腎上腺皮質激素類藥物西藥培訓課程課件

1、腎上腺皮質激素類藥物西藥腎上腺皮質激素類藥物西藥（優(yōu)選）腎上腺皮質激素類藥物西藥2（優(yōu)選）腎上腺皮質激素類藥物西藥2Adrenocortical Hormones垂體、下丘腦、內分泌器官3Adrenocortical Hormones垂體、下丘腦Adrenocortical Hormones 腎上腺皮質激素是腎上腺皮質所分泌的激素的總稱。 腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質，占大部分；中心部分為髓質，占小部分。4Adrenocortical Hormones 腎上Adrenocortical Hormones 腎上腺皮質 球狀帶鹽皮質激素 (Mineralocorticoids, MC) 束狀帶

2、糖皮質激素 (Glucocorticoids, GC) 網狀帶性激素(sex hormones)5Adrenocortical Hormones 腎上腺皮質Adrenocortical Hormones【化學結構及構效關系】 1、共同的結構特點： C3有酮基， C4-5有雙鍵， C17上的二碳側鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。6Adrenocortical Hormones【化學結構及Adrenocortical Hormones【化學結構及構效關系】2、鹽皮質激素的結構特點 C17上無羥基， C11無氧（11去氧皮質酮） 或有氧但與C18醛基形成內脂環(huán)（醛固酮）。3、糖皮質激

3、素的結構特點 C17上有羥基， C11位有酮基或羥基。7Adrenocortical Hormones【化學結構及O123456A7891019B11121314C15161718DC CHOH= O2021OH=OAdrenocortical Hormones C12為雙鍵以及C6引入CH3則抗炎作用增強, 水鹽代謝作用減； C9引入F，C16引入CH3或OH則抗炎作用更強,水鹽代謝作用更弱。 經過結構改造，合成的糖皮質激素的結構特點：8O123456A7891019B11121314C15161Adrenocortical Hormones9Adrenocortical Hormones9

4、 糖皮質激素的分泌受下丘腦垂體前葉腎上腺皮質軸(hypothalamopituitaryadrenal axis, HPAa)的調節(jié)。 CRH由下丘腦正中隆起部位的神經細胞分泌，由垂體門靜脈進入垂體前葉，促進ACTH的合成和分泌。10 糖皮質激素的分泌受下丘腦垂體前葉腎上腺皮質軸(h癥狀好轉后，先停用糖皮質激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。但必須合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶擴散。C11無氧（11去氧皮質酮）嚴重時，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死，應補充鈣及維生素D。腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質，占大部分；促進蛋白質分解；（1）抑制致炎物質的產生和釋放PG；methylpredniso

5、lone注意合用足量抗生素，病毒感染不用。糖皮質激素能影響情緒、行為，并能提高中樞神經系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動，少數人可表現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至誘發(fā)神經失常?？蓮钠つw、眼、肺等局部吸收全身作用；（1）抑制致炎物質的產生和釋放PG；Glucocorticoids, GC7、在應激反應中的作用【化學結構及構效關系】Adrenocortical Hormones腎上腺皮質激素的調節(jié) 11癥狀好轉后，先停用糖皮質激素，直至感染完全控制，再停用抗生素 正常人皮質激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h

6、）CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL12 正常人皮質激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最Glucocorticoids, GC【體內過程】 脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化學結構微小變化，顯著影響吸收率； 氫化可的松p.o. 12h 高峰，維持812h, 可從皮膚、眼、肺等局部吸收全身作用； 蛋白結合率90%（80%與皮質激素轉運球蛋白 CBG），肝病時CBG，作用； 腎病時，蛋白排出，CBG，游離型，作用（人工合成品結合率降低，作用）。 按其作用時間長短，分為三類。13Glucocorticoids, GC【體內過程】13DrugsMetabolism on ele

7、ctrolyte and water（rate）Metabolism on carbohydrate（rate）Anti-inflammation（rate）hydrocortisonecortisoneprednisoneprednisolonemethylprednisolonedexamethasonebetamethasonefludrocortisonefluocinolone1.00.80.60.60.50.10.11251001.00.83.54.0112011101.00.83.54.05.03025351240The comparison of Glucorticostero

8、ids14DrugsMetabolism on electrolyteGlucocorticoids, GC【生理作用】 1、糖代謝 2、蛋白質代謝 3、脂肪代謝 4、對水鹽代謝的影響 5、對血細胞生成與破壞的影響 6、對血管反應的影響 7、在應激反應中的作用15Glucocorticoids, GC【生理作用】15Glucocorticoids, GC【生理作用】1、糖代謝（carbohydrate metabolism） 促進糖原異生（gluconeogenesis）， 減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程， 減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用， 從而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。16Gl

