腎上腺皮質(zhì)激素類藥物西藥培訓(xùn)課程課件

1、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物西藥腎上腺皮質(zhì)激素類藥物西藥（優(yōu)選）腎上腺皮質(zhì)激素類藥物西藥2（優(yōu)選）腎上腺皮質(zhì)激素類藥物西藥2Adrenocortical Hormones垂體、下丘腦、內(nèi)分泌器官3Adrenocortical Hormones垂體、下丘腦Adrenocortical Hormones 腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。 腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。4Adrenocortical Hormones 腎上Adrenocortical Hormones 腎上腺皮質(zhì) 球狀帶鹽皮質(zhì)激素 (Mineralocorticoids, MC) 束狀帶

2、糖皮質(zhì)激素 (Glucocorticoids, GC) 網(wǎng)狀帶性激素(sex hormones)5Adrenocortical Hormones 腎上腺皮質(zhì)Adrenocortical Hormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】 1、共同的結(jié)構(gòu)特點： C3有酮基， C4-5有雙鍵， C17上的二碳側(cè)鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。6Adrenocortical Hormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及Adrenocortical Hormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】2、鹽皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點 C17上無羥基， C11無氧（11去氧皮質(zhì)酮） 或有氧但與C18醛基形成內(nèi)脂環(huán)（醛固酮）。3、糖皮質(zhì)激

3、素的結(jié)構(gòu)特點 C17上有羥基， C11位有酮基或羥基。7Adrenocortical Hormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及O123456A7891019B11121314C15161718DC CHOH= O2021OH=OAdrenocortical Hormones C12為雙鍵以及C6引入CH3則抗炎作用增強(qiáng), 水鹽代謝作用減； C9引入F，C16引入CH3或OH則抗炎作用更強(qiáng),水鹽代謝作用更弱。 經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造，合成的糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點：8O123456A7891019B11121314C15161Adrenocortical Hormones9Adrenocortical Hormones9

4、 糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦垂體前葉腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamopituitaryadrenal axis, HPAa)的調(diào)節(jié)。 CRH由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細(xì)胞分泌，由垂體門靜脈進(jìn)入垂體前葉，促進(jìn)ACTH的合成和分泌。10 糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦垂體前葉腎上腺皮質(zhì)軸(h癥狀好轉(zhuǎn)后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。但必須合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶擴(kuò)散。C11無氧（11去氧皮質(zhì)酮）嚴(yán)重時，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死，應(yīng)補(bǔ)充鈣及維生素D。腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；促進(jìn)蛋白質(zhì)分解；（1）抑制致炎物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放PG；methylpredniso

5、lone注意合用足量抗生素，病毒感染不用。糖皮質(zhì)激素能影響情緒、行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動，少數(shù)人可表現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至誘發(fā)神經(jīng)失常。可從皮膚、眼、肺等局部吸收全身作用；（1）抑制致炎物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放PG；Glucocorticoids, GC7、在應(yīng)激反應(yīng)中的作用【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】Adrenocortical Hormones腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié) 11癥狀好轉(zhuǎn)后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制，再停用抗生素 正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h

6、）CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL12 正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最Glucocorticoids, GC【體內(nèi)過程】 脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化學(xué)結(jié)構(gòu)微小變化，顯著影響吸收率； 氫化可的松p.o. 12h 高峰，維持812h, 可從皮膚、眼、肺等局部吸收全身作用； 蛋白結(jié)合率90%（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運球蛋白 CBG），肝病時CBG，作用； 腎病時，蛋白排出，CBG，游離型，作用（人工合成品結(jié)合率降低，作用）。 按其作用時間長短，分為三類。13Glucocorticoids, GC【體內(nèi)過程】13DrugsMetabolism on ele

7、ctrolyte and water（rate）Metabolism on carbohydrate（rate）Anti-inflammation（rate）hydrocortisonecortisoneprednisoneprednisolonemethylprednisolonedexamethasonebetamethasonefludrocortisonefluocinolone1.00.80.60.60.50.10.11251001.00.83.54.0112011101.00.83.54.05.03025351240The comparison of Glucorticostero

8、ids14DrugsMetabolism on electrolyteGlucocorticoids, GC【生理作用】 1、糖代謝 2、蛋白質(zhì)代謝 3、脂肪代謝 4、對水鹽代謝的影響 5、對血細(xì)胞生成與破壞的影響 6、對血管反應(yīng)的影響 7、在應(yīng)激反應(yīng)中的作用15Glucocorticoids, GC【生理作用】15Glucocorticoids, GC【生理作用】1、糖代謝（carbohydrate metabolism） 促進(jìn)糖原異生（gluconeogenesis）， 減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程， 減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用， 從而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。16Gl

