從發(fā)病機(jī)制看PD的治療培訓(xùn)課件

1、內(nèi) 容內(nèi) 容PD的病因和發(fā)病機(jī)制Schapira A H V , et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:14721478MPTP：1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶；Pakin、UCH-l1、Nurr1、DJ1、PINK1、LRRK2為與帕金森病相關(guān)基因危險(xiǎn)因素神經(jīng)細(xì)胞死亡因素-突觸核蛋白Pakin、UCH-l1Nurr1,DJ1,PINK1LRRK2等突變病因氧化應(yīng)激線粒體復(fù)合物I缺乏炎癥興奮性毒性MPTP魚(yú)藤酮除草劑/殺蟲(chóng)劑蛋白酶體抑制劑發(fā)病機(jī)制蛋白聚集細(xì)胞功能異常線粒體功能損傷細(xì)胞死亡蛋白酶體功能異常遺傳環(huán)境PD的病因和發(fā)病

2、機(jī)制Schapira A H V , etPD的病理改變病理改變多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失和路易小體的形成PD的病理改變病理改變多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失和路易小生化改變PD時(shí)黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元變性、丟失，紋狀體多巴胺量顯著降低，乙酰膽堿功能相對(duì)亢進(jìn)，產(chǎn)生震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少等臨床癥狀興奮性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)DAAch生化改變PD時(shí)黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元變性、丟失，紋狀體多巴內(nèi) 容內(nèi) 容引發(fā)的思考-更有效的PD治療藥物兼 顧引發(fā)的思考-更有效的PD治療藥物兼 顧兼顧癥狀及神經(jīng)保護(hù)治療，更有效延緩PD進(jìn)展Alan A Boulton et al. Mechanisms of Ageing

3、and Development. 111 (1999) 201209輕度重度PD癥狀性治療神經(jīng)保護(hù)治療聯(lián)合治療多巴胺能神經(jīng)元功能年齡兼顧癥狀及神經(jīng)保護(hù)治療，更有效延緩PD進(jìn)展Alan A B權(quán)威指南：PD治療推薦中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組 Chin J Neurol 2009(42): 352-355權(quán)威指南：PD治療推薦中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障內(nèi) 容內(nèi) 容抗膽堿能藥DR激動(dòng)劑金剛烷胺MAO-B抑制劑復(fù)方左旋多巴COMT抑制劑多巴胺代謝及藥物治療左旋多巴左旋多巴DDC多巴胺SVMAO-A金剛烷胺DATAR多巴胺COMTMAO-BMAO-B抑制劑COMT抑制劑DR

4、激動(dòng)劑高香草酸（HAT）D2D1COMTDDC多巴胺3-0-MDCOMT抑制劑復(fù)方左旋多巴血腦屏障Moussa BH Youdium and Peter FR.Neurology 2004; 63(s2):S32-35抗膽堿能藥金剛烷胺復(fù)方左旋多巴多巴胺代謝及藥物治療左旋多巴左PD口服治療藥物一覽作用機(jī)制不良反應(yīng)復(fù)方左旋多巴入腦內(nèi)脫羧成DA，補(bǔ)充黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)DA不足。為避免外周脫羧引起副作用，加入脫羧酶抑制劑成復(fù)方左旋多巴。禁忌：嚴(yán)重心衰、精神病、青光眼、潰瘍病、體位性低血壓、癲癇、心律失常、妊娠、控制不良糖尿病。DR激動(dòng)劑（非麥角類）激動(dòng)突觸后膜DA受體，產(chǎn)生DA能作用。副作用與左旋多巴相

5、似，不同之處是癥狀波動(dòng)及異動(dòng)癥較左旋多巴低，而體位性低血壓、精神癥狀及嗜睡，強(qiáng)迫行為等較高。MAO-B抑制劑抑制DA降解，使DA積蓄；抑制突出前受體和DA重?cái)z取。實(shí)驗(yàn)室和體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有有保護(hù)神經(jīng)元作用，長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)顯示可以延緩疾病進(jìn)展?？诟桑?。胃潰瘍慎用。PD口服治療藥物一覽作用機(jī)制不良反應(yīng)復(fù)方左旋多巴入腦內(nèi)脫羧成PD口服治療藥物一覽作用機(jī)制不良反應(yīng)抗膽堿藥糾正DA/Ach失衡，為早期用藥。易致便秘、尿潴留。老年患者慎用，狹角型青光眼及前列腺肥大者禁用。金剛烷胺增加突觸前合成與釋放DA，減少再攝取。頭暈、失眠、抑郁、踝部水腫、下肢網(wǎng)狀青斑。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳

