳細(xì)記錄臨床試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)的問題和潛在的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)反饋主要研究者和機(jī)構(gòu)，提出整改要求并跟進(jìn)整改落實(shí)情況和進(jìn)展。試驗(yàn)負(fù)責(zé)人員應(yīng)參照上述原則設(shè)計(jì)及開展相關(guān)試驗(yàn)，由于口腔醫(yī)療器械的特殊性，試驗(yàn)設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)方案的選擇存在眾多差異，臨床工作者應(yīng)根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)或借鑒國外試驗(yàn)?zāi)Ｊ皆O(shè)計(jì)，順利通過各項(xiàng)質(zhì)控檢查

11、。2.3末端控制。試驗(yàn)結(jié)題時(shí)的核查是末端控制的主要方式。機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)結(jié)束后開展自查，包括核查全部知情同意書，抽查病例報(bào)告表并對(duì)檢驗(yàn)檢查結(jié)果進(jìn)行溯源11。試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告評(píng)審是口腔醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)?zāi)┒速|(zhì)量管理的重要環(huán)節(jié)。此外，研究者應(yīng)與發(fā)生AE和SAE的受試者保持緊密聯(lián)系，及時(shí)獲知并記錄不良時(shí)間轉(zhuǎn)歸及器械使用缺陷等信息。對(duì)出現(xiàn)的非正常情況要及時(shí)組織研究和糾正，研究者和質(zhì)控員要及時(shí)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，優(yōu)化質(zhì)控方案，不斷提升口腔醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量。3口腔器械臨床試驗(yàn)管理的對(duì)策創(chuàng)新新時(shí)代口腔?？铺厣尼t(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理必須建立在規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化、專業(yè)化的基礎(chǔ)之上。通過識(shí)別質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)、把握質(zhì)量管理關(guān)鍵點(diǎn)，提

12、出基于全過程質(zhì)控的口腔器械高質(zhì)量管理模型（wholeprocessqualitycontrolmodelforgoodclinicalpractice，WQGCP，圖2）。模型以全過程質(zhì)量控制為中心，提出通過組建高規(guī)格臨床試驗(yàn)規(guī)范化設(shè)計(jì)協(xié)助組和培養(yǎng)專業(yè)隊(duì)伍，開展高標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和管理實(shí)踐；以與臨床相關(guān)的全過程風(fēng)險(xiǎn)管控、質(zhì)量管理協(xié)同、評(píng)價(jià)與后評(píng)價(jià)為著力點(diǎn)，實(shí)行綜合評(píng)判，共同實(shí)現(xiàn)全過程高質(zhì)量口腔醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)。該模型可用于建立安全穩(wěn)定、規(guī)范高效的口腔器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的典型范式，有利于提升口腔臨床醫(yī)生參與口腔新型醫(yī)療器械研發(fā)積極性，有利于促進(jìn)口腔醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理高質(zhì)量發(fā)展。3.1制定高標(biāo)準(zhǔn)臨

13、床試驗(yàn)規(guī)范化設(shè)計(jì)方案。由于口腔醫(yī)療器械的特殊性，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)方法選擇存在較大差異12。試驗(yàn)方案是臨床試驗(yàn)實(shí)施中應(yīng)遵守的根本所在，制訂嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的研究方案，能有效提高研究者和審辦方的設(shè)計(jì)能力。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)遵循國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心2018年頒布的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則，同時(shí)符合赫爾辛基宣言和人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南的道德原則，制定既符合科學(xué)性和倫理要求，又具備很強(qiáng)操作性的臨床試驗(yàn)方案11。同時(shí)，口腔醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)多為縱向前瞻性多中心試驗(yàn)，試驗(yàn)方案需遵守隨機(jī)、對(duì)照、盲法原則。統(tǒng)計(jì)方法除了選擇常用的卡方檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、線性回歸等，還應(yīng)考慮秩和檢驗(yàn)、BlandAltma

