骨肉瘤的新輔助化療培訓(xùn)課件

1、骨肉瘤的新輔助化療骨肉瘤的新輔助化療生存率：從70年代開始的骨肉瘤綜合治療已成為骨肉瘤治療的基木原則。 五年生存率由原來單純手術(shù)的20%提高到60%70%保肢：新輔助化療手術(shù)輔助化療的方式普及If you do not operate, they die. If you do operate, they die just the same骨肉瘤的新輔助化療2生存率：從70年代開始的骨肉瘤綜合治療已成為骨肉瘤治療的基木新輔助化療Neoadjuvant Chemotherapy 骨肉瘤的新輔助化療3新輔助化療Neoadjuvant ChemotherapyRosen等1979年提出新輔助化療的概念

2、新輔助化療：術(shù)前對骨肉瘤進(jìn)行化療根據(jù)術(shù)前化療的敏感性及TNR制定術(shù)后的化療方案目的：達(dá)到控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展增加保肢手術(shù)的機(jī)會骨肉瘤的新輔助化療4Rosen等1979年提出新輔助化療的概念骨肉瘤的新輔助化療新輔助化療原則術(shù)前化療劑量強(qiáng)度多藥聯(lián)合骨肉瘤的新輔助化療5新輔助化療原則術(shù)前化療骨肉瘤的新輔助化療5新輔助化療方案化療方案T系列方案（Memorial Sloan-Kettering Caner Center）COSS系列方案（Cooperative Osteosarcoma Studies）N系列方案（Rizzoli Institue）Jaffe系列化療方案原則的共識化療為了提高患者的生存

3、率，殺滅遠(yuǎn)處的微小轉(zhuǎn)移灶化療的效果必須以5年或10年生存率為標(biāo)準(zhǔn)不是局部復(fù)發(fā)或切除率骨肉瘤的新輔助化療6新輔助化療方案化療方案骨肉瘤的新輔助化療6APMMAPMMOP1234567891011APMMAPMMAMMAMM121314151617181920212223242526272829APMMAPMMAMMAMM121314151617181920212223242526272829APMIEMAiMIEMAP121314151617181920212223242526272829infinfInfinf30313233infinfinfinf101102103104MIEMMMM303

4、1323334353637383940APMMAPMMAMMAMM121314151617181920212223242526272829M=High-DoseMethotrexatA=DoxorubicinP=CisplatinI/i=IfosfamideE=Etoposide(VP-16)EURAMOS I treatment regimenrandomizegood responseMAPMAPifnpoor responserandomizeMAPIEMAP骨肉瘤的新輔助化療7APMMAPMMOP1234567891011APMMAPMP/AI/PI/Aop0123456789P/AI

5、/PI/AP/AI/PI/A10111213141516171819202122232425P/AMI/PMI/AMP/AM10111213141516171819202122232425I/PMI/A2627282930M=High-Dose-MethotrexatA=DoxorubicinP=CisplatinI=IfosfamideweekweekweekVery Poor Response(50% viable tumor)Good & intermediate Response(50% viable tumor)Patients without primary surgery:Neo

6、adjuvant and adjuvant chemotherapyweekEURO-B.O.S.S. treatment regimen骨肉瘤的新輔助化療8P/AI/PI/Aop0123456789P/AI/PI/AZalupski2004年報道SOGS小組1992年1996年骨肉瘤化療效果總劑量ADM：500mg/m2CDP：480mg/m2IFO：32g/m25年生存率58%骨肉瘤的新輔助化療9Zalupski2004年報道SOGS小組1992年199ProtocolPeriodNumber of patientsPreoperative treatmentPostperative tr

7、eatmentIOR/OS-N11983-1986127HDMTX-CDP vs MTX-CDPGood responders:MTX-CDP-ADMPoor responders:ADM-BCDIOR/OS-N21986-1989165MTX-CDP-ADMGood responders:MTX-CDP-ADMPoor responders:MTX-CDP-ADM-IFO-ETOIOR/OS-N31990-1993156MTX-CDP-LDADMGood responders:MTX-CDP-LDADMPoor responders:MTX-CDP-LDADM-IFO-ETOIOR/OS-N

8、41994-1995132HDMTX-CDP-ADM-IFOGood & Poor responders:HDMTX-CDP-ADM-IFOIOR/OS-N5199668HDMTX-CDP-ADM-HDIFOGood responders:HDMTX-CDP-ADM-HDIFO(3 cycles)Good responders:HDMTX-CDP-ADM-HDIFO(4 cycles)IOR/OS-N61997128As protocol IOR/OS-N5As protocol IOR/OS-N5IOR/OS-N71998-1999124As protocol IOR/OS-N2 vsAs