9、ucocorticoids, GC【生理作用】16Glucocorticoids, GC血液病急淋，再障，粒細胞減少，血小板減少，停藥易復發(fā)?？蓮钠つw、眼、肺等局部吸收全身作用；腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質，占大部分；12h 高峰，維持812h,（3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，滲出、水腫、損傷減輕。減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用，鉸鏈區(qū)，與進入核內，活化轉錄基因，形成二聚體有關。Glucocorticoids, GCC17上無羥基，C12為雙鍵以及C6引入CH3則抗炎作用增強, 水鹽代謝作用減；2、蛋白質代謝糖皮質激素能提高機體對內毒素的耐受力，迅速退熱并緩解毒血癥狀。(2)對

10、骨骼影響抑制成骨細胞活力，促膠原和骨基質分解骨形成障礙、骨質疏松。長期應用糖皮質激素后的不良反應3、隔日療法一日或二日量隔日晨服。糖皮質激素抗炎作用的基本機制是基因效應。Adrenocortical HormonesGlucocorticoids, GC【生理作用】 2、蛋白質代謝（protein metabolism） 促進蛋白質分解； 大劑量皮質激素還能抑制蛋白質的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成負氮平衡，久用能致生長減慢，肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。17Glucocorticoids, GCGlucocorticGlucocorticoid

11、s, GC【生理作用】 3、脂肪代謝（fat metabolism） 加速脂肪的分解，抑制其合成。血漿中甘油和脂肪酸增加，可進入肝臟，促進糖異生。 脂肪重新分布形成滿月臉、水牛背和向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能與胰島素有關。18Glucocorticoids, GC【生理作用】 18Glucocorticoids, GC【生理作用】 4、水和電解質代謝（water and salt metabolism） 糖皮質激素也有較弱的鹽皮質激素的作用，能儲鈉排鉀。 增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿激素，產生利尿作用。 糖皮質激素可抑制鈣、磷在腸道的吸收和在腎小管的重吸收，過多時可引起低血鈣。19Glu

12、cocorticoids, GC【生理作用】 19Glucocorticoids, GC【生理作用】 nucleic acid metabolism5. 對血細胞生成與破壞的影響 增強骨髓對紅細胞和血小板的造血功能。6、對血管反應的影響 提高血管平滑肌對去甲腎上腺素的敏感性，降低毛細血管的通透性。20Glucocorticoids, GC【生理作用】 20Glucocorticoids, GC【生理作用】 7、在應激反應中的作用 環(huán)境中一切有害刺激，作用于機體，引起機體一系列生理功能變化，以適應上述種種有害刺激，都稱為應激反應。 在這一反應中，糖皮質激素分泌相應增加。 increase res

13、istance to stress21Glucocorticoids, GC【生理作用】 21Glucocorticoids, GC【藥理作用】 1、抗炎作用 Antiinflammatory action 2、免疫抑制作用 Immunosuppression 3、抗毒作用 Antiendotoxin 4、抗休克作用 Antishock 5、對血液成分的影響 6、中樞作用 7、其它作用22Glucocorticoids, GC【藥理作用】22Glucocorticoids, GC【藥理作用】1、抗炎作用 超生理劑量。強大。 早期改善紅、腫、熱、痛癥狀； 后期抑制毛細血管、成纖維細胞增生防止粘連

14、、疤痕。 23Glucocorticoids, GC【藥理作用】23Glucocorticoids, GC【抗炎作用機制】 （1）抑制致炎物質的產生和釋放PG；白三烯（LT3）；組胺；緩激肽；5HT。抑制粘附分子及趨化因子的表達。 （2）調節(jié)細胞因子產生細胞因子決定炎癥性質、持續(xù)時間。 抑制致炎細胞因子白介素18、1113，TNF、干擾素 誘導抗炎細胞因子誘導IL10，IL1ra的生成。 （3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，滲出、水腫、損傷減輕。24Glucocorticoids, GC【抗炎作用機制】24fludrocortisoneC12為雙鍵以及C6引入CH3則抗炎作用增強, 水鹽

