藥物性肝損傷診治進(jìn)展課件

1、藥物性肝損傷診治進(jìn)展藥物性肝損傷診治進(jìn)展藥物性肝損傷診治進(jìn)展概況在已上市應(yīng)用的化學(xué)性或生物性藥物中,有1100種以上具有潛在的肝毒性,很多藥物的賦形劑 中草藥及保健品亦有導(dǎo)致肝損傷的可能:急性肝損傷-90%以上 慢性肝損傷少數(shù)可發(fā)生爆發(fā)性或重癥肝功能衰竭,威脅生命藥物肝毒性是臨床用藥過(guò)程中需要重視和監(jiān)測(cè)的問(wèn)題. Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765藥物性肝損傷診治進(jìn)展藥物性肝損傷診治進(jìn)展藥物性肝損傷診治進(jìn)展概況在已上市應(yīng)用的化學(xué)性或生物性藥物中,有1100種以上具有潛在的肝毒性,很多藥物的賦形劑 中草藥及保健品亦有導(dǎo)致肝損傷的可能:急性肝損傷-90%以上

2、 慢性肝損傷少數(shù)可發(fā)生爆發(fā)性或重癥肝功能衰竭,威脅生命藥物肝毒性是臨床用藥過(guò)程中需要重視和監(jiān)測(cè)的問(wèn)題. Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765概況在已上市應(yīng)用的化學(xué)性或生物性藥物中,有1100種以上具有肝臟藥物代謝與影響因素進(jìn)入21世紀(jì)，藥品+保健品3萬(wàn)種加上食品添加劑和環(huán)境污染物人類(lèi)暴露于6萬(wàn)種以上化學(xué)物質(zhì)威脅中影響藥物代謝因素個(gè)體差異：最高血漿濃度，半衰期飲食、酒、吸煙、牛乳（Ca+）,茶（鞣酸）藥物互相作用，腸道，肝代謝，臟器分布，腎排泄肝臟藥物代謝與影響因素引起肝損害的相關(guān)藥物肝損害構(gòu)成比（%）西藥55中草藥45 肝損害構(gòu)成比(%)抗生素（包括抗真

3、菌藥）降血糖類(lèi)藥抗甲亢藥解熱鎮(zhèn)痛藥（包括抗風(fēng)濕）抗結(jié)核類(lèi)鎮(zhèn)靜、抗驚厥類(lèi)抗腫瘤藥心血管藥其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9203例引起肝損害的相關(guān)藥物肝損害構(gòu)成比（%）西藥55中草藥45引起藥物性肝損害的主要原因Ref:世界華人消化雜志 2004年 2月;12(2):488-490 ，引起藥物性肝損害的主要原因Ref:世界華人消化雜志 2004導(dǎo)致肝損傷的藥物分類(lèi)2826.6%12.1%21.9%20.6%8.4%急性肝損傷重癥肝損傷導(dǎo)致肝損傷的藥物分類(lèi)2826.6%12.1%21.9%20易引起暴發(fā)性肝衰竭的藥物麻醉藥氟烷安氟醚異氟烷抗菌藥磺胺類(lèi)氨苯砜酮康唑異煙肼

4、利福平吡嗪酰胺非阿尿苷曲伐沙星抗驚厥藥苯妥英丙戊酸卡馬西平非類(lèi)固醇抗炎藥/止痛劑對(duì)乙酰氨基酚雙氯芬酸舒林酸依托度酸奧沙普秦溴酚酸其他煙酸拉貝洛爾 氟他胺雙硫侖替尼酸丙硫氧嘧啶匹莫林曲格列酮奈法唑酮Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.易引起暴發(fā)性肝衰竭的藥物麻醉藥非類(lèi)固醇抗炎藥/止痛劑Lewi急性藥物性肝損傷的定義是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷,病程一般在3個(gè)月內(nèi),膽汁淤積型病程較長(zhǎng),可超過(guò)一年.采用國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)-肝損傷(liver injury)定義: ALT或結(jié)合

5、膽紅素升高至正常上限2倍以上; 或AST、 ALP和TB同時(shí)升高,其中至少有一項(xiàng)達(dá)正常上限2倍以上.急性藥物性肝損傷的定義是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損病因及發(fā)病機(jī)理900種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝病草藥同樣可以導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝病病因及發(fā)病機(jī)理900種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝病病因及發(fā)病機(jī)理高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化）第二相反應(yīng)（結(jié)合）脂溶性藥物水溶性代謝產(chǎn)物P450細(xì)胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）病因及發(fā)病機(jī)理高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化）第二相反應(yīng)（結(jié)發(fā)病機(jī)理藥物 毒性代謝物 肝損害 直接損傷肝細(xì)胞藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化 肝毒性物質(zhì) 非特異性肝毒素特異體質(zhì)

