抗腫瘤血管生成在臨床中的應(yīng)用課件

1、四川大學(xué)華西醫(yī)院侯梅關(guān)懷、服務(wù) 抗腫瘤血管生成在臨床中的應(yīng)用Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.腫瘤血管生成理論Judah Folkman 教授腫瘤血管生成理論之父波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研究室主任美國國家藝術(shù)和科學(xué)院以及國家科學(xué)院(NAS)的院士抗腫瘤血管生成策略血管生成抑制劑抗EGFR的單克隆抗體： 貝伐單抗 (Bevacizumab ，Avastin )內(nèi)皮抑素：Endostar(rh-endostatin,YH-16，商品名：恩度)ECOG

2、 4599貝伐單抗治療非鱗癌NSCLC的III期臨床試驗(yàn)A.B. Sandler. ASCO 2005,Abstract7004主要終點(diǎn):總生存期次要終點(diǎn)：緩解率，至腫瘤進(jìn)展時間 耐受性初治、非鱗癌 IIIB期 (惡性胸腔積液) 或IV期(無腦轉(zhuǎn)移) NSCLC無咯血PS：0或1(PC)PTX 200mg/m2 ,d1CBP AUC=6 ,d1 21天/周期，6 周期(PCB) PC 6周期Bevacizumab(15mg/kg,d1, 21天/周期) 至進(jìn)展ECOG 4599:無進(jìn)展生存期(PFS)P0.0001中位PFS:4.5 vs 6.4mo月 概率ECOG 4599:總生存期女性無總

3、生存期延長ECOG 4599:總生存期P=0.007 概率ECOG 4599試驗(yàn): 血液學(xué)毒性PCPCB(N=427)(N=420)4度4度P值中性粒細(xì)胞減少 (%)16.4240.006血小板減少(%)01.40.01貧血(%)0.70NS中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(%)1.9 * 1.3 * NS*兩組各有一例因中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱死亡ECOG 4599試驗(yàn): 非血液學(xué)毒性 PC(%) PCB(%) 3度 3度 P值 咯血 1 (0.2) 8 (1.9) 0.04 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 0 4 (1.0) 0.03 消化道 2 (0.5) 5 (1.2) NS 其他 1 (0.2) 4 (1.0) NS

4、靜脈血栓形成 13 (3.0) 16 (3.8) NS動脈血栓形成 4 (1.0) 8 (1.9) NS出血 3 (0.7) 19 (4.5) 0.01高血壓 3 (0.7) 19 (4.5) 0.01ECOG 4599: 治療相關(guān)死亡PCPCBN=427N=420出血 咯血05 消化道出血12中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱11總計28最廣譜的血管生成抑制劑EndostatinOreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.Oreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.內(nèi)皮抑素 Endostatin 的抑瘤試驗(yàn)恩度期臨床試驗(yàn)設(shè)計NSC

5、LC初治或復(fù)治493例PS 0-2期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1d2,3,4d5d1-14d21隨機(jī)分組NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰劑(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt全國 24 個中心。隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗(yàn)初治：復(fù)治= 2：1試驗(yàn)組：對照組= 2：1CDDP30mg/m2d1-14兩組患者的療效比較主要指標(biāo)NP YH-16NP + 安慰劑P值總有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003復(fù)

6、治23.98.50.03總臨床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02復(fù)治65.261.70.68總中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.70.0000復(fù)治5.73.20.0002總中位生存時間（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000復(fù)治14.6710.000.01861年生存率（）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000復(fù)治59.4529.870.0186兩組患者中位 TTP比較（ 6.3 月VS 3.6 月,延長 2.7 月，P0.0000） 兩組患者腫瘤進(jìn)展率比較兩組患者生存Kaplan-

7、Meier曲線試驗(yàn)組中位生存期延長了5個月（ 14.9 月VS 9.9 月,延長 5.0 月，P 0.0001 ） ，1年生存率提高31.29% ( P 0.0001 )。兩組患者的不良反應(yīng)比較( n=493 )毒性類型NPYH-16 （n=322）NP安慰劑（n=167）總不良反應(yīng)3/4度總不良反應(yīng)3/4度病例數(shù)病例數(shù)病例數(shù)病例數(shù)中性粒細(xì)胞減少17152.49328.58550.94728.2出血10532.2113.44728.153.0貧血5115.672.12515.031.8血小板減少20.60010.600惡心/嘔吐16550.6268.09053.9116.6腹瀉123.710.