6、期婦女禁用。COMT抑制劑抑制DA降解成HVA,使DA積蓄。需與左旋多巴合用，單用無(wú)效。腹瀉，頭痛，多汗，口干及轉(zhuǎn)氨酶升高。有可能導(dǎo)致肝損害，需監(jiān)測(cè)肝功能，尤其在用藥頭3個(gè)月。PD口服治療藥物一覽作用機(jī)制不良反應(yīng)抗膽堿藥糾正DA/Ach13Olanow CW, et al. Ann Neurol 2008;64(suppl):S101-110包括：MAO-B抑制劑、輔酶Q10、受體激動(dòng)劑和左旋多巴。臨床具有保護(hù)性療效的藥物13Olanow CW, et al. Ann Neurol司來(lái)吉蘭多重機(jī)制保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72(Suppl

7、4):S1-S136.Olanow CW. Mov Disord. 2007;22(Suppl 17):S335-42.Kiray M, et al. Neurosci Lett. 2004;354(3):225-8. Kontkanen O, et al. Brain Res. 1999;829(1-2):190-2. Mller T, et al. Neurol Res. 2008;30(4):417-9.咪多吡同時(shí)干預(yù)除炎癥外其他四個(gè)因素，多重機(jī)制保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞司來(lái)吉蘭多重機(jī)制保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞Olanow CW, et K Takahata et al J Neural Transm(2006

8、)113: 151-158司來(lái)吉蘭的抗氧化作用25周小鼠，用司來(lái)吉蘭或生理鹽水2 mg/kg皮下注射3周。觀察司來(lái)吉蘭對(duì)過(guò)氧化氫酶（CAT）和SOD2活性的影響。紋狀體氧化氫酶CAT和SOD2活性顯著高于對(duì)照組，表明司來(lái)吉蘭的抗氧化作用顯著*P0.05*P0.05K Takahata et al J Neural TrKalman M,et al. Neuro Toxicology 2004；25：233-242凋亡指數(shù)=凋亡細(xì)胞占對(duì)照組細(xì)胞數(shù)的百分比；D：司來(lái)吉蘭低濃度司來(lái)吉蘭具有抗凋亡作用A2058人黑色素瘤細(xì)胞，去血清誘導(dǎo)凋亡，加入不同濃度的sel，觀察sel對(duì)凋亡的影響Mol/LKal

9、man M,et al. Neuro Toxicolo司來(lái)吉蘭延遲-syn聚集成核階段A30P(140M) 37孵育，攪拌（185rpm），予以如上四種處理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情況。司來(lái)吉蘭延遲-syn聚集成核階段Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.5%seeds（小纖維片段）無(wú)sel200 M sel+5%seeds （小纖維片段）200 M sel司來(lái)吉蘭（200M)抑制syn的聚集，并且推遲成核階段至第5天司來(lái)吉蘭延遲-syn聚集成核階段A30P(140M) 3司來(lái)吉蘭降低凝集蛋白毒性E14小鼠中腦神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)液中加10M凝集蛋白，加（右側(cè)）

10、或不加（左側(cè)）200 M司來(lái)吉蘭綠-抗微管蛋白III抗體；紅：突觸素抗體；藍(lán)：DAPI染色Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.司來(lái)吉蘭降低凝集蛋白毒性E14小鼠中腦神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)液中加10司來(lái)吉蘭顯著增加神經(jīng)突長(zhǎng)度E14 Wister 小鼠中腦原代神經(jīng)元，用不同濃度的司來(lái)吉蘭和BDNF處理，觀察對(duì)神經(jīng)突總長(zhǎng)度和平均長(zhǎng)度的影響Kontkanen O, et al. Brain Res. 1999;829(1-2):190-2. 司來(lái)吉蘭顯著增加神經(jīng)突總長(zhǎng)度和平均長(zhǎng)度*P0.01,$P0.05 vs.對(duì)照；#P0.01vs.BDNF神經(jīng)突總長(zhǎng)度/（對(duì)照組的百分