15、代謝作用減；Glucocorticoids, GC糖皮質激素能影響情緒、行為，并能提高中樞神經系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動，少數人可表現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至誘發(fā)神經失常。1、醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進（代謝紊亂）Glucocorticoids, GCC12為雙鍵以及C6引入CH3則抗炎作用增強, 水鹽代謝作用減；減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程，（1）勿突停（2）維持量或隔日療法（3）應及時補足。Glucocorticoids, GCprednisolone糖皮質激素抗炎作用的基本機制是基因效應。抑制致炎細胞因子白介素18、1113，TNF、干擾素(2)對骨骼影響抑制成骨細胞活力，促膠原和骨基

16、質分解骨形成障礙、骨質疏松。hydrocortisone5、對血液成分的影響 中性白細胞增多、5、對血液成分的影響 中性白細胞增多、抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理；(1)胃腸道胃液分泌，食欲，促消化；脂溶性高，p.腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質，占大部分；前列腺素的代謝膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羥二十碳四烯酸LIPOXIN 脂氧素環(huán)內過氧化物5HPETEPGI2PGF2PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4 LTL4TXA2(血栓素)甾體激素類藥物非甾體類抗炎藥磷脂酶A2脂氧酶環(huán)氧酶 cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶25fludrocorti

17、sone前列腺素的代謝膜磷脂花生四烯酸Glucocorticoids, GC【藥理作用】2、免疫抑制及抗過敏作用 抑制病理性免疫疾病 抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理； 抑制淋巴細胞DNA、RNA及蛋白質的生物合成，加速淋巴細胞的破壞和解體血中淋巴細胞減少； 誘導淋巴細胞凋亡； 干擾淋巴細胞在抗原作用下的分裂和增殖； 干擾補體參與的免疫反應所致的炎癥反應。 治療量抑制細胞免疫； 大劑量抑制體液免疫。抗過敏機制： 免疫反應可引起肥大細胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GC可減少過敏物的釋放。26Glucocorticoids, GC【藥理作用】抗過敏機制Glucocorticoids, GC【藥理作

18、用】3、抗毒作用 糖皮質激素能提高機體對內毒素的耐受力，迅速退熱并緩解毒血癥狀。4、抗休克作用 抗炎、抗毒、免疫抑制的結合效果。 27Glucocorticoids, GC【藥理作用】27感染原或細菌的內毒素 刺激中性粒細胞釋放內熱原進入中樞影響體溫調節(jié)中樞發(fā)熱 致熱源與發(fā)熱糖皮質激素糖皮質激素28感染原或細菌的內毒素 刺激中性粒細胞釋放內熱原進入中樞影響體Glucocorticoids, GC【抗休克作用機制】 擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮； 降低血管對某些縮血管物質的敏感性，使微循環(huán)血流動力學恢復正常，改善休克狀態(tài)； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardiodepressan

19、tfactor,MDF）的形成；29Glucocorticoids, GC【抗休克作用機制】29Glucocorticoids, GC【藥理作用】5、對血液成分的影響 中性白細胞增多、 紅細胞和血紅蛋白含量增加、血小板及纖維蛋白原濃度增加、 淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞及嗜堿性粒細胞數目減少。 30Glucocorticoids, GC【藥理作用】30Glucocorticoids, GC【藥理作用】6、中樞作用 糖皮質激素能影響情緒、行為，并能提高中樞神經系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動，少數人可表現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至誘發(fā)神經失常。31Glucocorticoids, GC【藥理作用】3

20、1Glucocorticoids, GC【藥理作用】7、其他作用 (1)胃腸道胃液分泌，食欲，促消化；大劑量誘發(fā)潰瘍。 (2)對骨骼影響抑制成骨細胞活力，促膠原和骨基質分解骨形成障礙、骨質疏松。 (3)退熱作用 抑制體溫中樞對致熱原的反應； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少內熱原的釋放。 用于嚴重中毒性感染（肝炎、傷寒、敗血癥）。32Glucocorticoids, GC【藥理作用】32Glucocorticoids, GC【作用機制】 糖皮質激素抗炎作用的基本機制是基因效應。糖皮質激素（GCS）與靶細胞胞漿內的糖皮質激素受體（GR cytosolic glucocorticoids receptors）相

21、結合后影響了參與炎癥的一些基因轉錄而產生抗炎效應。33Glucocorticoids, GC【作用機制】33COOHH2N Zn2調節(jié)區(qū)，活化基因轉錄DNA結合區(qū)鉸鏈區(qū)，與進入核內，活化轉錄基因，形成二聚體有關。激素結合區(qū)，與進入核內，形成二聚體有關。糖皮質激素受體示意圖34COOHH2N Zn2調節(jié)區(qū)，DNA結合區(qū)鉸鏈區(qū)，與進mRNAmRNAGREGRE細胞因子合成減少 炎癥脂皮素1合成增加抑制磷脂酶A2GCSGRHsp9035mRNAmRNAGREGRE細胞因子合成減少 炎癥Glucocorticoids, GC【臨床應用】 1、替代療法 2、嚴重感染 3、自身免疫性疾病和過敏性疾病 4、

