EGFR陽性患者TKI治療的全程管理課件

1、江蘇省腫瘤醫(yī)院陳凌翔2016-03-18EGFR突變患者TKI治療的全程管理主要內(nèi)容UnknownKRASSquamous Cell CancerFGFR1AmpEGFRvIIIPI3KCA EGFRDDR2UnknownEGFRAKT1 PIK3CA BRAFHER2ALKMAP2K1NRASROS1RETAdenocarcinomaLi T, et al. J Clin Oncol. 2013;31(8):1039-1049.NSCLCas one disease晚期NSCLC治療已經(jīng)進(jìn)入到基因分型的個(gè)體化時(shí)代AdenoLCC-NOSSqCC晚期NSCLC治療模式的轉(zhuǎn)變AdenoLCC-N

2、OSSqCCEGFR mutantsALKROS/RET/BRAF/OthersHER2KRASKRAS晚期NSCLC治療模式的轉(zhuǎn)變晚期NSCLC患者的治療選擇越來越多 2005年之前，含鉑雙藥化療是晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療方案 2005年之后，隨著吉非替尼為代表的靶向藥物改變了晚期NSCLC治療格局1995 2005 2015順鉑1978卡鉑1989多西他賽1999紫杉醇吉西他濱1998長春瑞濱1994培美曲塞2004吉非替尼2005厄洛替尼2007埃克替尼2011AZD92912016克唑替尼2013八項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了TKI在EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位Mok et al NEJ

3、M 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002

4、 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對于EGFR基因突變陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進(jìn)展生存約70%約30%10-11個(gè)月5-6個(gè)月EURTAC研究:特羅凱比化療顯著延長PFS（高加索裔）5.110.4Data cut-off: 11 Ap

5、ril 2012HR=0.34 (0.230.49)Log-rank p0.0001特羅凱 (n=86)化療 (n=87)PFS概率Time (months)03691215182124273033363942451.00.20No. at riskTarceva866962433325191487643210Chemo8752218532100000000Rosell R, et al. 2012 ESMO Abstract LBA31.Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.EGFR-TKI上市后EGFR突變患者的

6、總生存延長至27個(gè)月，較上市前顯著延長1倍1.00.2001224364860時(shí)間 (月)生存概率1999-2001(n=58)2002-2004(n=78)HR=0.48P0.00113.627.2*Chemo only, no EGFR TKI: includes patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5)EGFR TKI only, no chemo: patients from the Tarceva arm who are sti

7、ll on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) or who were re-challenged (n=1)EGFR TKI and chemo: patients from the Tarceva arm who switched to chemo (n=43) and patients from the GC arm who switched to Tarceva in any line (n=51)Log-rank p0.0001Received EGFR TKI only (n=33)Received chemo only

8、* (n=21)Received EGFR TKI and chemo (n=94)vs p=0.0001vs p=0.057Zhou C, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. Pt I): (Abs. 7520)20.6 30.4 OS probabilityTime (months)05101520253035401.00.2011.7OPTIMAL提示：整個(gè)治療過程TKI對OS貢獻(xiàn)最大一線TKI較化療顯著改善EGFR突變患者PFS，OS無差異Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012.

9、3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 6. Rosell et al. Lancet Oncol 2012. 7. Yilong W, et al. 2013 WCLC 研究患者人群TKI病例數(shù)PFS (月)OS (月)TKI化療HR(95%CI)TKI化療HR(95%CI)III期臨床中腺癌患者亞組分析IPASS亞裔、不吸煙G268(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)F

10、irst Signal韓裔、不吸煙G41(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突變?nèi)巳褐羞M(jìn)行的III期臨床NEJ002日本G22822(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G172(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中國E1546(0.10-0.26)65ENSURE亞裔E2173(0.29-0.24)-EURTAC高

