一個(gè)選擇性的泛素的自噬作用A Role for Ubiquitin in Selective Autophagy

1、一個(gè)選擇性的泛素的自噬作用簡(jiǎn)介泛素（UB）是一個(gè)高度保守的小蛋白，廣泛存在于從酵母到人等生物。它最初是被描述于 參與蛋白質(zhì)的降解過程，但后來被證明參與其他細(xì)胞的調(diào)控進(jìn)程，如內(nèi)吞作用，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 和 DNA 修 復(fù) （ Kirkin 和 Dikic ，2007; Welchman 等 人 ，2005 年 ）Table 1 Properties of Yeast and Human Autophagy-Specific UBLs in Comparison to UbUBLPrecursorProcessing EnzymesActivatingEnzymeConjugatingEnrymols)U

2、gatingEnzymesConjugationSubstrateDeoonjugationEnzym&sKnown FinctionsandElE2E3variousacts as a signal for proteasomai and lysosomal degradation： provides a scaffold for signal transduction andhunanUbDUBsenzymeanzytnesproteinsDUBsDNA repair machineriesYeastATG8ATG4ATG7ATG3ATGSATG12PEATG4mediates expan

3、sion of the phagophore via membrane tethering and herrtlfusion；acts as a ligand for autophagic receptors: ATG19 (Cvt pathwayh yeast) and p62and NBR1 (in selective autophagy in higher organ Is rru)HumanMAPI LC3A LC3 MAP1LC3B(LC3B：|MAPI Lcac (LCaC) GABARAPGABARAPL 1GABARAPL-2/GATE-16GABARAPL-3ATG4AATG

4、4BATG4CATG4DATG7ATG3ATG5-ATG12PEAFG4AATG4BATG4CATG4DYeastATG12ATG7ATG10ATG5as a conjugate with ATG5, has an E3-like activtty toward ATGB family proteinsHumanATG12ATG7ATGW-ATG5YeastATG5ln complex 心th ATG16, acts as a scaffold for autophagosome formation;as a conjugate with ATG12, has an E3-like actMt

5、y toward ATG8 family proteinsHumanATG5-DUB, deubiquitirating enzymes; ATG, autophagy -related protein; PE, phosptatidyiethandamine; MAP1LC3, microtubule-associated proteins W1B light chain 3： GABARAP, Gamma-amino-butyric acid receptor -associated protein； GABARAPL, Gamma-aminobutyric add receptor as

6、sociated protein-like; GATE-16, Golgi-associated ATPase Enhancer of 16 kDa.（見表1）。泛素共軛是一個(gè)復(fù)雜的反應(yīng)，需要的E1, E2，和E3酶，導(dǎo)致異肽鍵之間的C -末端的泛素甘氨酸和3-氨基形成一種蛋白賴氨酸殘基片。 .由于內(nèi)部賴氨酸殘基的存在，泛 素可以被反復(fù)附加到本身，形成連鎖與各種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和功能（池田和Dikic, 2008）。一個(gè) 帶著泛素鏈的改性蛋白質(zhì)，在這種蛋白質(zhì)中，泛素通過 Lys48 相連，目標(biāo)底物的蛋白酶體 途徑, 而一個(gè)單一的泛基（單泛素化）附件和/或寡聚賴氨酸63聯(lián)泛鏈,即在，內(nèi)吞作用的過 程，標(biāo)

7、志著基質(zhì)蛋白降解（Welchman等。，2005）。最近的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提供了證據(jù)證明參與 的泛素在另一個(gè)基本溶酶體依賴性的降解系統(tǒng)，自體吞噬。這種代謝途徑, 能夠針對(duì)個(gè)別蛋 白質(zhì), 較大的大分子復(fù)合物，并完成細(xì)胞器,這對(duì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和生存來說是極其重要的，而其 管制已經(jīng)與病理?xiàng)l件相關(guān)，如神經(jīng)功能障礙和癌癥。（Ohsumi, 2001年，謝和Klionsky, 2007; Levine 和克勒默， 2008）。我們所通用的術(shù)語“自噬”一般包括幾個(gè)過程，其中通過細(xì)胞內(nèi)的溶酶體獲得物體。而 我們通常在文獻(xiàn)中所見到的自噬有三種類型：（1）大自噬，它的特點(diǎn)是會(huì)有一個(gè)月牙狀結(jié) 構(gòu)的形成并且擴(kuò)大，形成一個(gè)雙模自噬體