9、ucocorticoids, GC【生理作用】16Glucocorticoids, GC血液病急淋，再障，粒細(xì)胞減少，血小板減少，停藥易復(fù)發(fā)。可從皮膚、眼、肺等局部吸收全身作用；腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；12h 高峰，維持812h,（3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，滲出、水腫、損傷減輕。減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用，鉸鏈區(qū)，與進(jìn)入核內(nèi)，活化轉(zhuǎn)錄基因，形成二聚體有關(guān)。Glucocorticoids, GCC17上無羥基，C12為雙鍵以及C6引入CH3則抗炎作用增強(qiáng), 水鹽代謝作用減；2、蛋白質(zhì)代謝糖皮質(zhì)激素能提高機(jī)體對內(nèi)毒素的耐受力，迅速退熱并緩解毒血癥狀。(2)對

10、骨骼影響抑制成骨細(xì)胞活力，促膠原和骨基質(zhì)分解骨形成障礙、骨質(zhì)疏松。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng)3、隔日療法一日或二日量隔日晨服。糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制是基因效應(yīng)。Adrenocortical HormonesGlucocorticoids, GC【生理作用】 2、蛋白質(zhì)代謝（protein metabolism） 促進(jìn)蛋白質(zhì)分解； 大劑量皮質(zhì)激素還能抑制蛋白質(zhì)的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成負(fù)氮平衡，久用能致生長減慢，肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。17Glucocorticoids, GCGlucocorticGlucocorticoid

11、s, GC【生理作用】 3、脂肪代謝（fat metabolism） 加速脂肪的分解，抑制其合成。血漿中甘油和脂肪酸增加，可進(jìn)入肝臟，促進(jìn)糖異生。 脂肪重新分布形成滿月臉、水牛背和向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能與胰島素有關(guān)。18Glucocorticoids, GC【生理作用】 18Glucocorticoids, GC【生理作用】 4、水和電解質(zhì)代謝（water and salt metabolism） 糖皮質(zhì)激素也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能儲鈉排鉀。 增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿激素，產(chǎn)生利尿作用。 糖皮質(zhì)激素可抑制鈣、磷在腸道的吸收和在腎小管的重吸收，過多時可引起低血鈣。19Glu

12、cocorticoids, GC【生理作用】 19Glucocorticoids, GC【生理作用】 nucleic acid metabolism5. 對血細(xì)胞生成與破壞的影響 增強(qiáng)骨髓對紅細(xì)胞和血小板的造血功能。6、對血管反應(yīng)的影響 提高血管平滑肌對去甲腎上腺素的敏感性，降低毛細(xì)血管的通透性。20Glucocorticoids, GC【生理作用】 20Glucocorticoids, GC【生理作用】 7、在應(yīng)激反應(yīng)中的作用 環(huán)境中一切有害刺激，作用于機(jī)體，引起機(jī)體一系列生理功能變化，以適應(yīng)上述種種有害刺激，都稱為應(yīng)激反應(yīng)。 在這一反應(yīng)中，糖皮質(zhì)激素分泌相應(yīng)增加。 increase res

13、istance to stress21Glucocorticoids, GC【生理作用】 21Glucocorticoids, GC【藥理作用】 1、抗炎作用 Antiinflammatory action 2、免疫抑制作用 Immunosuppression 3、抗毒作用 Antiendotoxin 4、抗休克作用 Antishock 5、對血液成分的影響 6、中樞作用 7、其它作用22Glucocorticoids, GC【藥理作用】22Glucocorticoids, GC【藥理作用】1、抗炎作用 超生理劑量。強(qiáng)大。 早期改善紅、腫、熱、痛癥狀； 后期抑制毛細(xì)血管、成纖維細(xì)胞增生防止粘連

14、、疤痕。 23Glucocorticoids, GC【藥理作用】23Glucocorticoids, GC【抗炎作用機(jī)制】 （1）抑制致炎物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放PG；白三烯（LT3）；組胺；緩激肽；5HT。抑制粘附分子及趨化因子的表達(dá)。 （2）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞因子決定炎癥性質(zhì)、持續(xù)時間。 抑制致炎細(xì)胞因子白介素18、1113，TNF、干擾素 誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)IL10，IL1ra的生成。 （3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，滲出、水腫、損傷減輕。24Glucocorticoids, GC【抗炎作用機(jī)制】24fludrocortisoneC12為雙鍵以及C6引入CH3則抗炎作用增強(qiáng), 水鹽

