從高病毒載量到準(zhǔn)種看HBV的抗病毒聯(lián)合治療培訓(xùn)課件

1、內(nèi) 容從高病毒載量到準(zhǔn)種從聯(lián)合治療專家建議看聯(lián)合治療小結(jié)內(nèi) 容從高病毒載量到準(zhǔn)種“高病毒載量”目前尚無明確的定義,一般根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)將慢乙 肝患者HBV DNA107或108拷貝/ml劃分為高病毒載量。針對特殊人群（如孕婦、肝硬化）不同研究者各自賦予了“高病毒載量”不同的范圍。何為高病毒載量？美國FDA批準(zhǔn)、國際公認(rèn)的檢測方法為羅氏的COBAS，與我國廣泛應(yīng)用的實(shí)時(shí)PCR相比，兩種試劑的檢測數(shù)值雖有差距，但結(jié)果一致性較好，呈直線相關(guān)。從ADF30001的結(jié)果來看，實(shí)時(shí)PCR的結(jié)果可能會低1-2個(gè)log“高病毒載量”目前尚無明確的定義,一般根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)將慢乙 146例初治病例 204耐藥突變:13

2、% rtL180M+rtM204V 90% 出現(xiàn) rtL80V/I 或 rtV173L的病例通常伴隨其他位點(diǎn)的變異202耐藥突變:5%阿德福韋耐藥突變：沒有發(fā)現(xiàn)基線時(shí)HBV DNA水平較高的男性患者更容易發(fā)現(xiàn)已經(jīng)存在的AVR突變Fung S, et al.43rd EASL; Milan,Italy,MA;April 23-27,2008.Abstract 688.rt 突變流行率(%)L80V/I7V173L1L180M7M204V/I13A181V/T01233V0N236T0A194T0T184G3S202I5M250V3抗病毒治療前即存在預(yù)存耐藥 Fung S, et al.43rd

3、EASL; MilSASS預(yù)存耐藥核苷類藥物治療前慢性乙肝 病人存在的耐藥突變 預(yù)存耐藥的原因： 高復(fù)制 1012-1013拷貝 低保真，高出錯(cuò)率約10-5 高病毒載量與預(yù)存耐藥的關(guān)系？ 由于基線準(zhǔn)種的復(fù)雜性高-預(yù)存耐藥風(fēng)險(xiǎn)高SASS 高病毒載量與預(yù)存耐藥的關(guān)系？ 準(zhǔn) 種準(zhǔn)種(Quasispecies)是指不同病毒種群間核酸突變造成的序列長度差異一般不超過核苷酸總長度25，尚不構(gòu)成病原體不同基因型或血清型，但存在基因序列差異即基因異質(zhì)性的現(xiàn)象。(在HBV感染者體內(nèi)，常形成一個(gè)優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群，成為準(zhǔn)種）準(zhǔn)種實(shí)質(zhì)是進(jìn)化的一種生存優(yōu)勢，不同的乙肝病毒準(zhǔn)種群對不同的抗病毒藥物敏感性存在差

4、別。越來越多的研究證實(shí)，HBV準(zhǔn)種的產(chǎn)生與抗病毒治療的耐藥相關(guān)。 影響抗病毒療效因素很多，在難治性病例中準(zhǔn)種可能占重要因素。準(zhǔn) 種準(zhǔn)種(Quasispecies)是指不同病毒種群間核準(zhǔn)種復(fù)雜度與病毒學(xué)應(yīng)答高度相關(guān)在基線水平，應(yīng)答者和無應(yīng)答者的準(zhǔn)種復(fù)雜性和多樣性無顯著差異 (p0.05)治療4周時(shí)，應(yīng)答者的準(zhǔn)種復(fù)雜性和多樣性明顯低于無應(yīng)答者(p40歲以上的患者聯(lián)合治療具體建議 建議3：對肝硬化、高病毒載量、合并HI基線高病毒載量者 在基線HBV DNA高載量患者 （HBeAg陽性患者：HBV DNA 109拷貝/mL， HBeAg陰性患者:HBV DNA107拷貝/mL）中， 單藥治療發(fā)生應(yīng)答不

