2022臨床孤立綜合征的診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（全文）

1、2022臨床孤立綜合征的診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（全文）臨床孤立綜合征（CIS ）指患者首次出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS ）炎性 脫髓鞘事件，引起的相關(guān)癥狀和客觀(guān)體征至少持續(xù)24 h ,且為單相 臨床病程,類(lèi)似于多發(fā)性硬化（MS ）的一次典型臨床發(fā)作，但尚不 能診斷為MS。如果患者隨后被診斷為MS（符合空間和時(shí)間多發(fā)性， 并排除其他診斷），CIS就是該患者的第一次發(fā)作。臨床上典型的 CIS可表現(xiàn)為幕上、幕下（腦干或小腦）、脊髓或視神經(jīng)受累所引 起的臨床癥候，可以是單部位或多部位受累。CIS屬于特發(fā)性炎性 脫髓鞘疾?。℉DDS ）的一種。女性患病率是男性的23倍，好發(fā) 于20-50歲。60%70%患者

2、經(jīng)過(guò)若干年可轉(zhuǎn)歸為MS ,高達(dá)85% 的MS以CIS起病。CIS的臨床表現(xiàn)CIS常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有視力下降、肢體麻木、肢體無(wú)力、尿便障礙 等；臨床發(fā)作表現(xiàn)為時(shí)間上的孤立（單次發(fā)作），并且臨床癥狀持 續(xù)24 h以上。其臨床表現(xiàn)取決于病變的解剖部位，可為單側(cè)視神經(jīng) 炎、局灶性幕上綜合征、局灶性腦干或小腦綜合征以及非橫貫性脊 髓炎，可以單發(fā)，也可多種癥狀同時(shí)出現(xiàn)。這些癥候有典型和非典 型之分，典型者高度提示可能向臨床確診MS （ CDMS ）轉(zhuǎn)歸，而非 典型者，則需要與其他脫髓鞘疾病相鑒別，詳見(jiàn)表1*1臨床砥立掠含征的典叩與非典饌益床衣現(xiàn)“Table I Typiiiil inl iiiiltpii

3、.il munifrwlaliain* iif clinically iMilatnl ynln*nir修床a理干或小大豐隙興處臨床H理Hi間性畢WI曾険不交仝NUHttrr炎偏曾或單勝 餌身或映肢共濟(jì)失和凝視洪的曜球食部 牌神紓林帝（200歲車(chē)、）Lheimillrff 括約軌功能障斜 4h2ii 內(nèi)。狀 iAAH用“性傳人性孔障礙.心。狀至少持德24 hUWHiHft神控交完個(gè)rtiii外凱咋博 物灶符合夠*:乂神紓缽MABrow n-Snuinl t$nif 鳥(niǎo)（神經(jīng)埠合it產(chǎn)爪的股底岀血榆漕出 玻Ml體炎和複神炎注:傳人件H孔障爵-fli的局光熙射愿眼時(shí)収佩11孔收蝸退佬或消失相對(duì)性傳

4、人性孔陣指的足但4H存企傳入性亂障4 而MKHT.或片婀眼傳入tin孔障碼程度不對(duì)保推薦意見(jiàn)：對(duì)于臨床發(fā)現(xiàn)的CNS脫髓鞘事件需根據(jù)臨床特征判斷發(fā)作是否屬于典型的CIS表現(xiàn)，以助于后續(xù)鑒別診斷和制定治療策略。as的診斷與鑒別診斷診斷原則第一，應(yīng)以病史、臨床癥狀、體征為基本依據(jù)。第二，應(yīng)充分結(jié)合 各種輔助檢查。第三,還需排除其他可能疾病?？傊瑢?duì)CIS目前 尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，容易發(fā)生誤診。因?yàn)闆](méi)有特異性的臨床癥候或 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，故診斷CIS應(yīng)充分結(jié)合臨床和亞臨床證據(jù)。鑒別診斷CIS首先需與其他在臨床及影像上具有相似特點(diǎn)的疾病進(jìn)行鑒別，見(jiàn)表2。除此之外，有些臨床表現(xiàn)則不支持CIS診斷，如垂直凝視麻痹