8、，并且能與溶酶體融合。（2）小自噬，在這個(gè)反 應(yīng)中，溶酶體反折和直接地隔離胞液組分，及（3）分子伴侶介導(dǎo)自噬（CMA）的，涉 及整個(gè)易位展開溶酶體膜蛋白（水島等。，2008）。這次論文的重點(diǎn)是大自噬過程，我們 將把它作為簡(jiǎn)單的自噬作用通過這篇文章介紹， 雖然自噬細(xì)胞內(nèi)部可以封存非特異性物質(zhì)，例如，有大量的證據(jù)表明，作為對(duì)饑餓的反應(yīng)， 自噬細(xì)胞有選擇性降解各種細(xì)胞結(jié)構(gòu)，包括蛋白質(zhì)聚集，線粒體和微生物（謝和克林斯基， 2007）。雖然我們對(duì)自噬細(xì)胞有選擇性的自噬機(jī)制還不是很清楚，但是，在這個(gè)過程中泛素的參與是顯而易見的：類似的蛋白酶，其中泛素是由泛素受體交付。（埃爾薩塞爾和芬利, 2005年;。H

9、usnjak等, 2008）自噬的蛋白質(zhì)總量，需要清除泛結(jié)合受體P62和NBR1 （Kirkin 等, 2009;。小松等，2007;。Pankiv等,2007。）據(jù)設(shè)想，同時(shí)結(jié)合了兩種泛素及相關(guān)類別（拉丹）蛋白的自噬體（即LC3/GABARAP蛋白質(zhì)），這些分子能夠介導(dǎo)泛素化蛋白與自噬 體聚集對(duì)接，從而確保其選擇性降解。我們總結(jié)了泛素吞噬作用，現(xiàn)有證據(jù)和推斷可以證明 泛素基細(xì)胞附著的各種物體，構(gòu)成一個(gè)通用的的降解細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白兩大系統(tǒng)。基質(zhì)蛋白的自噬降解中的泛素蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊和聚合蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊，導(dǎo)致了通常只限于在蛋白質(zhì)折疊過程出現(xiàn)的的疏水殘基的暴露，但伴隨著 正常蛋白質(zhì)合成，可顯著提高許

10、多刺激，包括氧化應(yīng)激，饑餓，變異和熱休克（戈德堡，2003 ）錯(cuò)誤折疊的多肽是被認(rèn)為是熱休克蛋白家族（HSP）的分子伴侶，它結(jié)合并屏蔽暴露于細(xì) 胞質(zhì)表面的疏水殘基，同時(shí)促進(jìn)蛋白質(zhì)折疊（戈德堡，2003）。此外，熱休克蛋白與泛素 E3連接酶相互作用，如芯片和帕金（今井等。2002年），同時(shí)促進(jìn)基質(zhì)的聚泛素化并且， 因此，最初的末端的錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)被蛋白酶降解。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)錯(cuò)誤折疊并且沒有被輔助的分子伴侶盡快糾正或者沒有被蛋白酶及時(shí)降解，就會(huì) 發(fā)生蛋白質(zhì)的聚集。錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)的聚合是由部分展開多肽鏈的非特異性疏水 介導(dǎo)相互作用介導(dǎo)產(chǎn)生的，并且可以形成形成微觀可見的結(jié)構(gòu)，例如包涵體和聚 合體。（Ko

11、pito, 2000 年）（圖 2） 為簡(jiǎn)單起見，包涵體可以被視為錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)寡聚體的多種細(xì)胞內(nèi)灶而被分離。而 多聚體則是通過對(duì)微管蛋白的聚合而形成了逆行運(yùn)輸結(jié)構(gòu),通常是在微管組織中心發(fā)現(xiàn)。（微 觀組織中心）（Kopito, 2000年）（圖2）包涵體的生物作用尚不完全清楚。它們可能是通 過螯合有害的錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)而保護(hù)物種，為細(xì)胞的蛋白質(zhì)降解提供了一個(gè)緩沖的機(jī)會(huì)。（Bjorkoy等人，2005年;。Kopito, 2000年）或者它們可能會(huì)滅活蛋白酶和調(diào)解毒性。（本 斯等人。，2001）包涵體的雙重作用，突出了替代退化途徑的至關(guān)重要，并且它們也要服 從大的基板的降解作用。因此，對(duì)蛋白酶