5、佳和耐藥的概率更高，對 部分患者應(yīng)進(jìn)行初始聯(lián)合治療。 有數(shù)據(jù)顯示，LAM聯(lián)合ADV長期治療安全有效?；€高病毒載量者 在基線HBV DNA高載量患者Santantonio et al, 2002積極主動PCRhybridizationALTHBV DNA病毒學(xué)突破臨床耐藥突破病毒學(xué)生化學(xué)612monthsALT耐藥管理模式優(yōu)化治療模式初始聯(lián)合模式被動處理從預(yù)存耐藥的角度出發(fā)，治療更加積極，聯(lián)合治療的節(jié)點(diǎn)前移到初始聯(lián)合，可以預(yù)防和減少耐藥Santantonio et al, 2002積極主動PCRETV單藥治療高病毒載量患者療效不佳HBV DNA轉(zhuǎn)陰率（%）HBV DNA轉(zhuǎn)陰：HBV DNA7

6、log cps/ml的患者接受病毒動力學(xué)分析。三組患者應(yīng)答不佳比例類似 結(jié)論：初治CHB采用Nas單藥治療應(yīng)答不佳比例高，即使是強(qiáng)效的ETV其SVR亦60%，需對應(yīng)答不佳的患者及時(shí)調(diào)整治療方案LAMETVLDT單藥治療高病毒載量患者療效不佳Hepatol Int (2012) 6:67309, PLAM+ADV初始聯(lián)合治療CHB患者療效優(yōu)于ETV單藥治療HBV DNA300 copies/mlHBeAg血清轉(zhuǎn)換率P0.05P=0.01P=0.02喻劍華,施軍平等.中華肝臟病雜志, 2011, 19(2): 88-92.治療96周時(shí)，聯(lián)合組未見病毒學(xué)突破和耐藥發(fā)生，而單藥組累計(jì)發(fā)生病毒學(xué)突破4例

7、，其中3例(6.3)檢測到ETV相關(guān)耐藥基因變異位點(diǎn)n=120基線HBV DNA(log) LAMADV組 6.191.28 ETV單藥組 5.951.71 LAM+ADV初始聯(lián)合治療CHB患者療效優(yōu)于ETV單藥治療初始聯(lián)合治療的HBeAg、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高發(fā)生率2011 AASLD Abstract1396n=462入組462例患者,分為三組,LAM+ADV組192例,ETV組154例,TDF組60例,治療時(shí)間為12個(gè)月.初始聯(lián)合治療的HBeAg、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高發(fā)生率代償期肝硬化患者 代償期肝硬化患者亦可根據(jù)基線病毒載量實(shí)施個(gè)體化治療。低病毒載量者（106 拷貝/mL）可選

8、擇NAs單藥治療或LAM和ADV初始聯(lián)合治療；高病毒載量者（107拷貝/ml）推薦LAM和ADV初始聯(lián)合治療。代償期肝硬化患者 代償期肝硬化患者亦可根據(jù)基線病毒載量實(shí)施個(gè) 對高病毒載量患者、反復(fù)出現(xiàn)的頑固性失代償期肝硬化 患者和肝功能Child-Pugh評分8分的患者，首先推薦 LAM和ADV初始聯(lián)合治療，以避免反復(fù)發(fā)生失代償和病情 加重的風(fēng)險(xiǎn)。 ETV、TDF也可選用，但在失代償期肝硬化患者中的安全 性和有效性數(shù)據(jù)較少。失代償期肝硬化患者失代償期肝硬化患者48%59%60%70%43%56%55%67%0102030405060708036912治療時(shí)間（月） 完全應(yīng)答率*（%）LAM+AD

9、V組ETV組LAM+ADV初始聯(lián)合治療乙肝肝硬化患者，較ETV單藥治療的完全應(yīng)答率更高 15549 119 29 94 15 完全應(yīng)答率定義為: HBV DNA12 IU/mL LAM+ADV聯(lián)合治療組和ETV組中分別有34%、37%的肝硬化患者入選病例數(shù)19756Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417.提高療效48%59%60%70%43%56%55%67%010203LAM+ADV初始聯(lián)合與LAMr add on ADV治療失代償性乙肝肝硬化的比較Fan XH et al. World J Gastroenterol 2011 November 21; 17(43)4804-4809LAM+ADV初始聯(lián)合與LAMr add on ADV治療LAM+ADV初始聯(lián)合治療組病毒學(xué)、血清學(xué)應(yīng)答及肝功能改善均優(yōu)于Add on組P=0.045兩組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率（ 1 103 copies/mL ）Fan XH et al. World J Gastroenterol 2011 November 21; 17(43)4804-4809LAM+ADV初始聯(lián)合治療