22、休克 5、血液病 6、局部應用36Glucocorticoids, GC【臨床應用】36Glucocorticoids, GC【臨床應用】 1.替代療法（皮質功能不全）； 2.嚴重感染或炎癥中毒性菌痢，暴發(fā)性流腦等； 目的緩解癥狀，消除有害反應； 注意合用足量抗生素，病毒感染不用。 3.自身免疫性疾病風濕、類風濕，紅斑狼瘡，腎病綜合癥； 過敏性疾病血清病，剝脫性皮炎，頑固哮喘，血管神經性水腫； 異體器官移植術后排斥（與免疫抑制劑合用）。37Glucocorticoids, GC【臨床應用】37Glucocorticoids, GCQ&A: 中毒性感染用糖皮質激素作輔助治療時必須合用什么?停藥時

23、先停什么藥后停什么藥? 用糖皮質激素作輔助治療，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速緩解癥狀，有助于病人渡過危險期。但必須合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶擴散。癥狀好轉后，先停用糖皮質激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。38Glucocorticoids, GCQ&A:38Glucocorticoids, GC【臨床應用】 4.休克各種休克，幫助度過危險期。 感染性(合用抗生素)；過敏性(次選)； 心源性(結合病因)；低血容量性(補足血容量) 5.血液病急淋，再障，粒細胞減少，血小板減少，停藥易復發(fā)。 6.局部用接觸性皮炎，濕疹、結膜炎、角膜炎等。39Glucocorticoids, GC

24、【臨床應用】39Glucocorticoids, GC【不良反應】二大類久用所致，停藥所致。 （一）長期大量用 1、醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進（代謝紊亂） 肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿；嚴重時，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死，應補充鈣及維生素D。 禁用于高血壓，動脈硬化，水腫，心、腎功能不全，糖尿病患者。40Glucocorticoids, GC【不良反應】二大類久用Glucocorticoids, GC【不良反應】 （一）長期大量用 2、誘發(fā)、加重感染（抵抗力下降）； 3、誘發(fā)、加重潰瘍，甚至出血、穿孔； 4、其他欣快、失眠（精神病，癲癇病禁用或慎用）。41Glucocorticoid

25、s, GC【不良反應】41長期應用糖皮質激素后的不良反應滿月臉水牛背向心性肥胖皮膚變薄高血壓(有時有)上下肢消瘦 欣快 (有時出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀)易于感染創(chuàng)傷不易愈合還有：負氮平衡,骨質疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍42長期應用糖皮質激素后的不良反應滿月臉水牛背向心性肥胖皮膚變薄Glucocorticoids, GC【不良反應】 （二）停藥反應 1、醫(yī)源性皮質功能不全負反饋，ACTH 皮質萎縮，惡心，嘔吐，低血糖，低血壓等。 （1）勿突停（2）維持量或隔日療法（3）應及時補足。 2、反跳、停藥癥狀久用減量太快或突停原癥狀加重；發(fā)熱，肌痛，關節(jié)痛等。43Gluco

26、corticoids, GC【不良反應】43betamethasone糖皮質激素抗炎作用的基本機制是基因效應。減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用，中心部分為髓質，占小部分。4、對水鹽代謝的影響用于嚴重中毒性感染（肝炎、傷寒、敗血癥）。Adrenocortical Hormonesfluocinolone腎上腺皮質激素是腎上腺皮質所分泌的激素的總稱。腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質，占大部分；淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞及嗜堿性粒細胞數目減少。(1)胃腸道胃液分泌，食欲，促消化；prednisolone肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿；Glucocorticoids, GC抑制體溫中

27、樞對致熱原的反應；禁用于高血壓，動脈硬化，水腫，心、腎功能不全，糖尿病患者。dexamethasone【化學結構及構效關系】氫化可的松p.4、抗休克作用 Antishock1、糖代謝（carbohydrate metabolism）局部用接觸性皮炎，濕疹、結膜炎、角膜炎等。2、免疫抑制作用 Immunosuppression腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質，占大部分；嚴重時，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死，應補充鈣及維生素D。Glucocorticoids, GC糖皮質激素能影響情緒、行為，并能提高中樞神經系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動，少數人可表現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至誘發(fā)神經失常。肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少