11、加索裔E177(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)Lux-lung 3高加索裔、亞裔A3458(0.43-0.78)31.628.20.78（0.58-1.06）Lux-lung 6亞裔A36411.05.60.29(0.20-0.33)23.623.50. 83（0.62-1.09）EGFR突變患者治療模式圖Gridelli, et al. Lung Cancer 2011EGFR Act MUT+ NSCLC DeathDeathDeathDeath患者若只接受一線治療First-line EGFR TKISecond

12、-line chemotherapy(3rd line)First-line chemotherapySecond-line EGFR TKI(3rd line)First-line EGFR TKIRapid worseningFirst-line chemotherapyABCDTheoretical survival PDPDPDPDPDPDRapid worsening撿大還是撿?。縂ridelli, et al. Lung Cancer 2011EGFR Act MUT+ NSCLC DeathDeathFirst-line EGFR TKISecond-line chemother

13、apy(3rd line)First-line chemotherapySecond-line EGFR TKI(3rd line)First-line EGFR TKIRapid worseningFirst-line chemotherapyABCDTheoretical survival PDPDPDPDPDPDRapid worsening患者若只接受一線治療八項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了TKI在EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Ma

14、emondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC

15、 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對于EGFR基因突變陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進(jìn)展生存約70%約30%10-11個(gè)月5-6個(gè)月比較阿法替尼與化療治療EGFR常見突變(Del19/L858R)晚期NSCLC患者的OS的兩項(xiàng)大型開放III期臨床研究LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)總生存率（%）Lux-lung 3AfatinibN=20

16、3Pem/CisN=104中位時(shí)間，月31.628.2HR（95% CI）P值0.78（0.58-1.06）P=0.1090Lux-lung 6AfatinibN=216Gem/CisN=108中位時(shí)間，月23.623.5HR（95% CI）P值0.83（0.62-1.09） P=0.1756總生存率（%）風(fēng)險(xiǎn)病例數(shù)阿法替尼化療風(fēng)險(xiǎn)病例數(shù)阿法替尼化療 J. C-H. Yang et al. 2014 ASCO Abstract 8004.常見突變患者OS：亞組分析1/4141/4141/161/162248368292101911151381691181892041033070.820.680

17、.910.790.750.710.961.300.540.730.820.790.730.78621125124678138186782462131113241.291.220.710.830.821.220.640.600.870.880.700.8316患者數(shù)HR 患者數(shù)HR 亞裔非亞裔其他(正吸/曾吸)1年未吸煙10L858RDel 1965歲65歲女性男性總數(shù)性別年齡 (歲)EGFR突變種族吸煙史基線ECOG PS阿法替尼更好 培美曲塞/順鉑更好阿法替尼更好 吉西他濱/順鉑更好LUX-Lung 3LUX-Lung 6 J. C-H. Yang et al. 2014 ASCO Abst

18、ract 8004.常見突變患者：合并OS亞組分析 J. C-H. Yang et al. 2014 ASCO Abstract 8004.1/161/41416其他(正吸/曾吸)1年未吸煙吸煙史10基線ECOG PSL858RDel19EGFR突變亞裔非亞裔種族65歲65歲年齡 (歲)女性男性性別總體13040461437193276355548831964354172146311.060.910.720.770.881.250.590.820.680.670.850.840.710.81阿法替尼更好化療更好患者HR合并OS亞組分析：L858R位點(diǎn)突變，一線阿法替尼不優(yōu)于一線化療時(shí)間 (月)

19、阿法替尼 (n=236): 中位31.7個(gè)月化療 (n=119): 中位20.7個(gè)月HR=0.59; 95%CI: 0.45-0.77; P=0.00011.00.2006182430365112423152127339394548時(shí)間 (月)Del19OS (%)阿法替尼 (n=183): 中位22.1個(gè)月化療 (n=93): 中位26.9個(gè)月HR=1.25; 95%CI: 0.92-1.71; P=0.16001.00.2006182430365112423152127339394548L858ROS (%)Yang JCH, et al, 2014 A