9、protocol IOR/OS-N2 vs As protocol IOR/OS-N4As protocol IOR/OS-N4Protocols of neoadjuvant chemotherapyMTX=Methotrexat (LD=Low dose, HD=high dose). CDP=Cisplatin. ADM=Doxorubicin (LD=Low dose, HD=high dose). BCD=Bleomycin +Cyclophosphamide+Dactinomycin. IFO=Ifosfamide (LD=Low dose, HD=high dose). ETO=

10、Etoposide.骨肉瘤的新輔助化療10ProtocolPeriodNumber of patienStudy group/institutionPatientPeriodTreatmentOutcomeEOI 61191983-1986MTX-CDP-ADM5-year DFS 41%EOI 71671986-1991CDP-ADM5-year RFS 44%CCG 82681983-1986MTX-CDP-ADM-BCD8-year EFS 53%SSG 9971982-1989MTX-CDP-ADM-BCD5-year RFS 54%Rizzoli 101641983-1986MTX-

11、CDP-ADM-IFO5-year EFS 63%COSS 111711986-1988MTX-CDP-ADM-IFO10-year EFS 66%Results with study protocols using different chemotherapy regiments EOI, European Osteosacroma Intergroup; CCG, Childerns cancer group; SSG, scandinavian sarcoma group; COSS, Cooperative Osteosacroma study group; MTX, high dos

12、e methotrexate ; CDP, cisplatin; ADM, doxorubicin. BCD, bleomycin ; cyclophosphamide, dactinomycin; IFO, ifosfamide; DFS, disease-free survival; PFS, progression-free survival; RFS, relapse-free survival; EFS, event-free survival; 骨肉瘤的新輔助化療11Study group/institutionPatient135791214(周)MTXCDPADMMTXIFO手

13、術(shù)161820MTX2426MTX283032(周)MTX22IFOCDPADMCDPADMCDPADMCDPADMIFOIFOIFO氨甲喋呤（MTX）：812g/m2，iv，6h，812h后LV解救順鉑（CDP）：120150mg/m2，iv，分2d輸入阿霉素（ADM）：60mg/m2，iv異環(huán)磷酰胺（IFO）：15g/m2，iv, 分5d輸入骨肉瘤化療方案骨肉瘤的新輔助化療12135791214(周)MTXCDPMTXIFO手術(shù)1618術(shù)前化療的作用（Preoperative Chemotherapy) 大部分原發(fā)灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞壞死，減少術(shù)中活腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散及接種的機(jī)會腫瘤周圍炎性水腫反應(yīng)區(qū)

14、和腫瘤新生血管消失，瘤體縮小，能夠獲得較為安全的外科切除緣骨肉瘤的新輔助化療13術(shù)前化療的作用（Preoperative Chemothe骨肉瘤化療前后病理組織學(xué)示意圖骨肉瘤的新輔助化療14骨肉瘤化療前后病理組織學(xué)示意圖骨肉瘤的新輔助化療14未術(shù)前化療和術(shù)前化療反應(yīng)不佳，可以見到由部分受擠壓的周圍正常組織和反應(yīng)組織形成的形態(tài)不太完整、組織結(jié)構(gòu)松散的假膜假膜常被活腫瘤細(xì)胞形成的指尖樣突起所穿破，形成假膜外衛(wèi)星病灶分化較差的腫瘤，其反應(yīng)帶外的腫瘤細(xì)胞多生長活躍 術(shù)前化療的作用（Preoperative Chemotherapy) 骨肉瘤的新輔助化療15未術(shù)前化療和術(shù)前化療反應(yīng)不佳，可以見到由部分受

15、擠壓的周圍正常化療反應(yīng)良好者假膜分化程度接近正常無腫瘤細(xì)胞所形成的指尖樣突起周圍成熟的膠原組織包繞其下的壞死腫瘤組織偶見的衛(wèi)星病灶也多形成完整的包膜在成熟的假膜形成后，進(jìn)行廣泛切除時，只有很少的病人由于衛(wèi)星病灶的存在而導(dǎo)致復(fù)發(fā)如果假膜形成不佳，腫瘤有較多的穿破區(qū)域，由于外科切除緣接近腫瘤，將有較高的局部復(fù)發(fā)率術(shù)前化療的作用（Preoperative Chemotherapy) 骨肉瘤的新輔助化療16化療反應(yīng)良好者術(shù)前化療的作用（Preoperative C 有效的術(shù)前化療雖然不能改變腫瘤切除原則，但可以提高手術(shù)切除緣的質(zhì)量切除緣的病理組織學(xué)質(zhì)量比腫瘤局圍所包繞的組織厚度更為重要術(shù)前化療的作用（

