《藥物合成反應(yīng)》第4章 縮合反應(yīng)課件

1、第四章 縮合反應(yīng)Condensation Reaction目的要求 1、熟悉縮合化反應(yīng)的類型、掌握重要的人名反應(yīng)及機(jī)理。 2、了解它們?cè)谒幬锖铣芍械膽?yīng)用。課時(shí)安排 4學(xué)時(shí)縮合反應(yīng)：兩個(gè)分子作用，失去一個(gè)小分子，生成較大的分子。本章討論：具有活潑氫的化合物與羰基化合物之間的縮合反應(yīng)其中X或Y其中一個(gè)可以是氫，表示的是能使-氫活化的吸電子基團(tuán)，如-CHO，COR，-COOR，CN，-COOCOR，-COOH等 。含活潑氫的化合物：第一節(jié) -羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)1 .Aldol縮合 （羥醛縮合）定義：含有-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成 羥基醛或羥基酮的反應(yīng)（醛、酮之間的縮合）一、-羥

2、烷基化無(wú)機(jī)堿: NaOH, Na2CO3 有機(jī)堿: EtONa, NaH 機(jī) 理 a： 堿催化 （H2SO4 HCl TsOH） 機(jī) 理 b： 酸催化1）自身縮合 （一般用堿性催化劑） 醛自身縮合的應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)對(duì)稱酮的自身縮合不對(duì)稱酮的自身縮合反應(yīng)主要發(fā)生在羰基-位取代基較少的碳原子上 例：2）不含活潑-H的醛與含活潑-H的醛或酮的交叉縮合 a. 與含-H醛酮的反應(yīng)（羥甲基化Tollens）通式：應(yīng)用b.芳醛與含有a-活性氫的醛、酮之間的縮合Claisen-Schimidt反應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物均為反式構(gòu)型3)含活潑-H醛或酮的分子間交叉縮合a 與LDA作用定向生成動(dòng)力學(xué)鹽（低溫強(qiáng)

3、堿）b.烯胺法：（ 想讓哪位-H活化就讓它與 反應(yīng)）2. 不飽和烴-羥烷基化（Prins普林斯）(1,3-丙二醇 縮醛）如果用HCl作催化劑則生成3 .芳醛的-羥烷基化（安息香縮合）機(jī)理（關(guān)鍵：如何來(lái)制造一個(gè)碳負(fù)離子）芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成 -羥基酮 當(dāng)R為吸電子基團(tuán)時(shí)有利于反應(yīng)但不能生成對(duì)稱的-羥基酮, 能與苯甲醛反應(yīng)生成不對(duì)稱的-羥基酮.如：機(jī)理應(yīng)用二、-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)） Blanc氯甲基化反應(yīng)可用于延長(zhǎng)碳鏈含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)a-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，所

4、得產(chǎn)物稱為Mannich（曼尼希）堿三. -氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）機(jī)理影響因素:例: 例抗瘧疾藥常洛林第二節(jié) -羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)芳烴的 -羥烷基化一、 -羥烷基化反應(yīng)1、Michael（邁克爾）加成 ，-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進(jìn)行共軛加成，稱為Micheal加成電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類、酮酸酯、硝基烷類、砜類等碳負(fù)離子接受體：-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿二、 -羰烷基化反應(yīng)不對(duì)稱酮的Micheal加成 Micheal反應(yīng)的應(yīng)用 第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng)

5、Witting試劑S和P與C結(jié)合時(shí)，碳帶負(fù)電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結(jié)構(gòu)的化合物稱為Ylide(葉立德)。由磷形成的Ylide稱為磷Ylide，又稱為Wittig試劑，其結(jié)構(gòu)可表示如下： 一 . 羰基烯化反應(yīng)：（Witting 反應(yīng)） 制備 RX： RBr 溶劑：Et2O 苯 DMF DMSO 堿： NaNH2 RONa n-BuLi Witting 反應(yīng)機(jī)理 影響因素：1、Wittig試劑的活性和穩(wěn)定性1）碳上基團(tuán)的影響 *供電子基使活性增大，需無(wú)水條件。*吸電子基使活性降低，不需無(wú)水條件。2）磷上基團(tuán)的影響供電基使磷上正電荷得以分散，減少d-pp共軛，活性增大。2、醛、酮的活性1）