5、、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、局限性肌張力障礙、斜頸、急性尿潴留等。表2 Aft床孤立蹤合征需豐鑒別途斷的疾制Tabic 2 Diflerenlial iliagn of clinically isolated ymlrun*發(fā)性發(fā)性炎備鞘循購(gòu)NMOSD .M（X；AI） .ADEM ,2.H Wf蝴疾病鶯欄嘟!隅制畿備編臨職録鄉(xiāng)塀笛r澀驟蚪假性中心經(jīng)做疾j煖驛鎳翹i*澀沿就窓犒饗*.聴雌霹瞞髒誓輜聽(tīng)臨爲(wèi)榆綜合彼注：NMOSI）：視*徑育僞炎話(huà)系疾齒；MOGAD：抗倒鞘少突膠康抽旭椅半|免校球蛍汽（；抗體相關(guān)疾購(gòu)：ADEM：怠件播散性耐弁簡(jiǎn)炎i Sll：ttftttKt&；TIIl）：flWSe性以。鞘構(gòu):

6、CALASH.：仲，皮成下便死和門(mén)隨話(huà)利的常處色體員性誡傳性魅動(dòng)由如CAKASIL：仲竹皮 質(zhì)下If死和1*1質(zhì)舗例的常0色體隱性遺傳住魅動(dòng)蹤病;Ml:LA 土線(xiàn)位體腦肌新件島北戲血綻及華中樣發(fā)作推薦意見(jiàn)：CIS的診斷需要根據(jù)客觀(guān)的解剖部位累及證據(jù)及相應(yīng)的 輔助檢查證據(jù)支持；需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的鑒別診斷過(guò)程，排除其他可解 釋的原因后才可診斷為CIS。CIS輔助檢查要點(diǎn)推薦意見(jiàn)：腦脊液OCB、MRI、血清特異抗體標(biāo)志物在CIS診斷及 鑒別診斷中具有較高價(jià)佰。建議對(duì)所有臨床考慮為CIS的患者,均 完善上述檢查。CIS向CDMS轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素CIS被認(rèn)為是具有轉(zhuǎn)歸為MS傾向的首次脫髓鞘發(fā)作事件。CIS亦是

7、MS的常見(jiàn)首發(fā)表現(xiàn)，約85%的MS患者的首發(fā)表現(xiàn)為CIS，但并 非所有CIS均會(huì)轉(zhuǎn)歸為CDMS。2017年修訂版McDonaldMS診斷 標(biāo)準(zhǔn)中CIS在MRI中的多發(fā)性證據(jù)見(jiàn)表3 ,此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)縮短了 CIS確 診為MS的時(shí)間。表3 2017年修訂版M Dmudd多發(fā)性硬化診斷怵準(zhǔn)中臨床孤立綜合征在磴共振成像上的空間、時(shí)間多發(fā)性證據(jù)Tabic 3 The 2017 revituxl McDonald criteria （r diM*minmion in space and lime nn magnetic renance inuiging of patients withrlinically ii

8、utlaled xyndrome 多發(fā)性診斷證制空間多發(fā)性在中楓神經(jīng)系，的4個(gè)多發(fā)性硬化如fl區(qū)域（H蜜崗刷.皮成或近皮質(zhì)W下）中至少布2個(gè)區(qū)蛟有K個(gè)弓倩爐時(shí)冋多發(fā)H在任何時(shí)冋同時(shí)存在大索狀的與非増強(qiáng)痢變、或無(wú)論堅(jiān)煥磴共娠成館的時(shí)間如何.與基技相比.隨訪(fǎng)artfcWffi檢奩 町她新的T,l（或）fUfl強(qiáng)綺灶 注:對(duì)年齢50歲以上或貝冇血針鳳險(xiǎn)因幻.餐床農(nóng)師尋找更*的腦室Blffltt灶時(shí)訶軽GiV慎:勺2010年MHMuld標(biāo)淮 不冋.不妄求區(qū)分有癥狀和無(wú)癥狀磁共振成像嫻灶根據(jù)目前的文獻(xiàn)報(bào)道,CIS轉(zhuǎn)歸為MS的危險(xiǎn)因素主要有以下幾方面：人口學(xué)特征、基因與環(huán)境因素、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、生物

