介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號通路演示文稿

1、介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號通路演示文稿第一頁，共三十一頁。介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號通路第二頁，共三十一頁。一、概念：細(xì)胞凋亡是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。不是一件被動的過程，而是主動過程。 即細(xì)胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）第三頁，共三十一頁。細(xì)胞凋亡與壞死的區(qū)別壞死（病理性）凋亡（生理性）生化特點(diǎn)被動，無新蛋白合成，不耗能 主動，有新蛋白合成，耗能形態(tài)變化細(xì)胞結(jié)構(gòu)溶解、破壞、細(xì)胞腫脹 胞膜及細(xì)胞器相對完整細(xì)胞皺縮，核固縮炎癥反應(yīng)溶酶體破裂，炎癥反應(yīng)溶酶體完整，無炎癥反應(yīng)DNA電泳彌散性降解，電泳呈均一DNA片狀 DNA片段化（180-200bp

2、），電泳呈“梯”狀條帶凋亡小體 無 有基因調(diào)控 無 有第四頁，共三十一頁。第五頁，共三十一頁。凋亡時細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變空泡化固縮出芽邊集凋亡小體 1、形態(tài)學(xué)特征：二、 細(xì)胞凋亡的生物學(xué)特征第六頁，共三十一頁。2、生化特征：胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高。DNA內(nèi)切酶活性被激活升高，雙鏈DNA在核小體之間切斷形成10185bp為基數(shù)的有序片段。型谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶和需鈣蛋白酶（Calpain）活性升高。第七頁，共三十一頁。細(xì)胞凋亡的生化改變 DNA的片段 化斷裂 蛋白質(zhì)的降解 典型凋亡細(xì)胞DNA瓊脂糖凝膠電泳（呈現(xiàn)梯狀條帶）第八頁，共三十一頁。三、細(xì)胞凋亡的過程及機(jī)制 接受凋亡信號 凋亡調(diào)控分子間的相互作用

3、蛋白水解酶（caspases）的活化 凋亡的級聯(lián)反應(yīng)第九頁，共三十一頁。重點(diǎn)：介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號通路機(jī)制信號通路（哺乳動物）受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑傳統(tǒng)信號介導(dǎo)線粒體介導(dǎo)其他介導(dǎo)途徑 線粒體在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著主開關(guān)的作用,被形象地稱為細(xì)胞凋亡的“燃燒室”，也是細(xì)胞凋亡的又一“戰(zhàn)場”。 第十頁，共三十一頁。第十一頁，共三十一頁。線粒體控制細(xì)胞死亡的證據(jù)在細(xì)胞死亡前都有線粒體膜通透性改變原凋亡效應(yīng)物（proapoptotic effectors）可作用于線粒體膜；Bcl-2家族中抑制凋亡的成員能與線粒體膜蛋白產(chǎn)生交叉反應(yīng)，而抑制細(xì)胞凋亡；通過特異性藥物抑制線粒體膜的通透性可阻止或延緩細(xì)胞死亡；無細(xì)胞

4、系統(tǒng)（cell-free system）已分離出一些線粒體蛋白，它們具有水解酶（如caspase和nuclease）活性。第十二頁，共三十一頁。線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑一、關(guān)鍵分子： cytc （細(xì)胞色素C）幻燈片25 細(xì)胞色素C的釋放是凋亡發(fā)生的關(guān)鍵事件， 也是線粒體參與凋亡的主要方式 第十三頁，共三十一頁。cytc釋放的具體機(jī)制有兩種途徑： （一）、線粒體釋放cyto c , 受Bcl-2 蛋白 家族調(diào)控 幻燈片 32 1、Bcl-2、Bcxl 與VDAC結(jié)合,通道關(guān)閉; （備注：VDAC 是外膜離子通道， 也是cyto c 釋放的通道）2、 Bax、Bak 能加速VDAC 開放, cyt