12、誘導(dǎo)自體吞噬強(qiáng)有力的抑制，將作為一種對(duì)多泛素 化得錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的退化補(bǔ)償機(jī)制。44flYIIINSR1LIR44flYIIINSR1LIRA Pirotelns l?ial Sterad with botli ublquln and LC3JGABARAP proteinsWE ELf rURWVEL% /219NtK”219LIRB Proiflsns tliat interact with LC3K3ABARAP proteins but not with ubiquitin 圖1涉及選擇性自噬的蛋白質(zhì)和它們的域組織HDACGHDACG（A）P62和NBR1是自噬體中與從共軛泛素到目標(biāo)以

13、及LC3/GABARAP都相互作用的泛素受體，從而促進(jìn)泛素化目標(biāo)的自噬.（B）ATG19是一種與聚合preApel和ATG8相互作用的蛋白質(zhì)受體，從而促進(jìn) 酵母中preApel從細(xì)胞質(zhì)到液泡的途徑。NIX是一種可以和LC3/GABARAP相 互作用并且有可能參與線粒體自噬過程。（C）HDAC6 是一個(gè)泛素結(jié)合蛋白，在聚集小體的形成起重要作用，并且也可 以影響泛素化錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的選擇性自噬。但是它在自噬中的確切作用還不是 很清楚。（D）ALFY是一個(gè)同時(shí)參與蛋白質(zhì)泛素化和自噬小體的標(biāo)記過程的大的蛋白質(zhì)。 它通過FYVE域與Ptdlns（3）相交互作用。見BAG3說明文字。數(shù)字表示擁有異常ATG

14、19 的蛋白質(zhì)中氨基酸的長度，它同時(shí)也是一個(gè)酵母蛋白。自噬小體：自噬小體可以殃及巨大的基板，包括含膜細(xì)胞器。通過對(duì)自噬性缺陷的酵母突變體 的遺傳分析，已經(jīng)確定30多個(gè)自噬相關(guān)（抗胸腺細(xì)胞球蛋白）的蛋白質(zhì)，它們生成和管理 成熟的自噬小體以及其降解的液泡。（鈴木和Ohsumi, 2007年）ATG最重要的功能組別 由圖可知為哺乳動(dòng)物基因的廣泛性，包括（1）ATG1激酶復(fù)合物（ATG1, ATG13和ATG17）（2）PI3K的復(fù)合物（Vps34和Atg6）和（3）兩個(gè)UBL修飾系統(tǒng)（ATG12 - ATG5和ATG8 表 1）（鈴木和 Ohsumi, 2007 年）特異性自噬對(duì)泛素樣蛋白特別感興趣

15、，因?yàn)槠渑c泛素的相似性，（Kirkin和Dikic，2007年）（見表1）。因此，雖然ATG12和ATG8家族蛋白（如在哺乳動(dòng)物細(xì)胞的LC3蛋白和GABARAP 蛋白）和泛素沒有任何主要的同族序列是相同的，但它們的結(jié)構(gòu)卻類似于泛素。（拉巴斯等， 2000;。菅原等，2004;。鈴木等，2005）。他們還分別通過C -末端甘氨酸殘基結(jié)合自 己的基板，例如G5和磷脂（PE）。（Ohsumi，2001）。自噬體的成熟需要有ATG12和ATG8 共軛系統(tǒng)。不過，在這個(gè)過程中完成中，即ATG12- ATG5從自噬小體膜分離的復(fù)雜 的反應(yīng)中，然而胞內(nèi)ATG8仍然通過自噬體和溶酶體的融和而附著于細(xì)胞膜上。（