15、代謝作用減；Glucocorticoids, GC糖皮質(zhì)激素能影響情緒、行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動，少數(shù)人可表現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至誘發(fā)神經(jīng)失常。1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)（代謝紊亂）Glucocorticoids, GCC12為雙鍵以及C6引入CH3則抗炎作用增強(qiáng), 水鹽代謝作用減；減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程，（1）勿突停（2）維持量或隔日療法（3）應(yīng)及時補(bǔ)足。Glucocorticoids, GCprednisolone糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制是基因效應(yīng)。抑制致炎細(xì)胞因子白介素18、1113，TNF、干擾素(2)對骨骼影響抑制成骨細(xì)胞活力，促膠原和骨基

16、質(zhì)分解骨形成障礙、骨質(zhì)疏松。hydrocortisone5、對血液成分的影響 中性白細(xì)胞增多、5、對血液成分的影響 中性白細(xì)胞增多、抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理；(1)胃腸道胃液分泌，食欲，促消化；脂溶性高，p.腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；前列腺素的代謝膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羥二十碳四烯酸LIPOXIN 脂氧素環(huán)內(nèi)過氧化物5HPETEPGI2PGF2PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4 LTL4TXA2(血栓素)甾體激素類藥物非甾體類抗炎藥磷脂酶A2脂氧酶環(huán)氧酶 cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶25fludrocorti

17、sone前列腺素的代謝膜磷脂花生四烯酸Glucocorticoids, GC【藥理作用】2、免疫抑制及抗過敏作用 抑制病理性免疫疾病 抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理； 抑制淋巴細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，加速淋巴細(xì)胞的破壞和解體血中淋巴細(xì)胞減少； 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡； 干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖； 干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。 治療量抑制細(xì)胞免疫； 大劑量抑制體液免疫?？惯^敏機(jī)制： 免疫反應(yīng)可引起肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GC可減少過敏物的釋放。26Glucocorticoids, GC【藥理作用】抗過敏機(jī)制Glucocorticoids, GC【藥理作

18、用】3、抗毒作用 糖皮質(zhì)激素能提高機(jī)體對內(nèi)毒素的耐受力，迅速退熱并緩解毒血癥狀。4、抗休克作用 抗炎、抗毒、免疫抑制的結(jié)合效果。 27Glucocorticoids, GC【藥理作用】27感染原或細(xì)菌的內(nèi)毒素 刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原進(jìn)入中樞影響體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱 致熱源與發(fā)熱糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素28感染原或細(xì)菌的內(nèi)毒素 刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原進(jìn)入中樞影響體Glucocorticoids, GC【抗休克作用機(jī)制】 擴(kuò)張痙攣收縮的血管和加強(qiáng)心臟收縮； 降低血管對某些縮血管物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)血流動力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardiodepressan

19、tfactor,MDF）的形成；29Glucocorticoids, GC【抗休克作用機(jī)制】29Glucocorticoids, GC【藥理作用】5、對血液成分的影響 中性白細(xì)胞增多、 紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加、血小板及纖維蛋白原濃度增加、 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)目減少。 30Glucocorticoids, GC【藥理作用】30Glucocorticoids, GC【藥理作用】6、中樞作用 糖皮質(zhì)激素能影響情緒、行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動，少數(shù)人可表現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至誘發(fā)神經(jīng)失常。31Glucocorticoids, GC【藥理作用】3

20、1Glucocorticoids, GC【藥理作用】7、其他作用 (1)胃腸道胃液分泌，食欲，促消化；大劑量誘發(fā)潰瘍。 (2)對骨骼影響抑制成骨細(xì)胞活力，促膠原和骨基質(zhì)分解骨形成障礙、骨質(zhì)疏松。 (3)退熱作用 抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)熱原的釋放。 用于嚴(yán)重中毒性感染（肝炎、傷寒、敗血癥）。32Glucocorticoids, GC【藥理作用】32Glucocorticoids, GC【作用機(jī)制】 糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制是基因效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GR cytosolic glucocorticoids receptors）相

21、結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。33Glucocorticoids, GC【作用機(jī)制】33COOHH2N Zn2調(diào)節(jié)區(qū)，活化基因轉(zhuǎn)錄DNA結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)，與進(jìn)入核內(nèi)，活化轉(zhuǎn)錄基因，形成二聚體有關(guān)。激素結(jié)合區(qū)，與進(jìn)入核內(nèi)，形成二聚體有關(guān)。糖皮質(zhì)激素受體示意圖34COOHH2N Zn2調(diào)節(jié)區(qū)，DNA結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)，與進(jìn)mRNAmRNAGREGRE細(xì)胞因子合成減少 炎癥脂皮素1合成增加抑制磷脂酶A2GCSGRHsp9035mRNAmRNAGREGRE細(xì)胞因子合成減少 炎癥Glucocorticoids, GC【臨床應(yīng)用】 1、替代療法 2、嚴(yán)重感染 3、自身免疫性疾病和過敏性疾病 4、

