免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)培訓(xùn)課件

1、免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)2免疫應(yīng)答的特點特異性記憶性耐受性免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)2免疫應(yīng)答的特點特異性免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)3第一節(jié) IR的特異性第二節(jié) IR的記憶性第三節(jié) 免疫耐受性第四節(jié) IR的調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)3第一節(jié) IR的特異性免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)4第一節(jié) IR的特異性每一克隆的T細(xì)胞,B細(xì)胞的TCR or BCR具有克隆特異性TCR or BCR僅能識別一種抗原表位活化的效應(yīng)CTL僅能殺傷表達(dá)激活它表位的靶細(xì)胞抗體僅能與激活它的表位發(fā)生反應(yīng)免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)4第一節(jié) IR的特異性每一克隆的T細(xì)胞,B細(xì)胞的TCR or5BCR(Ig)多樣性及其分子基礎(chǔ)研究證明：

2、BCR基因在胚系以眾多的、分隔的基因片段存在，在淋巴細(xì)胞發(fā)生分化過程中，通過重排(組合、拼接及高頻突變等)的過程，從而獲得了特異性的V基因，產(chǎn)生巨大數(shù)量的抗原受體以識別不同的抗原，BCR的多樣性可達(dá)1014，TCR的多樣性可達(dá)1016。免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)5BCR(Ig)多樣性及其分子基礎(chǔ)研究證明：免疫應(yīng)答的特點和6輕鏈鏈基因位于 2號染色體鏈基因位于22號重鏈基因位于14號 染色體免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)6輕鏈鏈基因位于免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)7BCR的胚系基因結(jié)構(gòu) 輕鏈鏈基因位于2號染色體分為V、J、C三組基因片段輕鏈鏈基因位于22號染色體分為V、J、C三組基因片段重鏈基因位于14號染色體V、D、

3、J、C四組基因片段免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)7BCR的胚系基因結(jié)構(gòu) 免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)8（40）（25）（J4）（9）免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)8（40）（25）（J4）（9）免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)9 BCR的基因重排及其機制（ gene rearrangement）BCR胚系基因中，V、（D）、J基因片段之間由內(nèi)含子隔開，通過基因片段的重排，形成V（D）J連接，再與基因片段連接，才能編碼完整的I多肽鏈。IgV區(qū)基因的重排主要通過重組酶（recombinase）的作用實現(xiàn)。免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)9 BCR的基因重排及其機制（ gene rearrang10重組酶包括：重組激活基因（activating ge

4、ne，RAG）；末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（terminal deoxynucleotidyltransferase,TdT）；DNA外切酶、DNA合成酶等。Ig胚系基因重排的順序是: 重鏈發(fā)生基因重排，隨后是輕鏈重排 胚系基因 D-J連接 V-DJ連接免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)10重組酶包括：免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)11DJ編碼重鏈VDJ(V基因)VDJC免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)11DJ編碼重鏈VDJVDJC免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)12Splicing of IgM and IgD RNACm1Cm2Cm3Cm4Cd1Cd2Cd3pA1VDJCm1Cm2Cm3Cm4Cd1Cd2Cd3VDJAAA RNA cleav

5、ed and polyadenylated at pA2VDJCmIgM mRNARNA cleaved and polyadenylated at pA1AAAVDJCdIgD mRNACg1Cg3CdCmVDJCm1Cm2Cm3Cm4Cd1Cd2Cd3DNApA1pA2VDJTwo types of mRNA can be made simultaneously in the cell by differential usage of alternative polyadenylation sites and splicing of the RNA免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)12Splicing

6、of IgM and IgD RNAC13VJ(V基因)VJC編碼輕鏈免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)13免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)14等位基因排斥：在一對同源染色體的某一基因座位上，二條染色體的等位基因中只有一個基因能表達(dá)。保證了一個B細(xì)胞或T細(xì)胞只能表達(dá)一種特異性的抗原受體。同種型排斥：表達(dá)同一類型肽鏈的不同基因座位之間的排斥。如表達(dá)L鏈的鏈基因在第2號染色體上，而鏈基因在第22號染色體上，在一個細(xì)胞內(nèi)它們不能同時表達(dá)，只能表達(dá)其中之一，/，：=65：35。等位基因排斥(allelic exclusion)和同種型排斥(isotype exclusion)免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)14等位基因排斥：在一對同源染色

7、體的某一基因座位上，二條染色15抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制 1.組合造成的多樣性 2.連接造成的多樣性 3.體細(xì)胞高頻突變造成的多樣性免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)15抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)16組合造成的多樣性402525406000免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)16組合造成的多樣性402525406000免疫應(yīng)答的特點和17連接造成的多樣性 CDR3區(qū)位于V、J和V、D、J片段連接處，可丟失或加入數(shù)個核苷酸(N插入)，在末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至DNA斷端，在V-D-J之間，形成VNDNJ ，而顯著增加了CDR3的多樣性免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)17連接造成的多

