病毒感染性疾病的免疫治療進展之與禽流感的斗爭課件

1、病毒感染性疾病的免疫治療進展之與禽流感的斗爭病毒感染性疾病的免疫治療進展之與禽流感的斗爭病毒感染性疾病的免疫治療進展之與禽流感的斗爭關(guān)于禽流感病毒禽流感病毒感染人類的機理免疫治療進展病毒感染性疾病的免疫治療進展之與禽流感的斗爭病毒感染性疾病的關(guān)于禽流感病毒禽流感病毒感染人類的機理免疫治療進展關(guān)于禽流感病毒禽流感病毒的疫情史禽流感病毒的命名禽流感病毒的基本特征關(guān)于禽流感病毒禽流感病毒的疫情史關(guān)于禽流感病毒Nature Volume: 480,Pages:S2-S3 Date published:(08 December 2011)H7N92013Outbreak of influenza vir

2、us infectionNature Volume: 480,Pages:S2-S3 根據(jù)流感病毒的基因結(jié)構(gòu)、生物學(xué)特性及所侵犯的物種，流感病毒群可分為甲(A)型、乙(B)型、丙(C)型人流感病毒以及甲型、丙型動物流感病毒。其中，能引起人或動物流感大流行的病毒都屬于甲型流感病毒。 在流感病毒表面有兩種決定病毒特性和類型的蛋白質(zhì)基因： 紅細胞血凝素蛋白（英文首字母“H”） 神經(jīng)氨基酸酶蛋白（英文首字母“N”） 根據(jù)這兩段基因蛋白及組合的不同，又把流感病毒分為許多亞型。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，流感病毒的紅細胞血凝素蛋白有17個亞型（H1H17），神經(jīng)氨基酸酶蛋白有9個亞型（N1N9）。禽流感病毒的命名 根據(jù)

3、流感病毒的基因結(jié)構(gòu)、生物學(xué)特性及所侵犯的物A型流感病毒的基本特征Influenza virus: a smart and cunning genomeAdapted from Nature 2011;9;590.A型流感病毒的基本特征Influenza virus: a HA exists: either in HA0 or in a cleaved form HA1 and HA2.Mediate receptor posed of a global head and a stem.Trimer form.HA: hemagglutininHA exists: either in HA0 o

4、r inNA: neuraminidaseNA: neuraminidaseH9N2, H5N1 and H7N9Natural Cycle of the Influenza A VirusesH9N2, H5N1 and H7N9Natural Cyc禽流感病毒感染機理禽流感病毒的變異病毒與宿主的相互作用禽流感病毒感染人類的機理禽流感病毒感染機理禽流感病毒感染人類的機理Tissue tropism and receptor specificity determine host rangeTissue tropism and receptor sp? 1997-H5N1， 2013 H7N9禽

5、流感病毒感染人的機理? 1997-H5N1， 2013 H7N9禽流感病毒感染生態(tài)環(huán)境的變化自然的選擇進化進化病毒與宿主的相互作用A型流感病毒感染宿主自然儲存宿主致病/發(fā)生病變宿主細胞表面受體（病毒吸附/侵入）宿主細胞因子 (參與病毒的復(fù)制/裝配/致病性)生態(tài)環(huán)境的變化自然的選擇進化進化病毒與宿主的相互作用A型流感 Antigenic Composition of HASite A ：140 to 146aaSite B： 155 to 160aaAntigenic Drift（漂移）: amino acid substitutions Prevent binding of antibodie

6、s induced by previous infectionAntigenic Shift（轉(zhuǎn)移）: Replacement of entire gene segments Through dual infection Results in novel viruses Occurs suddenly in pandemicsAntigenic variation-determine evolution Antigenic Composition of HASiAntigenic shiftnovel and highly pathogenic strainsAntigenic variati

7、on-determine evolutionAntigenic shiftnovel and highlMutations can cause small changes in HA and NANew HA and NANew influenza virus are constantly evolving by mutation (antigenic drift) or by reassortment(antigenic shift) Mutations can cause small chan5. ReplicationViral mRNA(+)cRNA(+)vRNA(-)9. Assem

8、bly10. Formation of progeny vRNPsNS1polsNPM111. Assembly of progeny virusesNS2M112. BuddingSialic acid RP1. Binding to receptor2. Internalisation into endosome3. pH-dependent fusion and uncoating8. importSecretory pathwayNAM2HAIncoming vRNPs4. import7. Protein synthesis6. ExportcytoplasmnucleusA型流感病

9、毒的生命周期5. ReplicationViral mRNA(+)cRN禽流感病毒與免疫AIV感染禽類時，病毒很快分布全身，致使禽類死于病毒血癥。但是AIV對人造成的損傷機制目前并不清楚，大多數(shù)的研究暗示H5N1病毒對哺乳動物造成的損傷與機體所產(chǎn)生的免疫防御密切相關(guān)。禽流感病毒與免疫AIV感染禽類時，病毒很快分布全身，致使禽類禽流感病毒與免疫 AIV感染哺乳動物造成淋巴細胞數(shù)量的減少。研究者在H5N1病毒感染小鼠實驗及臨床病例均發(fā)現(xiàn)淋巴細胞的減少，這些研究結(jié)果提示H5N1病毒嚴(yán)重?fù)p害小鼠及患者的免疫系統(tǒng)。此外，AIV感染哺乳動物造成多種細胞因子表達失調(diào)。細胞因子具有直接或間接參與炎癥反應(yīng)、抵御