20、SCO Abstract 8004.未來：兩種突變，兩種疾病 外顯子19del首選TKI梅條紅燒肉要早吃？主要內(nèi)容解決獲得性耐藥的方法從耐藥分子機(jī)制入手從進(jìn)展臨床類型入手1.獲得性耐藥的基因突變譜影響治療策略Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.同時(shí)有EGFR擴(kuò)增機(jī)制不明SCLC轉(zhuǎn)化T790M對于EGFR-TKI獲得性耐藥后突變狀態(tài)發(fā)生改變，建議盡可能二次活檢，確定耐藥突變狀態(tài)。突變選擇性EGFR抑制劑AZD9291治療EGFR抑制劑耐藥NSCLC患者的臨床活性研究設(shè)計(jì)AZD9291是一種突變選擇性不可逆

21、EGFR抑制劑在EGFR-TKI敏感型和T790M耐藥突變型臨床前腫瘤模型中均證實(shí)有效，且對野生型EGFR幾乎沒有作用主要終點(diǎn)：EGFR-TKI難治性患者(亞洲/西方)的安全性與耐受性次要終點(diǎn)：定義MTD，藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.T790M+T790M-1線EGFR突變陽性活檢片劑T790M+T790M-1線EGFR突變陽性活檢T790M+T790M+T790M-T790M+隊(duì)列120 mg隊(duì)列240 mg隊(duì)列380 mg隊(duì)列4160 mg隊(duì)列5240 mg6個(gè)研究組劑量遞增未根據(jù)T790M 狀態(tài)預(yù)選擴(kuò)大隊(duì)列根據(jù)本地

22、檢測T790M狀態(tài)結(jié)果入組后中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)或僅由中心實(shí)驗(yàn)室檢測T790M+和T790M-亞組的ORR (中心檢驗(yàn))Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.靶病灶自基線最大變化 (%) (T790M+可評估患者, 擴(kuò)大隊(duì)列 N=107)ORR=64% (69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD 160mg QD 240mg QD靶病灶自基線最大變化(%) (T790M-可評估患者, 擴(kuò)大隊(duì)列 N=50)ORR=22% (11/50)DCR(C

23、R+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD160mg QD 第二、三代EGFR-TKI針對T790M初步療效的比較Thomas Lynch. 2014 ASCO DiscussionRRT790M+RRT790M-PFS阿法替尼/西妥昔32%28%4.66HM6171329%12%4.34CO 168658%Inc.AZD 929165%22%機(jī)制發(fā)生率潛在的靶向藥物正在進(jìn)行的研究(II期)MET擴(kuò)增5-11%TivantinibcabozantinibINC280Cabozantinib治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移

24、Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼吉非替尼 +/- FiclatuzumabMSC2156119J and gefitinib vs chemotherapy (IB/II期)HER2擴(kuò)增12-13% Afatinib/Dacomitinib Neratinib/lapatinibtrastuzumabPatritumab+Erlotinib BIBW 2992/Dacomitinib (PF-00299804)TG4010 ImmunotherapyPIK3CA突變 5-15% BEZ235BKM120GDC0941 BEZ235+MEK1/2

25、 inhibitorBKM+Gefitinib/Erlotinib/Pem/DocGDC0941+TC/PC+Bev ERK擴(kuò)增NASelumetinib/trametinibSelumetinib+吉非替尼(IB/II期)BRAF V600E1.5%DabrafenibVemurafenib Trametinib AUY922Zelboraf (Vemurafenib) DabrafenibTrametinib AUY922 http: /content/disease/lung-cancer/braf/54根據(jù)耐藥突變類型采取對應(yīng)靶向藥物及相應(yīng)研究Oligo-PDSystemic-PDCN

26、S-PD(Sanctuary)2.PD 類型影響臨床治療策略Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2014;15:1-6. RemissionBaselineMultiple PD LesionsTherapyContinuedTherapyRemissionBaseline“Solitary” New LesionsTherapyContinuedTherapyComplete RemissionBaselineTherapyContinuedTherapyBrain-Only PDInadequateCNS penetration?DrugNCCN根據(jù)進(jìn)