16、Ohsumi,2001）。后者的性質(zhì)允許將ATG8和LC3作為自噬體標(biāo)記物使用（Klionsky 等。，2008）。在共軛的形式中，ATG8可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)膜的圈合和半融合。（Nakatogawa 等。，2007）。因此，ATG8通過牽引、交付脂質(zhì)膜元件和促進(jìn)它們并入擴(kuò)大的吞噬泡而為 自噬體得擴(kuò)張?zhí)峁?qū)動(dòng)力。在生物泛素小體比較有意思的方面，密切參與了自噬體形成點(diǎn)中 的泛素樣蛋白系統(tǒng)。折疊的泛素是一個(gè)普遍的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)元素，參與細(xì)胞的信號(hào)傳遞，泛素 樣蛋白的一類中，存在即可以作為一個(gè)小蛋白的修飾物，也可以作為一個(gè)大蛋白（域）的一 個(gè)整體的一部分，（泛素樣蛋白）增長迅速（Jentsch和Pyrowola

17、kis，2000; Kirkin和Dikic， 2007年）。人泛素蛋白D被普遍認(rèn)為包含泛素共軛基，同樣，我們斷定，特定自噬的泛素 樣蛋白系統(tǒng)，通過非共價(jià)鍵而相互作用，可能是接受部分復(fù)合物的信號(hào)并且傳遞給部分新生 成的自噬物，或者向其提供一種選擇自噬物得功能。來自于對(duì)ATG8/LC3/GABARAP系列蛋 白的鑒定以及促進(jìn)對(duì)錯(cuò)誤折疊的泛素化蛋白（p62andNBR1）的選擇性降解，支持了這一假 說。（Bjorkoy 等，2005;。Kirkin 等，2009;。小松等，2007;。Pankiv 等，2007。）（圖 2）。HD AC 6AutophagosorneAggresameAutoly

18、sogomMTOCNucleusp62/NBR1 /PhgophoreQf TGABAJW3HD AC 6AutophagosorneAggresameAutolysogomMTOCNucleusp62/NBR1 /PhgophoreQf TGABAJW3Incluipn bodyUbiquitinated misfolded proteinPG2FNBR1、一勺圖2.關(guān)于p62,NBR1,和HDAC6蛋白在選擇性自噬錯(cuò)誤折疊的泛素樣蛋白中所起的功能的 模型圖。齊聚的錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)是經(jīng)過泛素化的，并且由p62和NBR1蛋白低聚區(qū)的泛素結(jié)合區(qū) 所驗(yàn)證。被描述成車輪的輻條（雖然多聚泛素鏈?zhǔn)潜幻枋?/p>

19、的對(duì)象，單泛素化蛋白已足夠進(jìn)行 目標(biāo)識(shí)別）（1），通過自噬作用而將目標(biāo)物選擇性降解（2），低聚的p62和NBR1蛋白 同樣可以調(diào)節(jié)包涵體的形成。（3），HDAC6和泛素樣蛋白結(jié)合保證了它們可以沿微管而向 微管組織中心運(yùn)輸。（4）,其中多余的錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)可以有組織的形成一個(gè)自噬體（5） 包涵體（3）聚合體（6）可允許自噬降解存儲(chǔ)的錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，封閉箱，泛結(jié)合域， 空圈，泛素，填補(bǔ)圈，共軛LC3的/GABARAP蛋白質(zhì)。泛素結(jié)合蛋白的選擇性自噬P62/SQSTM1-自噬受體原型。p62/SQSTM1是多功能的銜接蛋白，并且和細(xì)胞的信號(hào)傳遞 和分化有關(guān)系。（Moscat等。，2007）。它最

20、初是被認(rèn)為是個(gè)非典型蛋白激酶C的互相影 響的配對(duì)。（普爾斯等，1997;。桑切斯等人。1998年）這種相互作用通過在p62 中發(fā)現(xiàn)的N-末端而被證明是介導(dǎo)的。例如phox和Bem1p（PB1），它也介導(dǎo)的p62的齊聚。P62還擁有一個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)和泛素結(jié)合烏巴域。（圖1） p62的烏巴域可以 和K48和K63的泛素鏈結(jié)合，但是和k63的有更強(qiáng)的親和力。（龍等，2008;。 潭等，2007;。伍滕等人，2008年）要將p62與泛素的結(jié)合能力作為研究的重 點(diǎn)。因此，p62中烏巴域的基因突變和變形性骨炎的病因有關(guān)聯(lián)，而其特點(diǎn)是異 常的骨誘裂活動(dòng)。（凱維等。2005年）人們普遍認(rèn)為p62泛素結(jié)合反應(yīng)對(duì) R