9、 標(biāo)志物等。人口學(xué)特征青年女性（3。歲）轉(zhuǎn)歸為MS的風(fēng)險(xiǎn)更高?；蚺c環(huán)境因素基因（HLA-DRB1*15O1 ;尤其是基線(xiàn)MRI異常的患者）、維生素 D缺乏（血清維生素D水平50 nmol/L ）、吸煙（尤其是基線(xiàn)MRI 異常的患者）被認(rèn)為是CIS向MS轉(zhuǎn)歸的確切危險(xiǎn)因素。而發(fā)生于 兒童期或青春期的感染（特別是EB病毒的感染）、MS高發(fā)地區(qū)、 日照時(shí)間等，可能是CIS轉(zhuǎn)歸為MS的危險(xiǎn)因素。普遍認(rèn)為,上述 任何一個(gè)單一因素觸發(fā)MS的可能性較小，往往是共同作用的結(jié)果。臨床表現(xiàn)目前研究證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)或多灶性癥狀、小腦癥狀、括約肌功能障 礙、高擴(kuò)展殘疾狀況量表（EDSS ）評(píng)分、認(rèn)知功能障礙、肥胖、疲

10、 勞等因素，可能是CIS向MS轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素。關(guān)于易向MS轉(zhuǎn)歸 的CIS患者的典型臨床表現(xiàn)詳見(jiàn)表L影像學(xué)表現(xiàn)符合MS病灶特征的典型的MRI表現(xiàn)（尤其存在無(wú)癥狀病灶）是預(yù) 測(cè)CIS轉(zhuǎn)歸為MS最重要的提示，這些病灶特征包括：（1）直徑3 mm,形狀偏規(guī)則，邊界清晰；（2 ）腦室旁病灶緊貼側(cè)腦室；（3 ） 幕下病灶：常出現(xiàn)于腦干和小腦病灶，最常見(jiàn)于橋臂；（4 ）脊髓病 灶：病灶3 mm且2個(gè)椎體節(jié)段，橫斷面上1/2脊髓面積，水 腫一般較輕；（5 ）視神經(jīng)病灶：受累長(zhǎng)度較短，一般不累及視交叉， 視神經(jīng)萎縮或無(wú)癥狀的視神經(jīng)炎性特征性影像（MRI病灶或RNFLT 變?。?；（6）近皮質(zhì)病灶緊貼灰質(zhì)。除了病灶

11、的特征，病灶的數(shù)目 多也是CIS轉(zhuǎn)歸為MS的危險(xiǎn)因素，尤其是腦室旁病灶23個(gè)是CIS 轉(zhuǎn)歸為MS的危險(xiǎn)因素。需要注意的是，診斷CIS半年和2年后， 出現(xiàn)新的臨床癥狀或活動(dòng)性MRI病變的概率分別為60%70%和 80%90%，因此對(duì)CIS患者不僅需要隨訪(fǎng)有無(wú)新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀, 還建議定期隨訪(fǎng)增強(qiáng)MRI,以早期發(fā)現(xiàn)疾病活動(dòng)性或復(fù)發(fā)性證據(jù)（圖 Do腦脊液OCB腦脊液OCB陽(yáng)性是CIS轉(zhuǎn)歸為MS的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)指標(biāo)。部分存在空間 多發(fā)證據(jù)的典型CIS如果OCB陽(yáng)性,腦脊液其他指標(biāo)符合MS表現(xiàn)， 且無(wú)其他更合理的病因，可直接診斷MS。如果患者存在符合MS 的MRI病灶，但不符合空間多發(fā)性，如OCB陽(yáng)性，提示轉(zhuǎn)