8、樣性 CDR3區(qū)位于V、J和V、18 體細(xì)胞高頻突變造成的多樣性 外周淋巴組織生發(fā)中心內(nèi)的成熟B細(xì)胞，在受到抗原剌激后，已重排好的V區(qū)基因(尤CDR3)突變頻率增高，稱體細(xì)胞高頻突變，主要為點突變，非隨機性?？乖瓕Χ嘀旮哳l突變細(xì)胞的選擇結(jié)果，使其表達(dá)的的IgV區(qū)CDR(互補決定區(qū))與抗原表位的互補性更優(yōu)于原先分子，即為抗體的親和力成熟。免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)18 體細(xì)胞高頻突變造成的多樣性 外周淋巴組織生發(fā)19TCR多樣性及其分子基礎(chǔ)TCR基因座相當(dāng)于Ig的輕鏈TCR基因座相當(dāng)于Ig的重鏈TCR基因染色體定位人小鼠 鏈14q11.1214 鏈7q326 鏈7p1513 鏈14q11.214免疫應(yīng)

9、答的特點和調(diào)節(jié)19TCR多樣性及其分子基礎(chǔ)TCR基因座相當(dāng)于Ig的輕鏈T20先是TCR鏈基因座的重排,然后是鏈一個D片段與一個J片段連接，然后D-J與一個V片段相連，完成了VDJ基因的重組。TCR鏈初級的RNA轉(zhuǎn)錄本在重組的VDJ和C基因之間含有內(nèi)含子。VDJ與C1或C2的重排是隨機的，目前尚未發(fā)現(xiàn)C類似Ig重鏈類別轉(zhuǎn)換那樣從一個C基因轉(zhuǎn)換到另一個C基因上。免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)20先是TCR鏈基因座的重排,然后是鏈免疫應(yīng)答的特點和調(diào)21免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)21免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)22多樣性機制:胚系中有眾多的V、D和J基因片段連接處連接的多樣性N區(qū)的插入TCR和鏈基因均可發(fā)生N區(qū)的插入。TCR

10、與鏈的隨機配對人TCR庫多樣性可推算為：鏈（V（100）J（100）鏈（V（100）D（2）J（14）=2.8107，這種多樣性尚未包括N區(qū)插入所擴展的多樣性。免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)22多樣性機制:免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)23IR的記憶性記憶細(xì)胞產(chǎn)生-Tm, Bm. 長壽抗原特異性細(xì)胞.多數(shù)處于靜止?fàn)顟B(tài).再次應(yīng)答-強而迅速抗原原罪現(xiàn)象-記憶細(xì)胞作用的優(yōu)先性免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)23IR的記憶性記憶細(xì)胞產(chǎn)生-Tm, Bm. 長壽抗原特24IR的記憶性記憶B細(xì)胞特征-高表達(dá)MHC-II類,B7;BCR親和力高;對抗原更敏感.記憶T細(xì)胞特征-表達(dá)CD44,CD45RO;可分化為Th1,Th2,CTL;CD4

11、+細(xì)胞,IL-2在CD8+Tm細(xì)胞形成中起重要作用.免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)24IR的記憶性記憶B細(xì)胞特征-高表達(dá)MHC-II類,B25免疫耐受性Immunological Tolerance免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)25免疫耐受性Immunological Tolerance26概 述概念：免疫耐受（immune tolerance）是機體對某種抗原刺激表現(xiàn)為特異性免疫不應(yīng)答狀態(tài)。免疫耐受具有免疫特異性不同于免疫缺陷或抑制自身耐受可以避免自身免疫病的發(fā)生免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)26概 述概念：免疫耐受（immune tolerance27免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)及誘導(dǎo) 天然免疫耐受Owen于1945年首先報道了

12、在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象。免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)27免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)及誘導(dǎo) 天然免疫耐受免疫應(yīng)答的特點28異卵雙生的牛（RBC chimeras）免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)28異卵雙生的牛（RBC chimeras）免疫應(yīng)答的特點29Medawar等于1953年進一步用實驗證實了此一免疫耐受現(xiàn)象。從而指出，動物在成年期，接觸Ag產(chǎn)生特異IR，在發(fā)育期，接觸Ag，則導(dǎo)致特異IT。免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)29Medawar等于1953年進一步用實驗證實了此一免疫耐30人工誘導(dǎo)的免疫耐受免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)30人工誘導(dǎo)的免疫耐受免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)31 Burnet（1959年）的克隆清除學(xué)