27、展后臨床癥狀決定后續(xù)治療策略NCCN指南2015版本推薦EGFR突變患者使用TKI耐藥后： 有癥狀的患者： 局部復(fù)發(fā)：局部治療+繼續(xù)使用TKI 全身多處復(fù)發(fā)：化療繼續(xù)使用TKI 無癥狀的患者：繼續(xù)使用TKINCCN 2015 V3局部治療+繼續(xù)使用TKI繼續(xù)使用TKI化療繼續(xù)使用TKI厄洛替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者至進(jìn)展并在RECIST進(jìn)展后繼續(xù)持續(xù)治療的研究： ASPIRATION18歲IV期EGFR M+NSCLCPD(醫(yī)師評估)PD(RECIST 1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2入組標(biāo)準(zhǔn)：18歲，確認(rèn)為IV期或復(fù)發(fā)NSCLC，外顯子18-21突變(除外T790M)

28、，有可測量病灶，ECOG PS 0-2排除標(biāo)準(zhǔn)：T790M突變，既往接受過化療，既往接受過抗HER治療，未得到控制的全身性疾病，之前已經(jīng)存在的肺部疾病，使用華法林主要終點(diǎn)：PFS1(至RECIST PD或死亡的時(shí)間)次要終點(diǎn)：PFS2(如RECIST PD后繼續(xù)使用厄洛替尼，則為至終止厄洛替尼治療的PD的時(shí)間)，OS，ORR/DCR/最佳總體療效(BOR)，安全性K.Park M, et al. 2014 ESMO Abstract 1223O.PD后持續(xù)厄洛替尼延長PFS93例患者PD后持續(xù)接受厄洛替尼治療0.00.81.00102030時(shí)間 (月)PFSPFS2：14.1

29、個(gè)月PFS1：11.0個(gè)月K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o結(jié)論：ASPIRATION研究證明RECIST PD后持續(xù)厄洛替尼治療可將PFS延長3.1個(gè)月(從11.0至14.1個(gè)月)，沒有出現(xiàn)新的不良事件PD后接受厄洛替尼治療與未接受厄洛替尼治療的患者在PFS1階段厄洛替尼減量或 中斷治療的事件數(shù)相似MSKCC研究：EGFR Mut+ NSCLCTKI持續(xù)使用可避免出現(xiàn)“disease flare”EGFR TKIPD獲得性耐藥721天清洗期臨床研究61例患者14例患者疾病爆發(fā)47例完成清洗期中位19個(gè)月Chaft, et al. Clin Ca

30、ncer Res 201123%在清洗期內(nèi)住院或死亡Oligo-PD的局部治療：MSKCC經(jīng)驗(yàn)184顱外PD患者(7+年)中，18例接受局部治療排除CNS PD自局部治療時(shí)間中位TTP：10個(gè)月中位至新的全身治療時(shí)間：22個(gè)月中位OS：41個(gè)月Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.局部治療方法N=18肺15 射頻消融(RFA)2 放療2 肺葉切除7 楔形切除1 全肺切除3淋巴結(jié)放療 (縱隔/鎖骨上)1腎上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)無進(jìn)展生存率 總生存率 PFS (

31、%)OS (%)CNS-PD的局部治療： WBRT/SRSShukuya T, et al. Lung Cancer 2011; 74(3):457-461.TKI治療過程中出現(xiàn)CNS進(jìn)展，可局部治療(WBRT/SRS)后繼續(xù)行TKI治療腫瘤緩解 (n=17)人數(shù)%PR741SD635PD424ORR (%)41DCR (%)76mPFS (天)80mOS=403 (天)403治療方案 (n=17)人數(shù)%吉非替尼 WBRT 吉非替尼741吉非替尼 SRS吉非替尼741吉非替尼 WBRT 厄洛替尼212吉非替尼 SRS 厄洛替尼16Oligo-PDSystemic-PDCNS-PD(Sanctu