6、性肝毒素發(fā)病機(jī)理藥物 毒性代謝物 肝病因及發(fā)病機(jī)理藥物直接肝毒性短期內(nèi)（數(shù)日）引起急性肝損害劑量相關(guān)個(gè)體敏感性無(wú)關(guān)復(fù)制成動(dòng)物模型病因及發(fā)病機(jī)理藥物直接肝毒性病因及發(fā)病機(jī)理特異體質(zhì)性肝毒素大多數(shù)肝毒性藥物均為本類(lèi)劑量無(wú)關(guān)個(gè)體敏感性有關(guān)很難復(fù)制模型引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月）僅在少數(shù)患者產(chǎn)生肝損害病因及發(fā)病機(jī)理特異體質(zhì)性肝毒素藥物性肝損害機(jī)制可預(yù)測(cè)性：直接毒性，劑量依賴(lài)（不可替代作用），發(fā)病率高，可復(fù)制不可預(yù)測(cè)性：代謝特異質(zhì)或過(guò)敏特異質(zhì)藥物性肝損害機(jī)制年齡：60歲，異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮;兒童多見(jiàn):丙戊酸、水楊酸類(lèi)性別：女性多見(jiàn)： 氟烷、雙氯滅酸、呋喃妥因;男性多見(jiàn)：阿莫西林/克拉維酸、

7、對(duì)乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量：血濃度與肝毒性有關(guān)：某些草藥;部分與劑量有關(guān)：抗癌藥，哌克西林，氧青霉素類(lèi)遺傳：家族史：氟烷，苯妥英鈉，磺胺類(lèi);與HLA有明顯相關(guān)： 阿莫西林/克拉維酸其他藥物反應(yīng)：交叉過(guò)敏反應(yīng)：氟烷，紅霉素類(lèi)，布洛芬合用藥：異煙肼，AZT，苯妥因，對(duì)乙酰氨基酚酗酒：降低發(fā)生肝毒性閾值營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)：肥胖增加發(fā)生率:氟烷，曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤;饑餓增加發(fā)生率：對(duì)乙酰氨基酚HIV/AIDS：過(guò)敏反應(yīng)增加，磺胺藥腎功能減退：增加肝毒性肝移植：硫唑嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤增加血管毒性歷有名. 中華肝臟病雜 2004 ; 12: 445易患因素歷有名. 中華肝臟病雜 2004 ; 12: 445年

8、齡：60歲，異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮;兒童多見(jiàn):藥物肝脂肪變對(duì)藥物性肝損傷的作用Lee et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7:477-483; Sherlock SDooley Alcohol and the liver . Diseases of the liver and biliary system. 1993; 322-389親電子基團(tuán)自由基脂質(zhì)過(guò)氧化物 代謝產(chǎn)物CYP450烷化物 肝纖維化 肝細(xì)胞損傷、壞死與肝細(xì)胞共價(jià)結(jié)合肝硬化脂肪變時(shí)，對(duì)藥物損傷敏感性 5倍藥物肝脂肪變對(duì)藥物性肝損傷的作用Lee et al. Ali藥物性肝損傷的類(lèi)型急

9、性藥物性肝損傷(90%)肝細(xì)胞性損傷膽汁淤積性肝損傷混合性肝損傷慢性藥物性肝病(10%)慢性肝炎和肝硬化慢性肝內(nèi)膽汁淤積肝血管病變肝臟良性腫瘤和惡性腫瘤藥物性肝損傷的類(lèi)型急性藥物性肝損傷(90%)急性藥物性肝損臨床調(diào)查肝細(xì)胞性占（51.880.4）膽汁淤積性占（16.126.5）混合型占（3.525.93）1、54例藥物性肝病臨床分析 劉琴 吳亞云 程明亮 肝臟2007年lO月第l2卷第5期2、藥物性肝損害112 例臨床分析 殷漢華 廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) 第23 卷第5 期2005 年10 月3、87例藥物性肝損害病因和臨床表現(xiàn)分析 張濤,賈繼東 中國(guó)臨床醫(yī)生2006年第34卷第3期急性藥物性肝損臨

10、床調(diào)查肝細(xì)胞性占（51.880.4）1急性肝損傷的分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)肝細(xì)胞性損傷：(ALT明顯升高，常先于TB升高和顯著大于ALP升高)；臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):ALT升高大于正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍數(shù)比值5膽汁淤積性肝損傷：(ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT更明顯）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：ALP正常2倍，ALT正?；駻LT/ALP2混合性肝損傷：ALT和ALP同時(shí)升高，其中ALT須2倍，ALT/ALP25.急性肝損傷的分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)肝細(xì)胞性損傷：(ALT明顯升高，國(guó)際認(rèn)可的急性藥物性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn) 在藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸患者中，如果同時(shí)出現(xiàn)凝血酶原時(shí)間顯著延長(zhǎng)（INR1.5）不同程度肝

