抗腫瘤藥物研究和發(fā)展課件

1、 引 言 Introduction 1、臨床上盡管已有數(shù)十種行之有效的抗腫瘤化療藥物，但由于療效的不確定，加上存在的嚴重不良反應，使根治腫瘤還遠不能實現(xiàn)。2、研發(fā)新的高效低毒抗腫瘤藥物是當前一項極受關注而又十分迫切的工作。3、隨著腫瘤學、分子生物學、藥學、化學以及計算機技術等相關科學的發(fā)展，使得抗腫瘤藥物的研究在方法、靶點上都有了長足的進步,研發(fā)高效低毒抗腫瘤藥物成為可能。 引 言 Introduction 1、臨床當前抗腫瘤藥物的主要研究方向尋找新的作用靶點(酶、受體、蛋白、基因)尋找新的抗癌活性物質尋找新的實驗方法（組合化學、計算機輔助設計、藥物基因組學、藥物蛋白組學等）當前抗腫瘤藥物的主

2、要研究方向尋找新的作用靶點(酶、受體、蛋白一、抗腫瘤藥物的研究策略與方法 （一）抗腫瘤新藥的來源（二）抗腫瘤新藥的篩選一、抗腫瘤藥物的研究策略與方法 （一）抗腫瘤新藥的來源（一）抗腫瘤新藥的來源 1、天然產物中的有效物質： 源于微生物、植物、海洋生物的篩選已成為新藥發(fā)現(xiàn)的一個重點。（一）抗腫瘤新藥的來源 1、天然產物中的有效物質： （一）抗腫瘤新藥的來源 2、新化學物質的合成： 對現(xiàn)有抗腫瘤藥物進行改造，或以先導化合物為基礎進行修飾和改進，合成新的高效低毒藥物(如紫杉特爾、奧沙利鉑等)。（一）抗腫瘤新藥的來源 （一）抗腫瘤新藥的來源 3、生物治療藥物的出現(xiàn) ： 腫瘤的生物治療已從實驗研究迅速走

3、進臨床；單克隆抗體、基因治療藥物、腫瘤疫苗等雨后春筍般擁現(xiàn)。前景很被看好?？贵w藥物國家工程研究中心 （一）抗腫瘤新藥的來源 3、生物治療藥物的出現(xiàn) ： 抗體藥物（一）抗腫瘤新藥的來源 4、老藥新用： 一些藥物往往具有潛在的抗腫瘤作用有待人們 去發(fā)現(xiàn)和應用。如： 鈣拮抗劑用于對抗腫瘤的多藥耐藥作用； 非甾體類抗炎藥用于預防和治療大腸癌； 丙戊酸治療卵巢癌、白血??； 氧化砷治療白血病。（一）抗腫瘤新藥的來源 4、老藥新用： 一些藥物往往具有潛（二）抗腫瘤新藥的篩選*一般采取先體外篩選，得到有抗腫瘤活性的物質后，進而采取動物體內模型的篩選。*體外篩選又分腫瘤細胞系分析法及分子靶點分析法。（二）抗腫瘤

4、新藥的篩選*一般采取先體外篩選，得到有抗腫瘤活（二）抗腫瘤新藥的篩選1、腫瘤細胞系分析法： 應用已建立的有代表性的腫瘤細胞株，通過體外作用分析抗腫瘤作用。優(yōu)點：可快速進行大樣本藥物篩選，用于能穿透細胞膜的細胞毒性抗腫瘤活性物質的篩選。缺點：不能明確作用機制，假陽性率高，且不適用于那些通過作用于機體其他系統(tǒng)而產生間接抗腫瘤物質的篩選。（二）抗腫瘤新藥的篩選1、腫瘤細胞系分析法： 應用已建立美國國立癌癥研究所抗癌藥物體外篩選用細胞株 腎 癌： 786-0 , A498,CAKI-1, RXF-393, SN12C, TK-10, UO-31, 乳腺癌 MCF-7, MDA-MB-231, HS57

5、8T, MDA-MB-435, MDA- N, BT-549,T-47D 結腸癌 COLO205, HCT-116, HCT-15, HT-29, KM12，SW-620 HCC-2998 神經系統(tǒng)腫瘤 U-251，SNB-75，SNB-19，SF-268，SF-295, SF-539 卵巢癌 IGR-OV1，OVCAR-3， OVCAR-4， OVCAR-5， OVCAR-8，SK-OV-3 前列腺癌 PC-3，DU-145 肺 癌 A549, NCI-H226, NCI-H23, NCI-H322M, NCI-H460, NCI-H522, EKVX, HOP-62, HOP-92 白血病

