百草枯中毒的臨床救治專家共識(草案)

1、百草枯中毒的臨床救治專家共識（草案）王海石 Wanghaishi 山東省立醫(yī)院中毒與職業(yè)病科Shan Dong Provincial Hospital Department of poisoning and occupational diseases 250021Tellmail: whs_商品名克無蹤等，化學(xué)名1,1 -二甲基-4,4聯(lián)吡啶陽離子鹽，為農(nóng)作物除草劑。二十世紀(jì)五十年代末，百草枯的除草作用被發(fā)現(xiàn)，1962年首次在市場上銷售。目前，百草枯是世界除草劑市場上第二大產(chǎn)品，已在100多個國家登記注冊使用。我國大部分地區(qū)也已廣泛使用。百草枯（paraquat）百草

2、枯對人毒性極大，且無特效藥，口服中毒死亡率可達(dá)60%以上，目前已被20多個國家禁止或者嚴(yán)格限制使用。我國于2011年6月的北京會議，未能達(dá)成百草枯禁止或嚴(yán)格限制使用的協(xié)議。因此，百草枯中毒救治仍是當(dāng)今，乃至今后一段時間內(nèi)防治的重點(diǎn)。隨著農(nóng)林業(yè)對百草枯需求的激增,臨床上百草枯中毒的發(fā)病率也明顯上升.現(xiàn)已成為繼有機(jī)磷農(nóng)藥中毒之后發(fā)病率居第二位的農(nóng)藥中毒.按現(xiàn)有的發(fā)展趨勢,很快就可能成為第一位農(nóng)藥中毒.但死亡率始終居于首位?，F(xiàn)以山東省立醫(yī)院收治的病人為例說明這一問題.一、關(guān)于診斷問題 百草枯中毒的診斷：依據(jù)接觸史、臨床表現(xiàn)和毒物標(biāo)本檢測。尿百草枯檢測檢試劑盒具有方便、迅速、定性準(zhǔn)確的特點(diǎn)。血百草枯定

3、量檢測：方法成熟，定量準(zhǔn)確。百草枯中毒的診斷依據(jù)：1.明確毒物接觸史；2.相對典型的臨床表現(xiàn)；3.毒物標(biāo)本（血、尿、嘔吐物、殘存毒物等）檢測。毒物標(biāo)本檢測應(yīng)是一個積極普及的問題。 血百草枯定量檢測：方法成熟，定量準(zhǔn)確。用于科研和臨床診斷，指導(dǎo)臨床救治和準(zhǔn)確判斷中毒程度及評估預(yù)后可靠。缺點(diǎn)：檢測較麻煩，費(fèi)用較高，時間較長。尿百草枯半定量檢測：有試劑盒，檢測方便，定性準(zhǔn)確，半定量較準(zhǔn)確，絕無假陽性和假陰性，幾分鐘可完成檢測，醫(yī)生均可操作。用于臨床診斷可靠，指導(dǎo)臨床救治，評估中毒程度和預(yù)后有一定參考價值，是目前值得積極推廣的一種檢測方法。尿液檢查：與正常尿比較成淺綠色尿液呈綠色尿液檢測呈淺藍(lán)色尿液呈

4、藍(lán)色尿液呈深藍(lán)色（表明尿中含百草枯100ug/ml以上）二、關(guān)于胃腸道凈化問題胃腸道凈化：有必要，要求“早、快、徹底”胃腸道凈化包括：催吐、洗胃、導(dǎo)瀉和清潔灌腸。關(guān)于胃腸道凈化國內(nèi)很少有反對意見，但國外報道有不支持的意見，也有提出接觸毒物1小時內(nèi)可以洗胃，1小時后不再洗胃的報道。根據(jù)我們的臨床試驗(yàn)和觀察，胃腸道凈化是必須的有效的。 人口服百草枯自然腸道排泄率 （32例病人觀察平均值）深中淺時間糞便染色程度胃腸道凈化后排泄率（60例病人平均值）中深淺時間糞便染色程度凈化作用與效果成正比，使用的吸附劑起重要作用胃腸道凈化方案 凡發(fā)病12小時內(nèi)入院者或仍有必要洗胃者，均給予15%漂白土混懸液或15%