32、ary)全身PD后的治療策略是目前爭論熱點(diǎn)Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2014;15:1-6. RemissionBaselineMultiple PD LesionsTherapyContinuedTherapyRemissionBaseline“Solitary” New LesionsTherapyContinuedTherapyComplete RemissionBaselineTherapyContinuedTherapyBrain-Only PDInadequateCNS penetration?Drug腫瘤異質(zhì)性的存在為不同治療策略提

33、供理論依據(jù)敏感細(xì)胞耐藥細(xì)胞Adapted from Oxnard, et al. Clin Cancer Res 2011 and Sequist, et al. Sci Transl Med 2011緩解PDEGFR TKI再次緩解疾病復(fù)發(fā)腫瘤負(fù)荷停藥重新使用EGFR TKI或化療(1) 如何針對敏感細(xì)胞，預(yù)防疾病爆發(fā)?(2) 如何針對耐藥細(xì)胞?化療?不可逆 EGFR TKI?繼續(xù)EGFR TKI?或IMPRESS研究：繼續(xù)EGFR-TKI治療并加用化療N=26518歲(日本20歲)WHO PS 0-1組織學(xué)確認(rèn)IIIB/IV期EGFR突變陽性 晚期NSCLC既往未化療一線吉非替尼治療后 獲

34、得CR/PR4個(gè)月或 SD6個(gè)月研究隨機(jī)前疾病進(jìn)展 (RECIST)4周順鉑75mg/m2力比泰500mg/m2(6個(gè)周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)順鉑75mg/m2力比泰500mg/m2(6個(gè)周期)+安慰劑250mg/d(n=132)R1:1主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRDCR安全性與耐受性健康相關(guān)QOL探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物中位隨訪11.2個(gè)月隨機(jī)不包括分層因素，對兩類協(xié)變量進(jìn)行校正：年齡(=65歲)，既往吉非替尼療效 (SD vs. PR/CR)Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.研究結(jié)果不支持在疾病進(jìn)展(RECIST標(biāo)準(zhǔn))后

35、，二線含鉑兩藥化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼治療基線吉非替尼(n=133)安慰劑(n=132)65歲32%26%平均年齡 (歲)(范圍)59 (33-79)57 (35-79)女性65%64%PS 0,141%, 59%40% 60%不吸煙66%69%腺癌95%99%轉(zhuǎn)移性疾病 (基線)93%90%腦轉(zhuǎn)移 (基線)33%23%一線吉非替尼治療CR或PR/SD68%/32%76%/24%至初始吉非替尼治療后進(jìn)展時(shí)間10個(gè)月10個(gè)月39%61%44%56%外顯子19缺失，L858R65%, 30%65, 32%31.60102030405060708090ORR DCROR=0.

36、9295% CI: 0.55-1.55P=0.760OR=1.3995% CI: 0.74-2.62P=0.308%吉非替尼(n=133)安慰劑(n=132)1.00.20.004812162024262218141062OS時(shí)間 (月)吉非替尼 (n=133): 中位14.8個(gè)月安慰劑 (n=132): 中位17.2個(gè)月HR=1.6295%CI: 1.05-2.52P=0.029P=0.05 (事后分析)P=0.128 (事后分析)1.00.20.004812141062PFS時(shí)間 (月)HR=0.8695%CI: 0.65-1.13P=0.273吉非替尼