14、n分析、誤差分析等更有說服力的統(tǒng)計(jì)方法。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)需進(jìn)行基線情況和脫落情況分析，按照填補(bǔ)規(guī)則分別進(jìn)行全分析集、安全性分析集和符合方案集統(tǒng)計(jì)13。為應(yīng)對(duì)特定口腔醫(yī)療器械的功效，機(jī)構(gòu)可組建高水平口腔器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)協(xié)助組，由機(jī)構(gòu)相關(guān)人員和具有豐富臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)的研究者組成14。協(xié)助組可根據(jù)特定產(chǎn)品的臨床特點(diǎn)，在試驗(yàn)實(shí)施前明確研究目的，結(jié)合研究設(shè)計(jì)類型和資料特征進(jìn)行選擇科學(xué)規(guī)范的臨床試驗(yàn)方案。研究者也應(yīng)主動(dòng)尋求協(xié)作組幫助，對(duì)臨床試驗(yàn)方案反復(fù)質(zhì)疑修改，增強(qiáng)試驗(yàn)方案實(shí)施的科學(xué)性與合理性。3.2強(qiáng)化高精度臨床試驗(yàn)全過程風(fēng)險(xiǎn)管控。針對(duì)口腔醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程存在的多種風(fēng)險(xiǎn)因素，近年來風(fēng)險(xiǎn)管理策略已廣泛應(yīng)用

15、于臨床試驗(yàn)領(lǐng)域，國內(nèi)各臨床機(jī)構(gòu)也在不斷做著管理模式的探索15。質(zhì)量控制作為質(zhì)量管理體系中關(guān)鍵的措施，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室應(yīng)加強(qiáng)制度建設(shè)和質(zhì)量管理體系建設(shè)，組建專業(yè)質(zhì)控團(tuán)隊(duì)，基于臨床試驗(yàn)前對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目做出評(píng)估，在試驗(yàn)過程中針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)管，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，解決問題16。機(jī)構(gòu)質(zhì)控人員應(yīng)制定嚴(yán)格細(xì)致的質(zhì)控計(jì)劃，定期對(duì)在研項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)控，重點(diǎn)對(duì)新啟動(dòng)的項(xiàng)目前幾例入組受試者核查，對(duì)各方的問題反饋，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高、問題較多的項(xiàng)目或?qū)I(yè)增加質(zhì)控頻度，同時(shí)采取不同專業(yè)組質(zhì)控員交叉互查模式，提高質(zhì)量控制的綜合水平。3.3建立高效率的臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理協(xié)同機(jī)制?？谇会t(yī)療器械臨床試驗(yàn)大多采取多中心合作的方式，在過程管控方面，

16、傳統(tǒng)的人工管理、紙質(zhì)記錄方式往往不利于項(xiàng)目進(jìn)程實(shí)時(shí)跟蹤與質(zhì)控。在新時(shí)代、新形勢下，大數(shù)據(jù)、云計(jì)算、人工智能等信息化技術(shù)發(fā)展日新月異，推動(dòng)口腔醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)向規(guī)范化、信息化和專業(yè)化方向發(fā)展，必須注重采用信息化技術(shù)手段，建立安全、穩(wěn)定、高效的臨床試驗(yàn)監(jiān)管與信息服務(wù)云平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)多中心醫(yī)療器械試驗(yàn)數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)收集、多元分析、及時(shí)處理，實(shí)現(xiàn)管理部門的遠(yuǎn)程監(jiān)控和協(xié)同處理，提升研究內(nèi)容的可信度和信息的可溯源。同時(shí)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、申辦方、倫理委員會(huì)、研究者都可以在同一平臺(tái)下實(shí)現(xiàn)協(xié)同管理、相互促進(jìn)17。研究者參與臨床試驗(yàn)的平臺(tái)數(shù)字化管理不僅便于記錄收集數(shù)據(jù)，也增強(qiáng)了研究結(jié)果的實(shí)時(shí)性與有效性18。3.4完善高要求臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)與后評(píng)價(jià)機(jī)制。建立試驗(yàn)過程中、試驗(yàn)結(jié)束時(shí)及試驗(yàn)后評(píng)估評(píng)價(jià)機(jī)制。試驗(yàn)過程中的評(píng)估評(píng)價(jià)，能幫助發(fā)現(xiàn)存在的問題和風(fēng)險(xiǎn)，有助于后期調(diào)整與改進(jìn)19。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，對(duì)最終試驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告的評(píng)價(jià)，是對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜合判斷，決定是否通過試驗(yàn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)20。開展試驗(yàn)后評(píng)價(jià)，全面梳理臨床試驗(yàn)全過程質(zhì)量控制效果，接收研究者、受試者繼續(xù)反饋有效試驗(yàn)信息，幫助改進(jìn)和改善同類臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，推動(dòng)建立高效的質(zhì)量管理機(jī)制，同時(shí)對(duì)發(fā)生的嚴(yán)重不良事件及時(shí)處理、報(bào)告和隨訪21。3.5加快高水平臨床試驗(yàn)管理專業(yè)人才培養(yǎng)。在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)更趨服務(wù)專業(yè)化的形勢下，加快臨床試驗(yàn)管理專業(yè)人才的培養(yǎng)，是推動(dòng)