10、細菌或病毒等各種病原微生物感染的生物學(xué)作用。但是，促炎細胞因子的大量產(chǎn)生也可對機體造成病理性損傷。禽流感病毒與免疫 AIV感染哺乳動物造成淋巴細胞數(shù)量的減少。禽流感病毒與免疫 在實驗病理學(xué)方面，有研究者發(fā)現(xiàn)致死株HK/483/97感染小鼠導(dǎo)致肺及脾中IL-1、IFN- 、MIP-1 的表達水平下降。趨化活性，因此MIP-1表達水平的下降是淋巴細胞數(shù)量減少的可能原因。禽流感病毒與免疫 在實驗病理學(xué)方面，有研究者發(fā)現(xiàn)致死株HK禽流感病毒與免疫但是在此項研究中，AIV并非導(dǎo)致所有的炎性介質(zhì)表達水平下降，如TNF- 和MIP-2并未受到抑制，由于雙陽T細胞、NK細胞可能是IFN-的來源，而單核-巨噬系

11、統(tǒng)和肺部細胞是IL-1 、TNF- 的來源，因此實驗中IFN- 表達水平的下降可能與雙陽T細胞數(shù)量的大幅度減少相關(guān)。大腦中的這些細胞因子、趨化因子卻表現(xiàn)上升現(xiàn)象，尤其在瀕死前達最高峰，說明腦部發(fā)生了與病毒復(fù)制有關(guān)的炎癥反應(yīng)。腦部炎細胞的浸潤是產(chǎn)生細胞因子的潛在源泉，也可能是小膠質(zhì)細胞或氣壓腦細胞分泌表達細胞因子的刺激因素。禽流感病毒與免疫但是在此項研究中，AIV并非導(dǎo)致所有的炎性介禽流感病毒與免疫在研究流感病毒感染與TGF- 活性之間的關(guān)系中，TGF- 幾乎在所有的細胞中均表達，激活后可作為免疫調(diào)節(jié)劑與細胞受體結(jié)合發(fā)揮促炎和抗炎作用。有學(xué)者曾經(jīng)提出流感病毒的NA可直接激活TGF- 的活性，但是

12、又有研究發(fā)現(xiàn)不同病毒株感染小鼠動物模型對體內(nèi)TGF- 表達的影響不一：與非香港株H5N1病毒不同的是，香港株病毒（HK156HK220HK725）并不激活TGF- 的活性，目前原因仍不清楚，推測可能與香港株NA活性相對較弱有關(guān)禽流感病毒與免疫在研究流感病毒感染與TGF- 活性之間的關(guān)流感病毒可以通過多個途徑逃逸天然免疫反應(yīng)；流感病毒通過抑制天然免疫信號通路阻止了I型干擾素的生成；流感病毒通過阻斷干擾素JAK-STAT信號通路和干擾素刺激基因的激活限制干擾素功能的發(fā)揮；高致病力流感病毒具有復(fù)制速度更快、逃逸天然免疫能力更強的特點。流感病毒可以通過多個途徑逃逸天然免疫反應(yīng)；禽流感病毒免疫治療進展禽

13、流感病毒免疫治療進展133274645624212013.2-2013.5InfectedDeathBeijing10Shanghai3314Jiangsu278Zhejiang469Anhui42Fujian50Jiangxi61Shangdong20Henan41Hunan21Taiwan10Total13136Epidemiology of H7N9 virus in China 至2013年年底，中國大陸、臺灣和香港感染了286人，并造成其中約60人死亡。133274645624212013.2-2013.5Inf 2011年4月5日，禽感冒病毒RNA聚合酶及藥物控制禽感冒病毒研究上取

14、得了最新研究成果。 此研究成果表明：PB1，PB2和PA等3個蛋白質(zhì)亞基組成流感病毒重要的生命機器：流感病毒RNA聚合酶。 2011年4月5日，禽感冒病毒RNA聚合酶及病毒感染性疾病的免疫治療進展之與禽流感的斗爭課件 針對新研發(fā)的H7N9禽流感基因疫苗，上海市新發(fā)與再現(xiàn)傳染病研究所教授徐建青說臨床評價分為三期，至少需要六年，過程中仍存在一定風(fēng)險。 上海市公共衛(wèi)生臨床中心附設(shè)上海市新發(fā)與再現(xiàn)傳染病研究所7日發(fā)布消息稱，H7N9禽流感基因疫苗已在上海初步完成研發(fā)，目前進入臨床試驗申報階段。 針對H7N9禽流感病毒疫苗的研發(fā)，境內(nèi)外多家公司及機構(gòu)已有不少突破性進展。例如臺灣地區(qū)國光生物科技股份有限公司研制的H7N9禽流感疫苗，預(yù)計3月進入臨床試驗；去年5月，美國Greffex和Protein Science也先后宣布，采用經(jīng)過改造的腺病毒載體研發(fā)H7N9病毒候選疫苗；此外，美國的Novavax、加拿大的Medicago、國藥集團旗下中國生物技術(shù)股份有限公司、科興控股下屬的北京科興生物制