5、活性炭混懸液洗胃。所有病例均給予15%漂白土混懸液或15%的活性炭混懸液300ml加20%甘露醇250ml或20%硫酸鎂100ml頓服導(dǎo)瀉，3-6h一次，也可交替進(jìn)行,直至糞便中無藍(lán)色百草枯為止，爭取快速完成。因口咽部疼痛不能口服者，謹(jǐn)慎插胃管鼻飼導(dǎo)瀉。在洗胃時加入2-5%的碳酸輕鈉效果更好。三、關(guān)于血液凈化問題血液凈化：多數(shù)報道有效，也有不少實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明確能清除血中的百草枯。 血液凈化包括：血液灌流、血液濾過、血液透析和血漿置換以及聯(lián)合應(yīng)用。根據(jù)我們206例百草枯中毒臨床救治經(jīng)驗(yàn)與體會結(jié)合我們和上海復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院聯(lián)合承接的國家科技支撐計劃專題(課題任務(wù)書編號：2006BAI06B01-

6、 )“急性百草枯中毒的臨床研究”結(jié)果我們的結(jié)論：血液凈化可以清除血中的百草枯。血液凈化標(biāo)準(zhǔn)我們的研究方案是，所有病例均給予尿中百草枯半定量測定(應(yīng)用先正達(dá)（中國）投資有限公司生產(chǎn)的百草枯檢測試劑盒)，凡尿液檢測百草枯呈陽性反應(yīng)且大于每毫升微克均施行血液凈化，或血中檢測到百草枯均施行血液凈化。血液凈化方式與方法血液凈化分組給予血液透析（HD）28例，血液灌流（HP）152例，床旁血濾(CRRT)19例，血漿置換（PE）17例，其中：有16例施行了HD+HP，9例施行了PE+CRRT。8-24h施行一次.如機(jī)體狀況良好，8小時施行一次，以尿液百草枯檢測呈陰性為止。每次血液凈化前后均進(jìn)行血、尿百草枯

7、檢測對比。原則是及早、盡快清除血中毒物，以減少毒物向組織轉(zhuǎn)移。我們認(rèn)為血液凈化是阻止百草枯繼續(xù)向組織轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，應(yīng)抓住12h內(nèi)進(jìn)行血液凈化的最佳時機(jī)但只要尿百草枯定性呈陽性反應(yīng)就應(yīng)進(jìn)行血液凈化。但應(yīng)注意早期及時進(jìn)行血液凈化，若一旦出現(xiàn)肺部損害，血液凈化應(yīng)慎重，因?yàn)樵诜尾繐p害的基礎(chǔ)上肝素化，可使?jié)B出明顯增加，低氧血癥迅速加重。至于對炎性因子的清除需據(jù)肺部滲出情況，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎施行。從本組206例病例的血液凈化效果對比看，以PE+CRRT或HP+CRRT效果最佳。PE 一般只需置換二個血漿容量（每次2000-2500ml左右）,尿檢即可變?yōu)槿蹶栃?，多?shù)需置換3-4次，可完全轉(zhuǎn)陰。由于當(dāng)前血漿緊缺

8、，只好更多應(yīng)用血液灌流，血液灌流最簡便易行，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，效果良好，清除率高，灌流前后尿檢對比百草枯濃度明顯降低，一般灌流5-10次尿檢多轉(zhuǎn)為陰性。PE或HP聯(lián)合CRRT應(yīng)用AV600血濾器，對清除炎性介質(zhì)效果更好,緩解癥狀明顯。其余血液凈化措施療效均不明顯。尿中百草枯自然排泄速率(30例尿百草枯測定平均值)100ugug/ml1月15日11：40口服百草枯16日17日18日血液灌流前、后百草枯血濃度比較灌流前（ ug/ml ）灌流后（ ug/ml ）B2Q1 0.45B2Q1a 0.4A6Q1 0.5A6Q1a 0.41B13Q1 0.71B13Q1a 0.51A26Q1 1.7A26Q1a

9、 0.62A28Q1 9.5A28Q1a 6.47B15Q1 0.3B15Q1a 0.17A12Q1 0.77A12Q1a 0.67B14Q1 0.43B14Q1a 0.38A22Q1 1.12A22Q1a 0.59 灌流前、后百草枯血濃度變化平均值（9例）1h2h1.5h0.5h血百草枯血液灌流清除較高值、平均值較高值：灌流前1.7ug/ml,灌流后0.62ug/ml，清除率63.53%。9例病人第一次灌流前、后血百草枯濃度平均值平均值：灌流前1.72ug/ml，灌流后1.135ug/ml，平均清除率34.01%。24小時血百草枯自然下降速率B15Q1 0.17 B15Q2 0.13 A12