16、Preoperative Chemotherapy) 骨肉瘤的新輔助化療17 有效的術(shù)前化療雖然不能改變腫瘤切除原則，但可以提高手術(shù)切除骨肉瘤保肢手術(shù)后復(fù)發(fā)將嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量和預(yù)后國內(nèi)術(shù)前化療后60% 70%病人得以保肢，10% 出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)國外文獻(xiàn)報道骨肉瘤保肢手術(shù)后復(fù)發(fā)率的1%5% Poon報道臺灣1990年2001年74例骨肉瘤1995年National Health Insurance，化療得以完成之前：2年生存率46.9%，5年37.5%之后：2年生存率73.8%，5年63.6%術(shù)前化療的作用（Preoperative Chemotherapy) 骨肉瘤的新輔助化療18骨肉瘤保

17、肢手術(shù)后復(fù)發(fā)將嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量和預(yù)后術(shù)前化療的化療與復(fù)發(fā)研究表明主要有三個因素與腫瘤復(fù)發(fā)有明顯關(guān)系手術(shù)切除邊緣腫瘤與神經(jīng)血管束及關(guān)節(jié)內(nèi)外結(jié)構(gòu)的關(guān)系術(shù)前化療后腫瘤組織壞死的程度有效、正規(guī)的術(shù)前化療可以提高保肢手術(shù)成功率，減少復(fù)發(fā)率如果患者就醫(yī)過晚，已失去保肢機(jī)會，則可不必行術(shù)前化療截肢術(shù)后早期積極化療，這并不違背新輔助化療的原則骨肉瘤的新輔助化療19化療與復(fù)發(fā)研究表明主要有三個因素與腫瘤復(fù)發(fā)有明顯關(guān)系骨肉瘤的Bacci報道1972年1999年:1126例四肢骨肉瘤局部復(fù)發(fā)多因素分析與復(fù)發(fā)有關(guān)的因素手術(shù)切除緣新輔助化療后組織學(xué)反應(yīng)與復(fù)發(fā)無關(guān)因素年齡性別腫瘤部位大小組織類型病理性骨折ALP水平

18、骨肉瘤的新輔助化療20Bacci報道1972年1999年:1126例四肢骨肉瘤確診時80%90%存在肺內(nèi)微小的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶微小轉(zhuǎn)移灶對化療敏感性較大的轉(zhuǎn)移灶為高Provisor等報道206例骨肉瘤結(jié)果： TNR95%，8年生存率87%；TNR 100mg/m2）的腎毒性發(fā)生率為100表現(xiàn)為腎功能指標(biāo)的異常變化在治療用藥時充分水化用藥前后加用甘露醇和速尿促進(jìn)其代謝物鉑化合物的排泄，使其腎毒性降低骨肉瘤的新輔助化療41腎毒性順鉑和大劑量甲氨喋呤可引起腎臟毒性骨肉瘤的新輔助化療4腎毒性MTX可發(fā)生腎小管沉積，阻塞腎小管，對腎小球?yàn)V過和腎小管排泄均有影響用藥前后應(yīng)水化，即靜脈補(bǔ)液和大量飲水，給予甘露醇利

19、尿，尿量保持在100ml/h以上，使其代謝產(chǎn)物盡快排泄同時必須給予碳酸氫鈉口服或靜脈注射，以堿化尿液，防止MTX沉積在腎小管內(nèi)骨肉瘤的新輔助化療42腎毒性MTX可發(fā)生腎小管沉積，阻塞腎小管，對腎小球?yàn)V過和腎小異環(huán)磷酰胺膀胱毒性肝內(nèi)被活化后，活性代謝產(chǎn)物為磷酰胺氮芥及丙烯醛丙烯醛即為引起出血性膀胱炎的主要毒性物質(zhì)。丙烯醛與膀胱粘膜上皮結(jié)合，引起粘膜損傷，給藥后4h膀胱的上皮細(xì)胞即可發(fā)生組織學(xué)變化，且可持續(xù)36h，最終使粘膜壞死、出血及潰瘍美司鈉可以和膀胱內(nèi)的丙烯醛特異性結(jié)合，形成無毒的復(fù)合物，對丙烯醛起中和作用美司鈉用量一般為異環(huán)磷酰胺的20堿化尿液起保護(hù)膀胱粘膜的作用，而水化每日補(bǔ)液量應(yīng)達(dá)到3