11、比，%）神經(jīng)突平均長(zhǎng)度/（對(duì)照組的百分比，%）司來(lái)吉蘭顯著增加神經(jīng)突長(zhǎng)度E14 Wister 小鼠中腦原代司來(lái)吉蘭抑制毒性物質(zhì)的神經(jīng)毒性毒性物質(zhì)神經(jīng)元選擇性MPTP多巴胺能6-OHDA多巴胺能 -咔啉多巴胺能DSP-4腎上腺素能5,6-二羥色胺血清素能AF64A擬膽堿能司來(lái)吉蘭預(yù)先給藥：保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受MPTP，6-OHDA或-咔啉毒性；保護(hù)腎上腺素能神經(jīng)元免受DSP-4毒性；保護(hù)血清素能神經(jīng)元免受5,6-二羥色胺毒性；保護(hù)擬膽堿能神經(jīng)元免受AF64A毒性。Ebadi M, et al. J Neurosci Res 2002 ;67(3):285-9. 標(biāo)出英文縮寫(xiě)的意思司來(lái)吉蘭抑制毒

12、性物質(zhì)的神經(jīng)毒性毒性物質(zhì)神經(jīng)元選擇性MPTP多時(shí)間試驗(yàn)結(jié)論出處1999減輕NMDA細(xì)胞毒性，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。Eur J Pharmacol1999;377(1):29-342000通過(guò)上調(diào)內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子NGF、BDNF和GDNF合成，保護(hù)神經(jīng)元。Biochem Biophsy Res Commun 2000;279(3):751-5.2001能對(duì)抗MPTP誘導(dǎo)的黒質(zhì)細(xì)胞凋亡，避免MPTP神經(jīng)毒性。Chin Med J (Engl) 2001;114(3):240-3.2002保護(hù)線粒體功能；保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，避免受到谷氨酸（NMDA型）引起的興奮性毒性的損傷。J Neurosci R

13、es 2002;67(3):285-9.2003上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子NGF、BDNF的合成,保護(hù)神經(jīng)元。Life Sci 2003;72(24):2785-92.2004抗氧化應(yīng)激，減少脂質(zhì)過(guò)氧化。Neurosci Lett 2004;35(3):225-8.2005增強(qiáng)MnSOD和Bcl-2蛋白表達(dá)，避免MPP+介導(dǎo)的神經(jīng)毒性。Mol Pharmacol 2005;68(5):1408-14.2008保護(hù)神經(jīng)祖細(xì)胞，避免受到MPTP的神經(jīng)毒性。Neurotoxicology 2008;29(6):1141-6. 2010通過(guò)提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，尤其是BDNF水平而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Cell Mol

14、 Neurobiol 2010;30(3):361-8.2011抑制突觸核蛋白的聚集。Mol Biol 2011;405(1):254-73.2012減少神經(jīng)細(xì)胞變性。Int J Alzheimers Dis. 2012: 974013. 司來(lái)吉蘭神經(jīng)保護(hù)文獻(xiàn)匯總時(shí)間試驗(yàn)結(jié)論出處1999減輕NMDA細(xì)胞毒性，保護(hù)多巴胺能ABCGoverdhan P et al. Int J Alzheimers Dis. 2012;2012:974013. Epub 2012 Mar 22雄性Swiss小鼠，20-25g，分別予以：賦形劑（圖A，對(duì)照組)東莨菪堿(1.4 mg/kg) i.p.（圖B，疾病組）

15、Sel (0.49mg/kg) p.o. +東莨菪堿(1.4 mg/kg) i.p.（圖C，sel組） 連續(xù)9天。司來(lái)吉蘭減少神經(jīng)細(xì)胞變性組織病理結(jié)果顯示：疾病組變性細(xì)胞顯著多于其他組，司來(lái)吉蘭組接近正常對(duì)照組ABCGoverdhan P et al. Int J A診斷后即用，延遲左旋多巴治療咪多吡組需加用左旋多巴中位時(shí)間為12.7個(gè)月（對(duì)照組為8.6個(gè)月）Plhagen S,et al. Neurology. 1998 Aug;51(2):520-5隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究入組157例新診斷帕金森患者，隨機(jī)給予咪多吡10mg/d或安慰劑單藥治療，隨后在治療過(guò)程中按臨床需要加用左旋多巴，直