21、ANKL-NF-kB對(duì)于破骨細(xì)胞的信號(hào)反應(yīng)是必不可少的。然而，對(duì)于泛素結(jié)合的p62 參與的疾病進(jìn)程到目前為止還不是很清楚。情況進(jìn)一步復(fù)雜，p62被證明影響泛 素/烏巴結(jié)合獨(dú)立方式中NF-kB的活化反應(yīng)。（Moscat等。，2007）。一些證據(jù)又指向了 p62的另一個(gè)重要的生物學(xué)角色。陽性的泛素包涵體中已經(jīng)發(fā) 現(xiàn)了對(duì)于 p62 的陽性。（長岡等人， 2004;。 Zatloukal 等， 2002）。這促使約翰 森小組推測(cè)中的關(guān)于p62參與蛋白質(zhì)聚集區(qū)的自噬間隙中p62可能代表了蛋白質(zhì) 聚集之間的缺失環(huán)節(jié)。他們都不能顯示該p62本身的自體吞噬退化，實(shí)驗(yàn)引起了 泛陽性蛋白聚集殼狀結(jié)構(gòu)以及蛋白質(zhì)總量

22、變化，這也因?yàn)?LC3 的陽性導(dǎo)致。這過 程提出了要在PB1和烏巴依賴域的p62，因此，其本身的交換能力和UB濃度有 很大的影響（Bjorkoy等。，2005）。隨后的實(shí)驗(yàn)表明與P62 （小松等物理作用。， 2007年P(guān)ankiv等人，2007年）和LC3相互作用的位置的存在。（LIR）人類p62 定義為短肽22 個(gè)氨基酸，其線性特點(diǎn)是酸的酸性集群（天冬氨酸-335，天門冬 氨酸- 336，和 Asp- 337）和一個(gè)保守的芳香族殘基連接在一起（色氨酸- 340） （ Pankiv 等。， 2007）。在復(fù)雜結(jié)構(gòu)所形成的LC3的研究和對(duì)p62的LIR研究表明,WTHL四肽的p62-LIR 采用

23、一架B -構(gòu)象和分子間形成一個(gè)平行b表的B2與-LC3 （市村等人鏈，2008;。 野田等。，2008）。重要的是，與保守的色氨酸側(cè)鏈主要結(jié)合的WTH在疏水環(huán)境 中形成N-端結(jié)構(gòu)域（A2）的接口和拉丹域LC3相同。與此相反，保守的亮氨酸 是從事相互作用對(duì)細(xì)胞邊界層（市村等， 2008;。野田等人， 2008 年。）。類似 的形式被證明是負(fù)責(zé)任的互動(dòng)關(guān)系A(chǔ)TG19（圖1）, ATG8在酵母中的變化途徑（圖 3）（野田等人。，2008年）表明WxxL可能會(huì)是其他ATG8 LIR的共識(shí)序列/LC3 的相互作用的蛋白。這種結(jié)合模式讓人想起細(xì)胞之間的相互作用序和相互作用。如圖 3 所示，酵母菌的特定細(xì)胞

24、液到液泡的途徑包括選擇性自噬過程和非選擇性 自噬過程。如P62和NBR1。（一）本結(jié)構(gòu)形成在自噬介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)交貨液泡前體的物質(zhì)水解，如 preApe1， 代表了選擇性的形式在酵母細(xì)胞自噬過程。 ATG19 交換的同時(shí)匯總 preApe1 和 ATG8 。（二）相反，形成較大的自噬過程在饑餓的酵母菌響應(yīng)，非選擇性過程由 Tor 激酶信號(hào)調(diào)節(jié)。（三）如CVT的途徑，泛素化總量是公認(rèn)的特定受體（如P62和NBR1），并有 針對(duì)性地通過自噬過程與 LC3/GABARAP 蛋白質(zhì)結(jié)合到脂質(zhì)膜自噬體（實(shí)心 圓）。 Tor 的作用是選擇性自噬的信號(hào)并沒有得到澄清。破碎的箭頭指 示的事實(shí)，這進(jìn)程還沒有正式被證