6、 HL-60 , K562, CCRF-CEM, MOLT-4, RPMI-8226 美國國立癌癥研究所抗癌藥物體外篩選用細胞株（三）抗腫瘤新藥的篩選2、分子靶點分析法：以確切的抗腫瘤作用靶點進行分析研究（如微管蛋白、HER2等）。優(yōu)點：可以進行大樣本的藥物篩選，作用機理明確，針對性強。缺點：所需工作條件要求高、耗資大。*出于知識產權保護的緣故，各制藥集團及研究機構常會對自己建立起來的分子靶點分析技術采取保護措施，不利于廣泛的推廣應用。 （三）抗腫瘤新藥的篩選2、分子靶點分析法：以確切的抗腫瘤作抗腫瘤藥物研究和發(fā)展課件抗腫瘤藥物研究和發(fā)展課件抗腫瘤藥物研究和發(fā)展課件（三）抗腫瘤新藥的篩選3.體

7、內篩選法: 以荷瘤動物為模型 體外具有很強的抗腫瘤活性的物質，在體內卻往往無效（原因非常復雜），所以每一個在體外初篩有效的藥物，都必須經過動物體內模型的復篩。 注：復篩無效的物質若能弄清它們在體內失去活性的原因，同樣有望被開發(fā)應用。 （三）抗腫瘤新藥的篩選3.體內篩選法: 以荷瘤動物為?？鼓[瘤藥物研究和發(fā)展課件抗腫瘤藥物研究和發(fā)展課件抗腫瘤藥物研究和發(fā)展課件抗腫瘤藥物研究和發(fā)展課件 目前抗腫瘤藥物的主要類型 細胞調亡誘導劑腫瘤細胞毒制劑細胞衰老誘導劑腫瘤耐藥逆轉劑細胞分化誘導劑腫瘤化學預防劑腫瘤轉移抑制劑 目前抗腫瘤藥物的主要類型 細胞Kamb et al. Nature Reviews Dr

8、ug Discovery 6, 115120 (February 2007) | doi:10.1038/nrd2155Kamb et al. Nature Reviews Dru抗癌藥物致使腫瘤細胞發(fā)生衰老抗癌藥物致使腫瘤細胞發(fā)生衰老細胞衰老誘發(fā)因素及信號通路細胞衰老誘發(fā)因素及信號通路腫瘤細胞間充質樣變與轉移腫瘤細胞間充質樣變與轉移腫瘤細胞的侵襲轉移腫瘤細胞的侵襲轉移耐順鉑肺癌細胞株表現(xiàn)上皮間充質樣變特征耐順鉑肺癌細胞株表現(xiàn)上皮間充質樣變特征二、抗腫瘤藥物新進展簡介1、有效藥結構改造（鉑類、蒽類、烷化劑）2、抗腫瘤生物制劑（抗體、疫苗、基因藥物）3、血管生長抑制劑（抗-VEGF抗體、Endo

9、statin ）4、信號傳導抑制劑（酪氨酸激酶抑制劑）5、多藥耐藥逆轉劑（反義藥物、鈣拮抗劑）6、腫瘤轉移抑制劑（ BB-94 、蛇毒）二、抗腫瘤藥物新進展簡介1、有效藥結構改造（鉑類、蒽類、烷化 已知有效藥物結構的改造紫杉特爾(taxotere): 從一種歐洲植物taxus baccata的針葉中提取巴卡丁,經過半合成而改造為紫杉特爾，其基本核與紫杉醇相似，不同之處一10位碳上的baccatin環(huán)，二是3位上的側鏈。產量有望提高。 水溶性好,抗癌活性優(yōu)于紫杉醇,與紫杉醇無完全的交叉耐藥性。 已知有效藥物結構的改造紫杉特爾(taxoter中國紅豆衫 歐洲矮衫中國紅豆衫 歐 已知有效藥物結構的改造長春瑞濱(vinorelbine)： 半合成長春花生物堿,具有很高的親脂性,與長春花類其他藥物相比,抗癌作用相仿，但神經毒性較小。 已知有效藥物結構的改造長春瑞濱(vinorelbi 已知有效藥物結構的改造奧沙利鉑(oxaliplatin)： 為第三代鉑類抗癌藥物，對DNA、RNA的合成均有抑制作用，抗癌效果優(yōu)于順鉑，對耐順鉑的腫瘤也有一定療效。腎臟的含量僅為順鉑的50，腎毒性很小。 已知有效藥物結構的改造奧沙利鉑(oxaliplati 已知有效藥物結構的改造伊立替康(iirinotecan)： 喜樹堿的半合成衍生物,水溶性好，在組織中羧酸酯酶代謝為S