10、Q1 0.67 A12Q2 0.54B14Q1 0.38 B14Q2 0.43A22Q1 0.59 A22Q2 0.49平均值：0小時0.45，24小時0.397下降百分率：11.79%單位（ug/ml）血液灌流次數(shù)與血中百草枯濃度下降數(shù)據(jù)（單位ug/ml）B15:A12：B14：A22：B15Q10.3A12Q10.77 B14Q10.43A22Q11.12B15Q1a0.17A12Q1a0.67 B14Q1a0.38A22Q1a0.59B15Q20.13A12Q20.54 B14Q20.43A22Q20.49 B15Q2a0.12A12Q2a0.52 B14Q2a0.39A22Q2a0.4

11、3B15Q30.08A12Q30.50 B14Q30.46A22Q40.42B15Q3a0.07A12Q3a0.38 B14Q3a0.39A22Q4a0.45B15Q40.05A12Q40.38 B14Q40.38A22Q50.38B15Q4a0.02A12Q4a0.36 B14Q50.33A22Q5a0.32B15Q50.01B14Q5a0.33A22Q70.34A22Q7a0.33血液凈化治療四、關(guān)于水化療法的問題水化療法（或稱為液體治療）：根據(jù)百草枯在體內(nèi)不被降解，90%以上從泌尿道排泄的特點(diǎn)，早期，在肺還沒有損傷未發(fā)生水腫之前，給予容量負(fù)荷耐受的較大量的液體，加速體內(nèi)百草枯的排泄。一旦

12、出現(xiàn)肺部損害，有滲出，應(yīng)立即控水，并給予萬汶、白蛋白等代血漿或膠體藥物提高膠體滲透壓減少滲出。 根據(jù)研究報道，百草枯在體內(nèi)很少降解，常以完整的原形物隨尿、糞排出。因此治療中不禁食，鼓勵病人多飲水，正常進(jìn)食。在容量負(fù)荷可以耐受的情況下，可給予較多的液體，早期同時給予利尿劑，以促進(jìn)百草枯盡快從體內(nèi)排出。從我們觀察的病例分析，能加速體內(nèi)百草枯的排除，與不配合水化療法的病人比較，尿檢測百草枯濃度下降較快。五、關(guān)于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用和用量問題糖皮質(zhì)激素在抗炎消除化學(xué)性炎癥方面的作用已得到公認(rèn)。糖皮質(zhì)激素以甲強(qiáng)龍為例推薦劑量：3-5 mg/kg/d，連用3-5d，再視病情逐步呈拋物線式或降階梯減量給藥，到病

13、情控制為止。糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素本身為應(yīng)激激素，臨床用途較廣，中毒性疾病常用。其主要藥理作用 : （1）抗毒素作用：可提高機(jī)體對有害刺激的應(yīng)激能力，提高機(jī)體對毒物、細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受能力，而保護(hù)機(jī)體渡過危險期而贏得搶救時間。 （2）抗炎作用：藥理劑量時能抑制感染性和非感染性炎癥，減輕充血，降低毛細(xì)血管通透性。（3）抗休克作用：解除小動脈痙攣，增強(qiáng)心縮力，改善微循環(huán)，對中毒性休克等多種休克都有對抗作用。內(nèi)科應(yīng)用原則:危急重癥，早期、足量、短療程。百草枯中毒的應(yīng)用原則：適時、適量、適療程六、關(guān)于環(huán)磷酰胺的使用問題環(huán)磷酰胺的應(yīng)用：尚無確切有效證據(jù)，暫不推薦使用。圍繞環(huán)磷酰胺已開展過多項(xiàng)研究，在per