25、明在酵母細(xì)胞中，因此，它仍然是假設(shè) 的。對(duì) p62 LIR 的缺陷形式產(chǎn)生 Ubpositive 和 LC3 陰性聚集在在缺乏內(nèi)源性細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。 這些蛋白質(zhì)的聚集還取決于 PB1 的功能，其中強(qiáng)調(diào)了相關(guān)的 p62 齊聚電位（市村等，2008;。 Pankiv 等，2007。）p62是一種在體內(nèi)與LC3的互動(dòng)物質(zhì)（小松等，2007。Pankiv等。，2007年）并不斷地被吞噬退化（Bjorkoy等。2005年），建立一個(gè)有用的標(biāo)記物自噬p62 泡（ Klionsky 等。， 2008）。為支持這項(xiàng)工作概念，將小鼠組織特異性吞噬缺 乏癥（Atg7基因敲除小鼠）表現(xiàn)出泛素積累的p62陽性在神經(jīng)細(xì)

26、胞和肝細(xì)胞（小 松等蛋白包涵體。， 2007 年）中。奇怪的是，自噬的抑制相關(guān)毒性在肝臟細(xì)胞 中觀察到大腦中的不同之處，關(guān)于p62的依賴性:緩解去除而p62肝損傷在Atg7/ / p62/鼠，這些老鼠仍然患有神經(jīng)細(xì)胞死亡癥（小松等。，2007）。由于在這兩 個(gè)去除細(xì)胞類型的 p62 急劇減少，導(dǎo)致微觀可見蛋白質(zhì)總量，有可能是細(xì)胞 typespecific 功能，有助于 p62 相關(guān)毒性自體吞噬缺陷組織。類似吞噬缺陷小鼠， 果蠅不足，發(fā)展包裹體吞噬神經(jīng)元，當(dāng)果蠅的p62消失同是刪除它（Nezis等。， 2008年），這突出了進(jìn)化保守的作用， p62 的蛋白質(zhì)包裹體形成。對(duì)p62的總促物質(zhì)研究可以

27、解釋為什么自噬過程的發(fā)生是通過對(duì)p62基因敲除 小鼠沒有表現(xiàn)出強(qiáng)勁泛素陽性蛋白包裹體積累加，這可能是從p62的介入導(dǎo)至 自噬作用提出降解的泛素化蛋白質(zhì)導(dǎo)致的（小松等。， 2007）。由于NBR1-新自噬受體的影響。NBR1 （鄰BRCA1基因1）最初是作為一個(gè)候 選克隆基因的卵巢癌抗原CA125 （坎貝爾等。，1994）。鑒于域組織中的驚人 的相似（圖1）和直接互動(dòng)與p62，后來被NBR1研究細(xì)胞信號(hào)和分化：在肌肉 細(xì)胞中NBR1是一種信號(hào)調(diào)解激酶的巨型titin基因的下游（蘭格等人。，2005）。 最近，NBR1被證明參與自噬降解的泛素化目標(biāo)過程（Kirkin等。，2009）。 NBR1 被

28、確定為一個(gè)直接與自噬體結(jié)合的合作伙伴，雙放都具有 ATG8/LC3/GABARAP修飾符在體外和體內(nèi)?；蛲蛔兎治龊碗膱D譜研究表明在 C端的一個(gè)LIR存在的NBR1，其中包括經(jīng)過修改的WxxL序（即YIII，732-735 人NBR1）（圖1）。該LIR的存在確保了即使在p62的情況下，NBR1交互作 用在自噬過程，由吞噬退化。抑制吞噬或LIR的減少導(dǎo)致在體內(nèi)積累過多NBR1（ Kirkin 等。， 2009）。NBR1通過其烏巴結(jié)合域與一對(duì)K63偏見泛素-與多聚泛素鏈結(jié)合（Kirkin等。， 2009）。重要的是，泛素陽性物進(jìn)入溶酶體，同時(shí)依賴P62和NBR1。像p62, NBR1 起著交聯(lián)作用，泛素錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和嘌呤是必要的，他們誘導(dǎo)蛋白質(zhì) 包涵體的形成和聚集，從而形成吞噬塊。 NBR1 執(zhí)行此功能通過自助作用的卷， 并通過與低聚 p62 和泛素