11、性腦病既往沒(méi)有肝硬化病程在26周以?xún)?nèi) Polson J, Lee WM. AASLD Position Paper: Hepatology 2005;41:1179-97國(guó)際認(rèn)可的急性藥物性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn) 在藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃藥物性肝損傷臨床分析思路是否完全排除肝損傷的其他病因？是否具有急性藥物性肝損傷血清學(xué)指標(biāo)改變的時(shí)序特征？（首劑用藥至肝損發(fā)生一般在590d內(nèi)；停藥后恢復(fù)迅速；再次服藥又出現(xiàn)指標(biāo)異常(再用藥反應(yīng)陽(yáng)性） ）肝損傷是否符合該藥已知的不良反應(yīng)特征？藥物性肝損傷臨床分析思路是否完全排除肝損傷的其他病因？診斷標(biāo)準(zhǔn)有與其發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：初次用藥一般590d內(nèi)，有特異質(zhì)者可5d

12、，慢代謝藥物可90d。停藥后的潛伏期15d，膽汁淤積型30d。有停藥后異常指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過(guò)程：肝細(xì)胞性ALT峰值在8d內(nèi)下降50%（高度提示），或30d內(nèi)下降50%（提示);膽汁淤積型ALP或TB180d內(nèi)下降50%。必須排除其他病因或疾病導(dǎo)致的肝損傷。再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性:肝酶升高至少大于正常值上限的2倍。 1+2+3，或其中2項(xiàng)+4，確診診斷標(biāo)準(zhǔn)有與其發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：初次用藥一般590d排除標(biāo)準(zhǔn)不符合藥物性肝損傷的常見(jiàn)潛伏期：即服藥前已有肝損傷或停藥后間期15d，膽汁和混合型30d（除外慢代謝藥）停藥后肝功能異常指標(biāo)不能迅速恢復(fù)：肝細(xì)胞損傷型ALT峰值30d內(nèi)下降50%；膽汁淤積型

13、ALP或TB在180d內(nèi)下降50%。有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。 3+ 1或2排除排除標(biāo)準(zhǔn)不符合藥物性肝損傷的常見(jiàn)潛伏期：即服藥前已有肝損傷或疑似病例用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系，但同時(shí)存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)用藥與發(fā)生肝損傷的時(shí)序關(guān)系評(píng)價(jià)沒(méi)有達(dá)到相關(guān)性評(píng)價(jià)的提示水平，但也沒(méi)有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。建議采用國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)的RUCAM評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行量化評(píng)估疑似病例用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系，但同時(shí)存在可能導(dǎo)藥物性肝損傷診治進(jìn)展課件RUCAM簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)1.藥物治療與發(fā)生肝損傷的時(shí)間關(guān)系 評(píng)分（1）初次治療590d；后續(xù)治療115d +2（2）初

14、次治療5d或90d；后續(xù)治療15d +1（3）停藥時(shí)間15d +12.撤藥反應(yīng)（1）停藥后8d內(nèi)ALT從峰值下降50% +3（2）停藥后30d內(nèi)ALT從峰值下降50% +2（3）停藥30d后，ALT從峰值下降50% 0（4）停藥30d后，ALT峰值下降50% -23.危險(xiǎn)因素（1）飲酒或妊娠 +1（2）無(wú)飲酒或妊娠 0（3）年齡55歲 +1（4）年齡55歲 0RUCAM簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)1.藥物治療與發(fā)生肝損傷的時(shí)間關(guān)系 4.伴隨用藥 評(píng)分（1）伴隨用藥肝毒性不明，但發(fā)病時(shí)間符合 -1（2）已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時(shí)間符合 -2（3）有伴隨用藥導(dǎo)致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應(yīng)等） -35.除外其他

15、非藥物因素6.主要因素：甲、乙、丙型肝炎；膽道阻塞；酒精肝病， 近期有血壓急劇下降史。 其他因素：本身疾病并發(fā)癥；巨細(xì)胞、EB或Herpes病毒感染（1）除外以上所有因素 +2（2）除外6個(gè)主要因素 +1（3）可除外45個(gè)主要因素 0（3）除外主要因素4個(gè) -2（5）高度可能為非藥物因素 -34.伴隨用藥 7.藥物肝毒性的已知情況 評(píng)分（1）在說(shuō)明書(shū)中已注明 +2（2）曾有報(bào)道但未在說(shuō)明書(shū)中注明 +1（3）無(wú)相關(guān)報(bào)告 08.再用藥反應(yīng)（1）陽(yáng)性（再用藥后ALT升高2倍正常值上限） +2（2）可疑陽(yáng)性（再用藥后ALT升高2倍正 常值上限，但同時(shí)合并使用其他藥物） +1（3）陰性（再用藥后ALT升