14、riens等的一次前瞻性研究中，接受標(biāo)準(zhǔn)治療的14名患者與接受高劑量環(huán)磷酰胺和地塞米松的33名患者之間未發(fā)現(xiàn)其死亡率存在任何差異。我們的206例百草枯中毒臨床救治研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用較大劑量環(huán)磷酰胺組未發(fā)現(xiàn)明顯的救治成功率提高，但明顯觀察到細(xì)胞毒作用，組織損傷加重，臟器衰竭加速。但是該藥物國內(nèi)外認(rèn)為有作用的也不少，但是均缺乏有力的證據(jù)，尚需臨床進(jìn)一步對照觀察驗(yàn)證。七、關(guān)于其他有關(guān)藥物應(yīng)用問題 自由基清除劑：如還原型谷胱甘肽、依達(dá)拉奉。 抗氧化劑：乙酰半胱氨酸、維生素C、維生素E、-硫辛酸。 抗炎劑：烏斯他丁、血必凈。 所謂拮抗劑：普萘洛爾、維生素B1百草枯中毒機(jī)制目前尚未闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為百草枯是

15、一電子受體，可被肺型和型細(xì)胞主動轉(zhuǎn)運(yùn)而攝取到細(xì)胞內(nèi)，作用于細(xì)胞的氧化還原反應(yīng)，在細(xì)胞內(nèi)活化為氧自由基是毒作用的基礎(chǔ)，所形成的過量超氧化陰離子自由基（O=）及過氧化氫（H2O2）等可引起肺、肝及其他許多組織器官細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，并抑制能量合成，干擾細(xì)胞代謝，直接和間接地引起組織細(xì)胞損傷。從而造成多系統(tǒng)組織器官的損害和衰竭。這個損傷過程就是化學(xué)性炎癥產(chǎn)生過程，這些藥物對清除自由基和消除化學(xué)性炎癥許多報道有效，但缺乏有力的證據(jù)和良好的臨床效果，有待進(jìn)一步觀察驗(yàn)證。 八、關(guān)于合理氧療問題 合理氧療：PaO2低于40mmHg，符合嚴(yán)重呼吸衰竭標(biāo)準(zhǔn)時給予吸氧。 百草枯在高氧的環(huán)境中能增強(qiáng)其氧化反應(yīng)，產(chǎn)生更

16、多的自由基是比較清楚的，所以在無明顯缺氧時原則上不給氧已達(dá)共識。只有PaO2低于40mmHg，符合嚴(yán)重呼吸衰竭標(biāo)準(zhǔn)時給予吸氧。若出現(xiàn)ARDS或明顯的呼吸衰竭，必要時輔助呼吸。給予無創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，應(yīng)用同步模式(SIMV)加呼吸末正壓(PEEP)3-15cmH20。注意PEEP越大，引起氣胸的可能性越大，呼吸機(jī)輔助呼吸可延長生存時間，但難以降低死亡率。 九、結(jié)語百草枯中毒仍然是當(dāng)前救治難度很大，死亡率很高的多發(fā)病。由于肺泡細(xì)胞對百草枯的主動攝取和蓄積特性，故肺損傷最為突出 。此中毒易引起MODS或MOF并易發(fā)生間質(zhì)性肺水腫、ARDS、低氧血癥和呼吸衰竭。因此，死亡的主要因素在于肺的損傷。

17、極重度中毒（爆發(fā)型）由于大量毒物的作用，常于數(shù)小時或數(shù)十小時發(fā)生中毒性休克，多死于循環(huán)衰竭。重度中毒以肺損傷為重點(diǎn)，易發(fā)生呼吸衰竭或MOF.百草枯中毒目前尚無特效解毒劑，尋找解毒劑是救治此病的根本。阻止百草枯的吸收，加速體內(nèi)百草枯的排除，減輕組織的炎性反應(yīng)，抑制快速形成的肺纖維化是當(dāng)前救治此病的關(guān)鍵。通過本組病例的臨床救治，我體會到百草枯中毒的救治應(yīng)分秒必爭，趕在百草枯離子向組織細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)尚未達(dá)到致死濃度前，采取胃腸道凈化、血液凈化及藥物治療等綜合措施十分重要。只要救治及時措施的當(dāng)，有相當(dāng)一部分病人還是可以得到成功救治的。總之，百草枯中毒的救治應(yīng)高度重視，分秒必爭，綜合處理，措施得當(dāng)，規(guī)范治療，方能提高治愈率。 中國百草枯生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品管理與社會責(zé)任關(guān)懷工作組中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會簡 介百草枯中毒社會責(zé)任關(guān)懷工作組工作宗旨為加強(qiáng)百草枯產(chǎn)品管理，提高企業(yè)社會責(zé)任關(guān)懷意識，在中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會領(lǐng)導(dǎo)和組織下，于2011年成立了