20、000ml以上，可使毒物稀釋，減少其對膀胱粘膜的刺激并加速排泄骨肉瘤的新輔助化療43異環(huán)磷酰胺膀胱毒性肝內(nèi)被活化后，活性代謝產(chǎn)物為磷酰胺氮芥及丙心臟毒性ADM可引起急性心臟毒性和慢性心肌病變ADM總劑量550mg/m2：心力衰竭2530急性心臟毒性表現(xiàn)為心電圖異常：ST-T波非特異性改變，QRS電壓降低，T波延長等，房性及室性心律失常，短期自行恢復(fù)ADM所引起慢性心肌病變較嚴(yán)重，死亡率亦較高ADM應(yīng)控制藥物的累積劑量，并延長滴注時間，用藥期間患者避免劇烈活動并且在ADM化療期間應(yīng)定期檢查心電圖、超聲心動圖心肌病的治療可給洋地黃、利尿劑、低鹽飲食和臥床骨肉瘤的新輔助化療44心臟毒性ADM可引起急

21、性心臟毒性和慢性心肌病變骨肉瘤的新輔助截肢者不術(shù)前化療腫瘤切除以前，處于靜止期，化療不敏感腫瘤負(fù)荷大，產(chǎn)生耐藥瘤株的機(jī)會高一旦化療無效，會耽誤病情術(shù)前化療會增加術(shù)后的并發(fā)癥腫瘤切除后，能使殘留的細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，提高對化療藥物的敏感性骨肉瘤的新輔助化療45截肢者不術(shù)前化療腫瘤切除以前，處于靜止期，化療不敏感骨肉瘤的高溫隔離灌注Hyperthermia Isolated Limb Perfusion 大腿根部止血帶股動靜脈插管體外循環(huán)機(jī)指標(biāo)：溫度4243度時間60分鐘骨肉瘤的新輔助化療46高溫隔離灌注Hyperthermia Isolated L局部高藥物濃度高溫殺滅腫瘤細(xì)胞藥物與高溫的協(xié)同作用

22、高溫隔離灌注化療Hyperthermia Isolated Limb Perfusion 骨肉瘤的新輔助化療47局部高藥物濃度高溫隔離灌注化療Hyperthermia I全身毒性腎衰、再灌注、藥物殘留低血壓局部肢體腫脹、張力性水皰、壞死神經(jīng)損傷骨筋膜綜合征肌肉炎性水腫動脈栓塞高溫隔離灌注的并發(fā)癥骨肉瘤的新輔助化療48全身毒性高溫隔離灌注的并發(fā)癥骨肉瘤的新輔助化療48壞死率高復(fù)發(fā)率低生存率影響有限 靜脈途徑化療完全可以達(dá)到對原發(fā)腫瘤的控制，就不必要實(shí)施高溫隔離灌注化療高溫隔離灌注化療骨肉瘤的新輔助化療49壞死率高高溫隔離灌注化療骨肉瘤的新輔助化療49骨肉瘤化療的藥物骨肉瘤的新輔助化療50骨肉瘤化

23、療的藥物骨肉瘤的新輔助化療50甲氨蝶呤(MTX)抗代謝藥物二氫葉酸還原酶抑制劑(DHFR)DHFR是維持四氫葉酸存在的關(guān)鍵酶MTX主要作用S期，對快速增殖細(xì)胞作用最強(qiáng)，細(xì)胞毒性作用：絕對濃度用藥時間骨肉瘤的新輔助化療51甲氨蝶呤(MTX)抗代謝藥物骨肉瘤的新輔助化療51高壓液相色譜儀（HPLC）檢測血藥濃度影響藥物代謝的因素：腎臟90%苯甲酸、青霉素類、阿司匹林、非甾體類所抑制非甾體類與MTX聯(lián)合出現(xiàn)嚴(yán)重毒性（Lancet, 1986, 1:256）膽道10%三腔體液（胸水、腹水）累及的MTX釋放緩慢，延長終末半衰期，嚴(yán)重增加臨床毒性甲氨蝶呤(MTX)骨肉瘤的新輔助化療52高壓液相色譜儀（HP