37、 (n=133): 中位5.4個(gè)月安慰劑 (n=132): 中位5.4個(gè)月事后PFS&OS分析將基線腦轉(zhuǎn)移作為一個(gè)協(xié)變量進(jìn)行分析(有腦轉(zhuǎn)移 vs. 無腦轉(zhuǎn)移) HR1代表對于吉非替尼治療有利，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更低事后分析包括: 年齡(65 vs. 65+歲)，既往吉非替尼療效 (SD vs. PR+CR)和基線腦轉(zhuǎn)移 (有腦轉(zhuǎn)移 vs. 無腦轉(zhuǎn)移)NCCN根據(jù)進(jìn)展后臨床癥狀決定后續(xù)治療策略NCCN指南2015版本推薦EGFR突變患者使用TKI耐藥后： 有癥狀的患者： 局部復(fù)發(fā)：局部治療+繼續(xù)使用TKI 全身多處復(fù)發(fā)：化療繼續(xù)使用TKI 無癥狀的患者：繼續(xù)使用TKINCCN 2015 V3局部治療+繼續(xù)

38、使用TKI繼續(xù)使用TKI化療繼續(xù)使用TKIT790M ctDNA 生物標(biāo)記物分析目的評估一線吉非替尼失敗后（入組IMPRESS研究時(shí)）的T790M耐藥突變的檢測率。通過T790M亞組研究IMPRESSS主要結(jié)果Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.T790M亞型： 使用數(shù)字PCR流式技術(shù)BEAMing檢測ctDNA 對于有血液標(biāo)本可用于生物標(biāo)記物分析的患者，治療組之間的T790M陽性/陰性的患者數(shù)有輕微的不均衡。 14例患者T790M突變狀態(tài)未知吉非替尼%（n/N）安慰劑%（n/N）總和%（n/N）T790M（+）61.8（81/131）46.9（61/1

39、30）54.4（142/261）T790M（-）35.1（46/131）45.4（59/130）40.2（105/261）PFS：T790M突變陽性患者吉非替尼N=81安慰劑N=61T790M突變陽性N=142中位PFS m4.65.3HR(95%CI)=0.97(0.67,1.42);P=0.88Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.PFS：T790M突變陰性患者吉非替尼N=46安慰劑N=59T790M突變陰性N=105中位PFS m6.75.4HR(95%CI)=0.67(0.43,1.03);P=0.07Tony Mok, et al. 2015 W

40、CLC Oral 17.08.不同T790M突變狀態(tài)的緩解率 ORR48Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.IMPRESS總體人群（n=265)T790M突變陽性人群（n=142）T790M突變陰性人群（n=105）ORR（%）結(jié) 論盡管這個(gè)研究在所有人群中沒有達(dá)到改善PFS的主要研究終點(diǎn)，這些數(shù)據(jù)提示，根據(jù)T790M基因分型至少存在兩種不同人群，在一線吉非替尼耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療存在不同的獲益。-對于RICIST進(jìn)展時(shí)血液T790M陽性的患者，二線含鉑兩藥化療時(shí)不能繼續(xù)使用吉非替尼。-對于RICIST進(jìn)展時(shí)血液T790M陰性的患者，吉非替尼聯(lián)合含鉑兩

41、藥化療可能帶來臨床獲益，需要通過前瞻性隨機(jī)臨床研究進(jìn)一步確定。一線EGFR-TKI治療的患者RECIST進(jìn)展時(shí)應(yīng)確保進(jìn)行T790M耐藥突變檢測（血液/或組織），以更好的確定二線治療決策。Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.用厄洛替尼作為再次 TKI 治療，DCR仍高達(dá)86%用厄洛替尼作為再次 TKI 治療，中位PFS 達(dá) 6.5 個(gè)月這個(gè)小樣本的回顧性研究提示：以往 TKI 治療曾有效的患者，換用化療作為“TKI假期”， 化療進(jìn)展后，再次用TKI治療仍舊有效。A Becker. Eur J Cancer. 2011 Jul 22RECIST 標(biāo)準(zhǔn)評價(jià) P