16、高2倍正常值上限) -2注： 8，極有可能； 68，很可能有關(guān)； 35，可能有關(guān)； 12，可能無(wú)關(guān)； 0，無(wú)關(guān)7.藥物肝毒性的已知情況 困惑發(fā)病時(shí)間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點(diǎn)為病毒性肝炎所謂病因未定肝炎，非甲非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無(wú)很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)藥物性肝損傷的診斷困惑藥物性肝損傷的診斷藥物性肝損傷的治療停用和防止再使用引起肝損傷的藥物(避免同類(lèi)結(jié)構(gòu)/作用)誤服大量肝毒性藥的處理同中毒一樣加強(qiáng)支持療法,維護(hù)內(nèi)環(huán)境和重要臟器功能應(yīng)用特殊解毒劑和防治肝損傷的藥物重癥肝功能衰竭建議人工肝,肝移植藥物性肝損傷的治療停用和防止再使用引起肝損傷的藥物(避免同類(lèi)支持療法：1

17、.臥床休息2.攝入足量熱卡和蛋白質(zhì)，維持水電平衡-充足熱卡減少體內(nèi)蛋白消耗利于肝細(xì)胞再生和修復(fù)-成年人每日總熱量不少于2000kcal，除肝性腦病外， 日供蛋白質(zhì)1.0-1.5g/kg，保證必需氨基酸、支鏈氨基酸的供給3.補(bǔ)充多種維生素-VitC;VitK;VitE;VitB12支持療法：藥物性肝損傷的藥物治療 類(lèi)別 藥物細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜修復(fù)劑 易善復(fù) 凱西萊促進(jìn)細(xì)胞代謝、解毒 還原性谷胱甘肽 葡萄糖醛酸內(nèi)酯 降酶作用為主 五味子類(lèi)（如護(hù)肝片、聯(lián)苯雙酯） 甘草甜素類(lèi)（如美能、甘利欣）褪黃 腺苷蛋氨酸 門(mén)冬氨酸鉀鎂 茵陳淤膽或瘙癢 熊去氧膽酸促肝細(xì)胞生長(zhǎng) 促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素藥物性肝損傷的藥物治療 類(lèi)

18、別 多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）保肝解毒作用藥物、毒物肝臟代謝活性中間體直接結(jié)合GSH酶催化下結(jié)合GSH谷胱甘肽-硫-轉(zhuǎn)移酶滅活并增加水溶性小分子結(jié)合物從膽汁排出大分子結(jié)合物降解為硫醇尿酸從腎臟排出易善復(fù)易善復(fù) 多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）保肝天晴甘美通過(guò)雙相作用減少肝損傷天晴甘美通過(guò)雙相作用減少肝損傷藥物性肝損傷診治進(jìn)展課件糖皮質(zhì)激素1.存有爭(zhēng)論，多認(rèn)為僅用于少數(shù)有特殊適應(yīng)癥的病例，不可濫用。主要用于利膽，短程給藥。2.用法：強(qiáng)的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-50%，劑量減半，以后每天減5mg，總療程控制在12天。對(duì)無(wú)效病例，最多用7天。3.激素試用的DILD：肝內(nèi)膽汁淤積、慢

19、活肝、肉芽腫肝炎和肝紫癜病糖皮質(zhì)激素急性藥物性肝損傷臨床監(jiān)測(cè)提高防治意識(shí),貫徹少而精的合理用藥原則,慎重使用和及時(shí)停用可能具有肝毒性的藥物臨床監(jiān)測(cè): 1.對(duì)未曾有肝毒性報(bào)道的藥物一般無(wú)需監(jiān)測(cè); 2.對(duì)可能有肝毒性的藥物,需在用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)肝臟血清學(xué)指標(biāo); 3.對(duì)合并有肝病/酗酒/妊娠等危險(xiǎn)因素時(shí),推薦至少每月監(jiān)測(cè)一次. 4.對(duì)ALT升高達(dá)2-5倍的無(wú)癥狀者,建議每1-2周監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)變化,如ALT繼續(xù)升高或大于10倍,肯定肝損,須立即停藥觀察; 5.如ALT大于3倍,TB隨之增高達(dá)2倍以上,而ALP正常,提示肝細(xì)胞性黃膽,易進(jìn)展為肝衰,需立即停藥,密切監(jiān)測(cè)病情急性藥物性肝損傷臨床監(jiān)測(cè)提高防治意識(shí),貫徹少而精的合理用藥原 肝細(xì)胞損傷型患者的死亡率為12.7膽汁郁積型為7.8混合型為2.4 尋找評(píng)估藥物性肝損傷簡(jiǎn)單可行的預(yù)后指標(biāo)，早期治療防止