16、至患者需要加入其他抗帕金森藥物治療。比較兩組累積不加藥的比率。8.612.7診斷后即用，延遲左旋多巴治療咪多吡組需加用左旋多巴中位時(shí)間診斷后即用 ，左旋多巴劑用量顯著減少隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照研究入選52例PD患者，隨機(jī)給予咪多吡10mg/d，或安慰劑治療，兩組均在隨后治療過(guò)程中按臨床需要加用左旋多巴。Myllyl VV, et al. Acta Neurol Scand. 1997;95(4):211-8診斷后即用 ，左旋多巴劑用量顯著減少隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)早加用咪多吡 ，H-Y分級(jí)進(jìn)展更慢開(kāi)放性、對(duì)照研究入組691例左旋多巴治療PD患者，治療組在5年加用司來(lái)吉蘭平均5.29mg/

17、d，對(duì)照組在10年后加用，比較早期加用司來(lái)吉蘭和延遲用藥組間療效的差異。Mizuno Y et al. Clin Neuropharm.2010;33(1):1-4.早加用咪多吡 ，H-Y分級(jí)進(jìn)展更慢開(kāi)放性、對(duì)照研究Mizu用藥超3年，顯著降低H&Y進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)回顧性隊(duì)列研究 （Cox 回歸分析-單變量和多變量分析）回顧分析帕金森病患者數(shù)據(jù)(n=687)，評(píng)估左旋多巴、DR激動(dòng)劑、咪多吡及COMT抑制劑是否可以延緩H&Y分級(jí)進(jìn)展。Zhao YJ et al. Parkinsonism Relat Disord. 2011;17(3):194-7.用藥超3年，顯著降低H&Y進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)回顧性隊(duì)列研究 （

18、Cox 多巴胺受體激動(dòng)劑動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)受體激動(dòng)劑可能有神經(jīng)保護(hù)作用:通過(guò)PI3-K/AKT通道，阻止細(xì)胞凋亡1減輕氧化應(yīng)激的毒性21.Iisa M, et al. Brain Res1999;838:51-59 2.Parkinson Study Group.JAMA 2000;284:19311938.多巴胺受體激動(dòng)劑動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)受體激動(dòng)劑可能有神經(jīng)保護(hù)作用:128CALM-PD 研究多中心的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，分為Pramipexole, 0.5 mg tid（N=151)和Carbidopa/L-Dopa, 25/100 mg tid組(N=150),從第11周開(kāi)始至23.5個(gè)月，對(duì)出現(xiàn)

19、功能障礙或者功能障礙不能控制的患者添加L-Dopa，比較兩種治療療效和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生。Parkinson Study Group.JAMA 2000；18;284(15):1931-8.UPDRS評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分，L-Dopa明顯優(yōu)于Pramipexole生活質(zhì)量評(píng)分UPDRS評(píng)分PramipexoleL-DopaP0.001454035302520151050平均020406080100周PramipexoleL-Dopa210-1自基線的平均變化10265278102周P=0.00628CALM-PD 研究多中心的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，分為P29Parkinson Study Group

20、.JAMA 2000；18;284(15):1931-8.CALM-PD 研究-運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥L-Dopa組發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者比例均高于Pramipexole組發(fā)生首次運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者比例（%）發(fā)生“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象的患者比例（%）發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的患者比例（%）HR:0.45 (0.30-0.66)P0.001HR: 0.57 (0.37-0.88)P=0.01HR: 0.33 (0.18-0.60)P0.00129Parkinson Study Group.JAMA 230L-dopa治療組臨床癥狀改善效果更好；運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥受體激動(dòng)劑比L-dopa低；DAT結(jié)果變化比L-dopa小。 無(wú)空白對(duì)照組，很難確認(rèn)是L-dopa的毒性作用還是Pramipexole的保護(hù)作用？Parkinson Study Group. JAMA 2000；18;284(15):1931-8.CALM-PD 研究30L-dopa治療組臨床癥狀改善效果更好；Parkinso31Olanow CW et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136.L-dopa轉(zhuǎn)化成多巴胺過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)氧化物和氧自由基L-dopa對(duì)多巴能神經(jīng)元具有細(xì)胞毒性，尤其是高劑量的