12、歸為MS 的可能性大。其他CIS患者中如存在視覺(jué)、體感、腦干誘發(fā)電位異常（尤其同時(shí)存在 異常）、OCT所示RNFLT降低,可能更容易發(fā)展為MS。推薦意見(jiàn)：根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，結(jié)合臨床易操作性對(duì)CIS向CDMS轉(zhuǎn)歸 的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層：（1）表現(xiàn)為典型的臨床綜合征（表1 ） ； （2 ） 具有典型的符合MS病灶特征的MRI病灶；（3 ） MRI帰示病灶同 時(shí)累及多個(gè)典型部位；（4 ）腦室旁病灶Z3個(gè)；（5 ）腦脊液OCB 陽(yáng)性。低危：同時(shí)符合（1 ）和（2 ）;中危：同時(shí)符合（1 ）、（ 2 ） 和（4 ）；高危：同時(shí)符合（1 ）和（2 ）,并且符合（3 ）或（5 ） 中的任意一條。推薦意見(jiàn)：對(duì)于不具有向

13、MS轉(zhuǎn)歸危險(xiǎn)因素的CIS患者，建議通過(guò) 識(shí)別其他脫髓鞘疾病（表2）的核心臨床綜合征、影像學(xué)特征及特 異性抗體情況，評(píng)估CIS患者是否存在向其他脫髓鞘疾病轉(zhuǎn)歸的可 能，并隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)其臨床轉(zhuǎn)歸。CIS的治療治療原則部分CIS患者的臨床癥狀輕微，休息或?qū)ΠY處理后可自行緩解，幾 乎不需要治療。而在患者表現(xiàn)為嚴(yán)重的視力減退、伴或不伴有疼痛 的視神經(jīng)炎、脊髓或腦干綜合征導(dǎo)致的顯著運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)或 眩暈時(shí)，往往需要積極治療。急性期治療治療目標(biāo)：緩解癥狀、縮短病程、改善預(yù)后、防治并發(fā)癥。主要藥物及用法：糖皮質(zhì)激素為首詵的一線(xiàn)治療 CIS急忤期激素 治療的原則為大劑量、短療程（同MS ）。成人從0.51.0

14、g/d開(kāi) 始，靜脈滴注34 h，共35 d ,如臨床神經(jīng)功能缺損明顯恢復(fù)可 直接停用。如臨床神經(jīng)功能缺損恢復(fù)不明顯，可改為口服醋酸潑尼 松或潑尼松龍60-80 mg ,頓服，1次/d ,每2天減510 mg ,直 至減停，原則上總療程不超過(guò)34周。當(dāng)激素減量過(guò)程中出現(xiàn)明確 的病情加重（確切的癥狀加重、新發(fā)體征、影像學(xué)變化），可考慮 再次大劑量激素沖擊治療或二線(xiàn)治療。大劑量激素治療的常見(jiàn)不良 反應(yīng)包括肥胖、電解質(zhì)紊亂、血糖、血壓、血脂異常、消化道潰瘍、 骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等。當(dāng)激素治療效果欠佳或患者無(wú)法耐受激素治療時(shí)，可考慮其他治療 (二線(xiàn)治療)，包括血漿置換或靜脈注射丙種球蛋白。靜脈注射丙