5、c釋放。第十四頁，共三十一頁。線粒體外膜通透性增高胞質(zhì)中出現(xiàn)Cyt C與細(xì)胞漿中成分作用激活caspases誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生如染色質(zhì)濃縮和核碎裂第十五頁，共三十一頁。細(xì)胞凋亡的兩條通路：膜受體通路、線粒體通路第十六頁，共三十一頁。3. P53與細(xì)胞凋亡（腫瘤抑制基因） P53的產(chǎn)物主要存在于細(xì)胞核內(nèi)，在依賴P53蛋白的細(xì)胞凋亡中，P53基因是通過調(diào)節(jié)Bc1-2和Bax基因的表達(dá)來影響細(xì)胞凋亡的。P53蛋白能特異地抑制Bc1-2的表達(dá)，相反對Bax的表達(dá)則有明顯的促進(jìn)作用。研究表明，P53蛋白是Bax基因的直接的轉(zhuǎn)錄活化因子。在這些細(xì)胞中，P53蛋白的積累和活動引起了細(xì)胞凋亡。第十七頁，共三十

6、一頁。第十八頁，共三十一頁。4、活性氧（ROS）的生成增加、Ca 2+內(nèi)流增加也以促進(jìn)Cyt C的釋放 ，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。 第十九頁，共三十一頁。二、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP) 開放 線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP) 開放 膜電位崩潰、外膜破裂內(nèi)膜通透性增加線粒體基質(zhì)膨脹外膜皺襞少，表面積小，易破裂釋放膜間促凋亡蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡第二十頁，共三十一頁。第二十一頁，共三十一頁。三、線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的其他途徑：1、射線或神經(jīng)酰胺等，破壞線粒體內(nèi)電子 傳遞和能量代謝，細(xì)胞凋亡。2、釋放DPF（death promoting factor） 即死亡促進(jìn)因子。3、釋放氧自由基4、線粒體膜滲透性改變，線

7、粒體內(nèi)高滲 狀態(tài)細(xì)胞骨架蛋白受壓凋亡 第二十二頁，共三十一頁。謝謝第二十三頁，共三十一頁。一、死亡受體的信號途徑參與死亡受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的接頭蛋白： （死亡結(jié)構(gòu)域蛋白death domain protein）TRADD：TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白TNF+TNFRI（死亡結(jié)構(gòu)域）+ TRADD細(xì)胞凋亡FADD：Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白FasL+Fas （死亡結(jié)構(gòu)域） +FADD 細(xì)胞凋亡RIP：受體相互作用蛋白CRADD：含有死亡結(jié)構(gòu)域的caspase和RIP接頭蛋白MADD：活化MAP激酶的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白第二十四頁，共三十一頁。細(xì)胞凋亡的膜受體通路FASL+FAS +FADD 凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物（D

8、ISC） 胞質(zhì)中游離的caspase8聚集到這個復(fù)合物上細(xì)胞有足夠caspase8 細(xì)胞caspase8濃度不夠 死亡受體活化， 切割Bid tBid從胞質(zhì)到線粒體 細(xì)胞凋亡 CtyC 釋放第二十五頁，共三十一頁。二、傳統(tǒng)傳統(tǒng)信號介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡1、G蛋白信號途徑：2、cAMP信號途徑：3、酶蛋白信號通路：4、Ca2+濃度與細(xì)胞凋亡：第二十六頁，共三十一頁。Mitochondria in Apoptosis 第二十七頁，共三十一頁。 四、其他途徑：1、T細(xì)胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。2、粘附因子與細(xì)胞凋亡。3、活性氧與細(xì)胞凋亡。4、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。第二十八頁，共三十一頁。cytc是第一種被發(fā)現(xiàn)的線粒體釋放促凋亡蛋白，是線粒體呼吸鏈的重要組成部分。正常情況下cytc是一個定位于線粒體膜間隙的水溶性蛋白，穩(wěn)定地結(jié)合于線粒體內(nèi)膜，不能通