22、休克 5、血液病 6、局部應(yīng)用36Glucocorticoids, GC【臨床應(yīng)用】36Glucocorticoids, GC【臨床應(yīng)用】 1.替代療法（皮質(zhì)功能不全）； 2.嚴(yán)重感染或炎癥中毒性菌痢，暴發(fā)性流腦等； 目的緩解癥狀，消除有害反應(yīng)； 注意合用足量抗生素，病毒感染不用。 3.自身免疫性疾病風(fēng)濕、類風(fēng)濕，紅斑狼瘡，腎病綜合癥； 過敏性疾病血清病，剝脫性皮炎，頑固哮喘，血管神經(jīng)性水腫； 異體器官移植術(shù)后排斥（與免疫抑制劑合用）。37Glucocorticoids, GC【臨床應(yīng)用】37Glucocorticoids, GCQ&A: 中毒性感染用糖皮質(zhì)激素作輔助治療時必須合用什么?停藥時

23、先停什么藥后停什么藥? 用糖皮質(zhì)激素作輔助治療，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速緩解癥狀，有助于病人渡過危險期。但必須合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶擴(kuò)散。癥狀好轉(zhuǎn)后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。38Glucocorticoids, GCQ&A:38Glucocorticoids, GC【臨床應(yīng)用】 4.休克各種休克，幫助度過危險期。 感染性(合用抗生素)；過敏性(次選)； 心源性(結(jié)合病因)；低血容量性(補(bǔ)足血容量) 5.血液病急淋，再障，粒細(xì)胞減少，血小板減少，停藥易復(fù)發(fā)。 6.局部用接觸性皮炎，濕疹、結(jié)膜炎、角膜炎等。39Glucocorticoids, GC

24、【臨床應(yīng)用】39Glucocorticoids, GC【不良反應(yīng)】二大類久用所致，停藥所致。 （一）長期大量用 1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)（代謝紊亂） 肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿；嚴(yán)重時，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死，應(yīng)補(bǔ)充鈣及維生素D。 禁用于高血壓，動脈硬化，水腫，心、腎功能不全，糖尿病患者。40Glucocorticoids, GC【不良反應(yīng)】二大類久用Glucocorticoids, GC【不良反應(yīng)】 （一）長期大量用 2、誘發(fā)、加重感染（抵抗力下降）； 3、誘發(fā)、加重潰瘍，甚至出血、穿孔； 4、其他欣快、失眠（精神病，癲癇病禁用或慎用）。41Glucocorticoid

25、s, GC【不良反應(yīng)】41長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng)滿月臉?biāo)１诚蛐男苑逝制つw變薄高血壓(有時有)上下肢消瘦 欣快 (有時出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀)易于感染創(chuàng)傷不易愈合還有：負(fù)氮平衡,骨質(zhì)疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍42長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng)滿月臉?biāo)１诚蛐男苑逝制つw變薄Glucocorticoids, GC【不良反應(yīng)】 （二）停藥反應(yīng) 1、醫(yī)源性皮質(zhì)功能不全負(fù)反饋，ACTH 皮質(zhì)萎縮，惡心，嘔吐，低血糖，低血壓等。 （1）勿突停（2）維持量或隔日療法（3）應(yīng)及時補(bǔ)足。 2、反跳、停藥癥狀久用減量太快或突停原癥狀加重；發(fā)熱，肌痛，關(guān)節(jié)痛等。43Gluco

26、corticoids, GC【不良反應(yīng)】43betamethasone糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制是基因效應(yīng)。減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用，中心部分為髓質(zhì)，占小部分。4、對水鹽代謝的影響用于嚴(yán)重中毒性感染（肝炎、傷寒、敗血癥）。Adrenocortical Hormonesfluocinolone腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)目減少。(1)胃腸道胃液分泌，食欲，促消化；prednisolone肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿；Glucocorticoids, GC抑制體溫中

27、樞對致熱原的反應(yīng)；禁用于高血壓，動脈硬化，水腫，心、腎功能不全，糖尿病患者。dexamethasone【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】氫化可的松p.4、抗休克作用 Antishock1、糖代謝（carbohydrate metabolism）局部用接觸性皮炎，濕疹、結(jié)膜炎、角膜炎等。2、免疫抑制作用 Immunosuppression腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；嚴(yán)重時，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死，應(yīng)補(bǔ)充鈣及維生素D。Glucocorticoids, GC糖皮質(zhì)激素能影響情緒、行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動，少數(shù)人可表現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至誘發(fā)神經(jīng)失常。肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少