42、D 后的患者經(jīng)過一段“TKI假期”，是否可以再用TKI？荷蘭的一個(gè)研究中心回顧了該中心14個(gè)晚期伴 EGFR 突變的 NSCLC患者，都曾兩次接受 TKI 治療。首次 TKI治療有效，兩次 TKI 之間都接受化療，再次TKI用厄洛替尼。中位TKI假期時(shí)間：9.5個(gè)月真實(shí)世界的病例患者董某某，男，73歲；2012年6月CT發(fā)現(xiàn)左上肺占位，MRI提示胸腰椎多發(fā)骨破壞；行左上肺腫塊穿刺術(shù)，病理腺癌，EGFR未檢測；診斷：左上肺腺癌伴多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移期。治療經(jīng)過：2012年6月起 紫杉醇+卡鉑 1個(gè)周期后因出現(xiàn)消化道出血而停止，改服中藥；2012年10月11日 發(fā)現(xiàn)左上肺病灶增大口服TKI一個(gè)月后2012

43、-10-112012-11-23口服TKI六個(gè)月后2012-11-232013-04-21晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI臨床失敗模式與后續(xù)管理研究人群分組因素疾病控制時(shí)間腫瘤負(fù)荷演變靶病灶VDI (volume doubling time)非靶病灶評分 (1-4分)：原有病灶、胸腔內(nèi)新發(fā)、胸腔外新發(fā)、新發(fā)惡性胸水，任一進(jìn)展記為1分臨床癥狀6項(xiàng)0分：無癥狀1分：癥狀穩(wěn)定2分：任一癥狀惡化或新發(fā)Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.120例臨床研究的患者107例臨床實(shí)踐的患者227例III/IV期NSCLC患者EGFR-TKI治療后三種臨

44、床失敗模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆發(fā)進(jìn)展:緩慢進(jìn)展局部進(jìn)展疾病控制3個(gè)月與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評分達(dá)到2疾病控制6個(gè)月與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加癥狀評分達(dá)到1疾病控制3個(gè)月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展癥狀評分達(dá)到1Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.不同失敗模式的生存分析N中位(月)P爆發(fā)1309.3緩慢4212.90.007局部559.2N中位(月)P爆發(fā)13017.1緩慢4239.40001局部5523.101020304050020406080100020

45、406080100020406080100時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)無進(jìn)展生存率 總生存率 總生存率 (%) 無進(jìn)展生存率 (%) Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.不同失敗模式的臨床治療模式EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展化療緩慢進(jìn)展 局部進(jìn)展持續(xù)TKI治療持續(xù)TKI治療+局部治療Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.疑問：緩慢進(jìn)展的患者持續(xù)TKI治療是最佳策略嗎？緩慢進(jìn)展可能是：孤立病灶或者多發(fā)病灶？FASTACT-II：III期研究吉西他濱 1,250mg/m2

46、 (d1,8)；順鉑 75mg/m2或卡鉑 5AUC (d1)；厄洛替尼 150mg/天 (d1528)安慰劑厄洛替尼 150mg/天既往未治IIIB/IV期NSCLC (n=450)R11PD吉西他濱(d 1,8) + 順鉑或卡鉑(d1)+ 安慰劑(d15-28)q4wks x 6個(gè)療程吉西他濱(d 1,8) + 順鉑或卡鉑(d1)+ 特羅凱(d15-28)q4wks x 6個(gè)療程PD按分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)和化療 方案分層治療治療后篩選研究后(可選)主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期(PFS)NCT00883779研究 的主要研究者： T Mok; Y-L Wu2009年4月2010年9月共入組451

47、例患者，其中特羅凱組226例，安慰劑組225例FASTACT-II：ITT人群的PFS(ESMO 2012更新數(shù)據(jù))6.07.6PFS 概率1.00.2002468101214161820222426283032343638時(shí)間 (月)HR=0.57 (0.470.69)Log-rank p0.0001GC-特羅凱 (n=226)GC-安慰劑 (n=225)Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.間插治療階段維持治療階段FAST ACT-II：EGFR 突變狀況亞組的PFSPFS probability0481216202428326.916.8GC-Tarceva (n=49)GC-placebo (n