15、種球蛋白目前在CIS急性期的療效缺乏有效證據(jù)，可作為一種替代 治療，在妊娠及哺乳期婦女、激素治療無(wú)效等的CIS患者中可考慮 應(yīng)用。推薦意見(jiàn)：對(duì)CIS急性期引起重要神經(jīng)功能缺損的患者，建議首選 激素沖擊治療；對(duì)于其他輕癥患者，可暫予以臨床觀(guān)察及相應(yīng)對(duì)癥 治療。緩解期治療CIS緩解期的治療目標(biāo)：延緩CIS轉(zhuǎn)化成CDMS的時(shí)間，延緩后續(xù) MS的疾病進(jìn)展。適用人群與治療時(shí)機(jī)：多項(xiàng)硏究證實(shí)CIS患者經(jīng)過(guò)疾病修正治療 (DMT )可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延緩殘疾進(jìn)展，而未經(jīng)DMT則具有 更高的疾病活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)和疾病殘障進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于有向MS轉(zhuǎn) 歸高危因素的患者，推薦早期給予DMT。需要注意的是，在決定開(kāi)始DM

16、T之前需要再次仔細(xì)回顧患者臨床信 息，以充分排除有無(wú)可能的其他診斷。這是因?yàn)槭褂肈MT對(duì)于非MS患者在無(wú)法獲益的同時(shí)可能帶來(lái)藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，甚至增 加疾病嚴(yán)重程度。因此，在CIS患者緩解期，建議在遵循循證醫(yī)學(xué) 證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者具體病情、藥物療效及安全性、使用便捷 性、患者依從性等方面綜合考慮，選擇合適的DMT治療藥物。DMT藥物選擇：國(guó)際上現(xiàn)已批準(zhǔn)上市的用于CIS的藥物共10余種。 國(guó)內(nèi)現(xiàn)有DMT藥物中，已批準(zhǔn)用于CIS治療的DMT藥物包括特立 氟胺、西尼莫德和富馬酸二甲酯，而有針對(duì)CIS人群的m期臨床研 究證據(jù)的DMT藥物僅有特立氟胺和注射用重組人干擾素p-lb2種。L注射用重組人

17、干擾素阡lb推薦用法：250 pg皮下注射，隔日1 次。起始劑量為62.5 pg ,皮下注射，隔日1次，以后每注射2次 后，增加62.5卩g ,育至推薦劑量常見(jiàn)不良反應(yīng)：流感樣癥狀、 注射部位局部反應(yīng)、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、甲狀腺功能異常等。特立氟胺推薦用法：7 mg或14 mg , 口服，每日1次。常見(jiàn)不 良反應(yīng)及禁忌：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素升高、脫發(fā)、腹瀉、感覺(jué) 異常、上呼吸道感染等。西尼莫德推薦用法：需要根據(jù)患者的CYP2C9基因型選擇藥物滴 定方法及維持劑量（1 mg或2 mg , 口服，每日1次）。禁用于 CYP2C9*3*3基因型的患者。藥物具體使用方法可咨詢(xún)相關(guān)臨床專(zhuān) 家。常見(jiàn)

18、不良反應(yīng)：頭痛、血壓升高、心率減慢或房室傳導(dǎo)阻滯、 肝臟損害、黃斑水腫、感染風(fēng)險(xiǎn)（帶狀皰疹、支氣管炎、上呼吸道 感染等）、呼吸功能降低、停止治療后殘疾加重等。富馬酸二甲酯推薦方法：起始劑量為120 mg , 口服,每日2次。7 d后，劑量增加至維持劑量240 mg ,每日2次。若對(duì)維持劑量不 耐受，可考慮劑量暫時(shí)減少至120 mg ,每日2次。在4周內(nèi)恢復(fù) 至240 mg ,每日2次。若恢復(fù)至維持劑量仍無(wú)法耐受，應(yīng)考慮停 用本品。常見(jiàn)不良反應(yīng)：潮紅、消化道癥狀（腹痛、腹瀉、惡心、 嘔吐）、速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和血管性水腫、淋巴細(xì)胞減少癥、肝損傷、 進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、帶狀皰疹和其他嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染。隨