6、反應(yīng)活性：醛 酮 酯2）利用羰基活性差異，選擇性地進(jìn)行Wittig反應(yīng)3、反應(yīng)條件應(yīng)用：1、環(huán)外雙鍵化合物的合成2、維生素A的合成二、羰基a-位亞甲基化1.活性亞甲基化合物的亞甲基化 (Knoevenagel反應(yīng))在胺(氨)或其羧酸鹽催化下, 活性亞甲基化合物, 與醛酮縮合得a,b-不飽和化合物。反應(yīng)機(jī)理：有兩種解釋1）形成亞胺過(guò)渡態(tài)的機(jī)理(伯、仲胺催化)*酮與丙二酸二乙酯在哌啶、羧酸存在下縮合2）類似醛醇縮合機(jī)理(極性溶劑中進(jìn)行)影響因素：1）醛酮的立體位阻 *位阻大，收率較低*脂環(huán)酮立體位阻較小，收率較高2）活性亞甲基化合物的活性*丙二酸酯只能用于醛或較活潑的脂環(huán)酮a. 酸性很強(qiáng)-活潑例：

7、b.活性稍弱于a例：c.用醇鈉強(qiáng)堿作催化劑例：注：丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧-是合成，-不飽和酸的較好方法之一例：Knoevenagel-Doebner反應(yīng)1）吡啶或吡啶-哌啶催化下, 丙二酸與醛縮合得b-取代丙烯酸。 反應(yīng)用吡啶和哌啶催化，防止了雙鍵的位移。2）反應(yīng)實(shí)例2.Perkin反應(yīng)弱堿(相應(yīng)脂肪酸堿金屬鹽)催化下, 芳香醛和脂肪酸酐縮合，得b-芳基丙烯酸類化合物。反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)溫度過(guò)高，會(huì)發(fā)生脫羧副反應(yīng)影響反應(yīng)的因素1）反應(yīng)溫度：反應(yīng)需高溫(150200)。2）催化劑：無(wú)水羧酸鉀鹽。3）芳環(huán)上有吸電基有利反應(yīng)，供電基收率降低，甚至不反應(yīng)。Perkin反應(yīng)和Knoevenage

8、l-Koebner反應(yīng)的對(duì)比1）Perkin反應(yīng)收率不如Knoevenagel-Koebner反應(yīng)。2）芳環(huán)上有吸電基，兩反應(yīng)收率接近，此時(shí)用Perkin反應(yīng)為好。應(yīng)用1）低分子量酸酐可直接反應(yīng)2）高級(jí)酸酐, 可用醋酐代替制成混合酸酐, 再進(jìn)行縮合第四節(jié) 、-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）、-環(huán)氧烷基化（Darzens達(dá)參反應(yīng)）機(jī)理:例:一、Diels-Alder反應(yīng)1、共軛二烯與烯、炔烴環(huán)化加成，得環(huán)己烯衍生物的反應(yīng)。2、Diels-Alder反應(yīng)是六電子參與的4+2環(huán)加成協(xié)同反應(yīng)。第四節(jié) 環(huán)加成反應(yīng)1、親二烯：親二烯上有吸電子基時(shí)，有利于反應(yīng)。2、共軛二烯：共軛二烯中供電基有利于反應(yīng)的進(jìn)行。一）定義二）反應(yīng)物活性 某些取代丁二烯與順丁烯二酸酐加成的反應(yīng)速度常數(shù)3、共軛二烯的構(gòu)象三）反應(yīng)機(jī)理1、丁二烯與乙烯反應(yīng)的分子軌道能級(jí)相關(guān)圖2、丁二烯與乙烯反應(yīng)的分子軌道能級(jí)相關(guān)圖3、反應(yīng)機(jī)理四）立體化學(xué)1、順式原理：順?lè)串悩?gòu)烯烴與二烯反應(yīng)，保持烯烴原有構(gòu)型。2、對(duì)于帶有取代基的二烯，加成產(chǎn)物為順式的3、內(nèi)向加成規(guī)則1）當(dāng)二烯是環(huán)狀化合物, 親二烯有取代基時(shí), 有兩種加成可能2）當(dāng)a是CHO、COOH、CN或其它不飽和基團(tuán)，以及兩分子環(huán)戊二烯發(fā)生分子間反應(yīng)時(shí)，得內(nèi)向構(gòu)型產(chǎn)物。3）內(nèi)向加成規(guī)則的解釋4、動(dòng)力學(xué)控制與熱力學(xué)穩(wěn)定性：*環(huán)戊二烯與直鏈順-1,