8、384.821.2便秘5516.910.33621.621.2粘膜炎30.910.30000轉(zhuǎn)胺酶226.820.684.800總膽紅素61.810.310.600發(fā)熱61.80010.600皮疹20.610.321.210.6疲乏10431.9123.76136.531.8疼痛3811.720.61810.842.4過敏30.910.30000周圍神經(jīng)毒性30.90053.010.6脫發(fā)3912.0002313.821.2心律失常216.410.363.600注：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異總結(jié) 恩度與 NP 聯(lián)合具有協(xié)同作用，明顯提高患者腫瘤緩解率及 1 年生存率。恩度未明顯增加化療的

9、不良反應(yīng)。在獲得臨床受益的患者中大多數(shù)隨著腫瘤緩解生活質(zhì)量提高?；颊呱媾c恩度使用的周期數(shù)相關(guān)，有效患者在能耐受的情況下盡可能完成 4 個周期治療。 恩度期臨床研究組長單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科參研單位：全國150家大、中型醫(yī)院惡性腫瘤 治療相關(guān)科室 試驗(yàn)對象：晚期NSCLC患者試驗(yàn)時間：2007年4月2009年4月恩度期臨床研究 開放、大樣本、多中心期臨床試驗(yàn)。 本研究僅設(shè)立試驗(yàn)組，即采用常規(guī)的含鉑化療方案作為基礎(chǔ)治療，加用恩度治療，旨在評價恩度聯(lián)合常規(guī)化療方案治療NSCLC的安全性和有效性。恩度期臨床研究全組病例均采用恩度加常規(guī)三代含鉑化療方案聯(lián)合治療，其中聯(lián)合TP方案的23例，聯(lián)合

10、GP方案的26例，聯(lián)合NP方案的8例，DP方案的1例。恩度劑量為15mg次，第114天連續(xù)給藥。化療方案均采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案。完成2周期后評價療效及毒副反應(yīng)。 恩度期臨床研究近期療效評價2周期后獲得PR （部分緩解）15例(29.4)，SD （穩(wěn)定）27例(52.9)，PD（進(jìn)展） 9例(17.7)，沒有CR(完全緩解)。RR（總有效率）為29.4 ，CBR（臨床獲益率）為82.4%，中位PFS為6.3個月。 恩度期臨床研究療效例數(shù)有效率(RR)臨床收益率(CBR)CR029.4% (15/51)III期總有效率35.4%82.4% (42/51)III期總臨床收益率73.3%PR15SD27P

11、D9恩度期臨床研究病例例數(shù)有效率（RR）臨床受益率（CBR）初治3836.8%(14/38)86.8% (33/38)復(fù)治137.7%(1/13)69.2%(9/13)恩度期臨床研究病例例數(shù)有效率（RR）臨床受益率（CBR）b1323.1%(3/13)92.3% (12/13)3831.6%(12/38)78.9%(30/38)恩度期臨床研究安全性評價在毒副反應(yīng)方面，本研究出現(xiàn)1例血小板減少、消化道出血死亡，1例度血壓升高未控制，1例室上性心率失常、心累、氣促，1例度肝功能異常出組?？偟陌准?xì)胞及血小板下降率約為72.7%和54.5%，的白細(xì)胞及血小板下降率約20例（36.4%）和12例（21.8%）。恩度期臨床研究總結(jié) 恩度IV期臨床結(jié)果與恩度III期結(jié)果相似。CBR比率很高，符合抗血管生成藥物的療效特點(diǎn),即更多的以穩(wěn)定病人病情為主。PFS明顯延長，病人生存受益明顯。恩度聯(lián)合化療不增加細(xì)胞毒藥物的不良反