24、LC）檢測血藥濃度甲氨蝶呤(MTX)骨肉MTX的用法水化：125ml/m2/h，在輸入前46h，持續(xù)3天堿化尿液：尿pH7后輸入MTX，到血漿濃度0.2mol/L解救：15mg/m2，q6h，1224h后解救，到血漿濃度20mol/L，72 h 2.0mol/L骨肉瘤的新輔助化療53MTX的用法水化：125ml/m2/h，在輸入前46h，持水化：3000ml/m2/24h，給藥前12小時，持續(xù)36小時。當(dāng)尿流速為100ml/h且尿pH7時，方可輸入MTX，防止腎小管內(nèi)沉淀引起的急性腎衰骨肉瘤的新輔助化療54水化：3000ml/m2/24h，給藥前12小時，持續(xù)36小MTX排泄延遲者表現(xiàn)：濃度7

25、2 h后 2.0mol/L白細(xì)胞和血小板減少時間長胃腸道黏膜炎癥重過敏征象葉酸靜脈給藥有口腔黏膜炎癥可以口服（ 48 h 10mol/L ）嚴(yán)重排泄延遲者大劑量葉酸解救作用也很差活性碳柱進(jìn)行血液灌注增加腸肝循環(huán)：口服活性碳、消膽胺輸入羧基肽酶骨肉瘤的新輔助化療55MTX排泄延遲者表現(xiàn)：骨肉瘤的新輔助化療55MTX毒性骨髓抑制（14天）胃腸道黏膜炎癥（14天）腎小管沉積自限性肺炎肝毒性過敏反應(yīng)：紅斑、脫皮骨肉瘤的新輔助化療56MTX毒性骨髓抑制（14天）骨肉瘤的新輔助化療56骨肉瘤的新輔助化療培訓(xùn)課件順鉑CDP的耳毒性不可恢復(fù)雙側(cè)高頻聽力耳鳴骨肉瘤的新輔助化療58順鉑CDP的耳毒性不可恢復(fù)骨肉瘤

26、的新輔助化療58總劑量年齡小腎功能欠佳共用其他耳毒性藥物個體的易感性治療：停藥、聽力輔助、語言訓(xùn)練順鉑CDP的耳毒性骨肉瘤的新輔助化療59總劑量順鉑CDP的耳毒性骨肉瘤的新輔助化療59異環(huán)磷酰胺由于發(fā)現(xiàn)美司那的尿路保護(hù)功能，大劑量的IFO的抗骨肉瘤的作用被確認(rèn)療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺骨髓抑制出血性膀胱炎美司那（巰乙磺酸鈉）20%骨肉瘤的新輔助化療60異環(huán)磷酰胺由于發(fā)現(xiàn)美司那的尿路保護(hù)功能，大劑量的IFO的抗骨劑量強(qiáng)度的概念（Dose Intensity）單位時間內(nèi)給藥劑量：mg/m2/w不考慮給藥時間和給藥途徑：分次給藥下降的原因：毒性、不合理藥物聯(lián)合減少劑量：延長化療周期相對劑量強(qiáng)度（RDI，rel

27、ative dose intensity）評價預(yù)后評估化療的價值探索輔助化療的缺陷骨肉瘤的新輔助化療61劑量強(qiáng)度的概念（Dose Intensity）單位時間內(nèi)給MTX排泄延遲骨髓抑制黏膜炎癥肝炎過敏征象骨肉瘤的新輔助化療62MTX排泄延遲骨髓抑制骨肉瘤的新輔助化療62MTX的死亡率1975年，pitman報道3/64例死亡1977年，Hoff報道29/498（6%）死亡原因：大量水化、堿化、監(jiān)測解救骨肉瘤的新輔助化療63MTX的死亡率1975年，pitman報道3/64例死亡骨肉MTX的腎毒性Widemann2004年：3887例骨肉瘤HDMTX化療腎毒性68例（1.8%）發(fā)生了G2級以上的腎毒性（ULN1.5）23例（0.6%）腎毒性在G3、G4級3例（0.08%）死于腎毒性（3/3887例）腎毒性治療方法羧基肽酶G2：3例血液灌注：1例（死亡）血漿去除法：1例羧基肽酶G2+血液透析：2例加強(qiáng)治療：17例（堿化、水化、解救）骨肉瘤的新輔助化療64MTX的腎毒性Widemann2004年：3887例骨肉瘤H血液透析清除MTXW