13、說（clonal deletion）認(rèn)為，自身反應(yīng)性細(xì)胞克隆在胚胎期尚未成熟，此時與抗原物質(zhì)接觸，該克隆即被排除，出生后表現(xiàn)為對該抗原的特異性無應(yīng)答，即免疫耐受。 自身耐受為先天性耐受。免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)31 Burnet（1959年）的克隆清除學(xué)說（clo32二、誘導(dǎo)免疫耐受形成的條件（一）抗原方面1、抗原性狀小分子、可溶性、單體、高密度相同抗原決定簇免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)32二、誘導(dǎo)免疫耐受形成的條件（一）抗原方面1、抗原性狀免疫33抗原劑量過低，不足以激活T細(xì)胞低帶耐受抗原劑量過高誘導(dǎo)Ts細(xì)胞活化抑制免疫應(yīng)答高帶耐受2、抗原劑量免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)33抗原劑量過低，不足以激活T細(xì)胞低帶耐

14、受抗原劑量過高誘導(dǎo)T343、抗原免疫途徑口服抗原易導(dǎo)致全身耐受iv腹腔皮下皮內(nèi)免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)343、抗原免疫途徑口服抗原易導(dǎo)致全身耐受iv免疫應(yīng)答的特35（二）宿主因素MHC,TCR,BCR,性別遺傳因素發(fā)育程度or年齡免疫抑制措施的影響胚胎期新生兒期成年期化療、放療、免疫抑制劑等免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)35（二）宿主因素MHC,TCR,BCR,性別遺傳因素發(fā)育程36免疫耐受的機制中 樞 耐 受T細(xì)胞在胸腺的陰性選擇克隆排除學(xué)說免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)36免疫耐受的機制中 樞 耐 受T細(xì)胞在胸腺的陰性選擇克隆排37Clonal deletion: negative selection in th

15、e thymus免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)37Clonal deletion: negative se38免疫耐受的機制中 樞 耐 受克隆排除學(xué)說B細(xì)胞在骨髓的不成熟階段進行陰性選擇克隆排除凋亡克隆校正免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)38免疫耐受的機制中 樞 耐 受克隆排除學(xué)說B細(xì)胞在骨髓的不39Receptor editing among B cells免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)39Receptor editing among B cel40免疫隔離部位：腦、眼的前房、胎盤、精子等生理屏障抑制性細(xì)胞因子如TGF-、IL-10等外周耐受外周自身反應(yīng)性細(xì)胞克隆清除Fas/FasL介導(dǎo)的AICD、CTLA-4/B7介導(dǎo)T

16、細(xì)胞凋亡免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)40免疫隔離部位：腦、眼的前房、胎盤、精子等生理屏障抑制性細(xì)免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)培訓(xùn)課件42Fas/FasL途徑介導(dǎo)的AICD免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)42Fas/FasL途徑介導(dǎo)的AICD免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)43缺乏第二信號克隆無能缺乏激活信號缺乏第一信號，MHC-II免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)43缺乏第二信號克隆無能缺乏激活信號缺乏第一信號，MHC-44免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)44免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)45Clonal anergy in T cells免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)45Clonal anergy in T cells免疫應(yīng)答46Clonal anergy in B cel

17、ls免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)46Clonal anergy in B cells免疫應(yīng)答47Ag濃度：絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應(yīng)的自身反應(yīng)性T及B細(xì)胞自身抗原低濃度時，雖能活化自身反應(yīng)性B細(xì)胞，但Th耐受，不提供細(xì)胞因子，B細(xì)胞呈耐受狀態(tài)。如旁路Th細(xì)胞被活化，則引起AID免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)47Ag濃度：絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應(yīng)48旁路Th細(xì)胞活化免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)48旁路Th細(xì)胞活化免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)49獨特型網(wǎng)絡(luò)的作用反饋調(diào)節(jié)細(xì)胞因子（IL-4、IL-10、TGF-）抑制淋巴細(xì)胞增殖，抑制M活化及協(xié)同刺激因子表達(dá)免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)49獨特型網(wǎng)絡(luò)

18、的作用反饋調(diào)節(jié)細(xì)胞因子（IL-4、IL-10、50Antiidiotype antibody in tolerance免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)50Antiidiotype antibody in tol51Ts抑制細(xì)胞的作用其它其它免疫細(xì)胞在免疫耐受中的作用免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)51Ts抑制細(xì)胞的作用其它其它免疫細(xì)胞在免疫耐受中的作用免疫52免疫耐受的維持與破壞一、免疫耐受的維持 耐受原的持續(xù)存在； 多次重復(fù)接觸； 耐受原性質(zhì)； 免疫系統(tǒng)的成熟度； 免疫抑制劑的應(yīng)用等。免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)52免疫耐受的維持與破壞一、免疫耐受的維持免疫應(yīng)答的特點和調(diào)53免疫耐受的維持與破壞二、免疫耐受的破壞 中樞耐受的破壞； 外周性耐受的破壞： 隱蔽抗原; 交叉抗原（TH細(xì)胞旁路活化）; CKs; 免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞異常; 超抗原及多克隆激活劑的作用。免疫應(yīng)答的特點和調(diào)節(jié)53免疫耐受