促動力藥醫(yī)學宣教培訓課件

1、促動力藥醫(yī)學宣教促動力藥醫(yī)學宣教2簡介促動力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內容物向前移動的藥物用于治療胃腸道動力障礙的疾病 如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等 大都是常見病 促動力藥醫(yī)學宣教2簡介促動力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內容物向3主要藥物Metoclopramine（多巴胺D2受體拮抗劑）多潘立酮（外周性多巴胺D2受體拮抗劑）Cisapride（通過乙酰膽堿起作用）以及抗生素類的紅霉素等 促動力藥醫(yī)學宣教3主要藥物Metoclopramine（多巴胺D2受體拮抗劑4學習內容西沙必利（Cisapride）MetoclopramineDomperidone

2、 后兩個藥也作為止吐藥使用促動力藥醫(yī)學宣教4學習內容西沙必利（Cisapride）促動力藥醫(yī)學宣教5促動力藥醫(yī)學宣教5促動力藥醫(yī)學宣教第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics) 促動力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內容物向前移動的藥物用于治療胃腸道動力障礙的疾病。如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等，大都是常見病。一、多巴胺D2受體拮抗劑（Dopamine D2 Receptor Antagonists）甲氧氯普胺 Metoclopramide化學名：N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺 4-amino-5-chloro-N-2-(diethyl

3、amino)ethyl-o-anisamine 6促動力藥醫(yī)學宣教第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics) 促動力藥 甲氧氯普胺（metoclopramide），是臨床上所使用的第一個胃動力藥，是20世紀60年代問世的，結構與普魯卡因胺類似，均為苯甲酰胺的類似物，但無局部麻醉和抗心率失常的作用。 甲氧氯普胺系中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑，具有促動力作用和止吐作用。可改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對非潰瘍性消化不良亦有效；對反流病效果不佳；大劑量時用作止吐藥?，F發(fā)現多巴胺D2受體和5-HT3受體有相似的分布，大劑量使用多巴胺D2受體拮抗劑實際起著5-HT3受體拮抗劑的作

4、用。本品有中樞神經系統的副作用（錐體外系癥狀），常見嗜睡和倦怠。 甲氧氯普胺對胃腸的促動作用可治療慢性功能性消化不良引起的胃腸運動障礙包括惡心、嘔吐等癥。還常用于腫瘤化療、放療所引起的各種嘔吐。本品易通過血腦屏障和胎盤屏障，有中樞神經系統的副作用（錐體外系癥狀）。第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics)7促動力藥醫(yī)學宣教 甲氧氯普胺（metoclopramide），是臨床上8甲氧氯普胺Metoclopramide胃復安，滅吐靈 苯甲酰胺的衍生物 促動力藥醫(yī)學宣教8甲氧氯普胺Metoclopramide促動力藥醫(yī)學宣教9結構與化學名N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲

5、酰胺促動力藥醫(yī)學宣教9結構與化學名N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲10結構特點結構與普魯卡因胺（Procainamide）類似苯甲酰胺的類似物 但無局部麻醉和抗心率失常的活性促動力藥醫(yī)學宣教10結構特點結構與普魯卡因胺（Procainamide）類似11合成路線促動力藥醫(yī)學宣教11合成路線促動力藥醫(yī)學宣教12鑒別本品與硫酸共熱，顯紫黑色，加水，有綠色熒光，堿化后消失 可發(fā)生重氮化反應，用于鑒定 用亞硝酸鈉液永停滴定法測定含量促動力藥醫(yī)學宣教12鑒別本品與硫酸共熱，顯紫黑色，加水，有綠色熒光，堿化后消13臨床應用中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑 具有促動力作用和止吐的作用 本品可改善

6、糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對非潰瘍性消化不良亦有效 對反流病效果不佳 促動力藥醫(yī)學宣教13臨床應用中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑 促動力藥醫(yī)學14可作止吐藥大劑量時用作止吐藥 現發(fā)現多巴胺D2受體和5-HT3受體有相似的分布大劑量使用多巴胺D2受體拮抗劑實際起著5-HT3受體拮抗劑的作用 促動力藥醫(yī)學宣教14可作止吐藥大劑量時用作止吐藥 促動力藥醫(yī)學宣教15不良反應本品有中樞神經系統的副作用（錐體外系癥狀） 常見嗜睡和倦怠 促動力藥醫(yī)學宣教15不良反應本品有中樞神經系統的副作用（錐體外系癥狀） 促動16促動力藥醫(yī)學宣教16促動力藥醫(yī)學宣教二、5-HT4受體激動劑（5-HT4

7、 receptor antagonist）第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics)在甲氧氯普胺的結構改造中，通過改變氨基側鏈，或同時改變苯環(huán)上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺類化合物，如氯波比利（clebopride）、達佐必利（dazopride）、西沙必利（cisapride）、阿立必利lizapride）、西尼必利（cilitapride）等。其中幾個已用于臨床，但在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過甲氧氯普胺。西沙必利 cisapride 替加色羅 tegaserod 17促動力藥醫(yī)學宣教二、5-HT4受體激動劑（5-HT4 receptor an第三節(jié) 促胃動力藥（prokine

8、tics)普卡必利 prucalopride 莫沙必利口服吸收迅速，主要經胃腸道吸收，在肝臟中經CYP3A4酶代謝。主要代謝產物脫-4-氟-芐基莫沙必利具有5-HT3受體拮抗作用。mosapride主要經尿液和糞便排泄，在尿中原形藥僅0.1%，脫-4-氟芐基莫沙必利為7.0%.莫沙必利 mosapride 18促動力藥醫(yī)學宣教第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics)普卡必利 pru第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics)西沙必利Cisapride結構特點:苯甲酰胺的衍生物 順式異構體分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶環(huán)的同側4個異構體中的兩個（兩個反式）19促動力藥醫(yī)學宣教第三節(jié) 促胃動

9、力藥（prokinetics)西沙必利Cisa20光學活性哌啶環(huán)上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四個光學異構體藥用其順式的兩個外消旋體促動力藥醫(yī)學宣教20光學活性哌啶環(huán)上的碳原子（C-3，C-4）均有手性促動力21發(fā)現Cisapride是從早期的止吐藥甲氧氯普胺（Metoclopramine）發(fā)展起來的 Metoclopramine是多巴胺D2受體的拮抗劑具有中樞錐體外系的副作用 促動力藥醫(yī)學宣教21發(fā)現Cisapride是從早期的止吐藥甲氧氯普胺（Met22結構改造考慮到許多天然和合成的活性物質均具有乙醇胺的片斷（-N-C-C-O-），選擇了3位氧代的哌嗪衍生物對Metoclopram

10、ine的側鏈進行替換。促動力藥醫(yī)學宣教22結構改造考慮到許多天然和合成的活性物質均具有乙醇胺的片斷23大量合成得到一個新的合成子3-羥基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-芐基哌嗪后 利用該合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羥基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物促動力藥醫(yī)學宣教23大量合成得到一個新的合成子3-羥基（或3-甲氧基）-4，24初步的藥理實驗隨后進行了初步的藥理實驗經多巴胺D2受體，S2受體，a1受體的結合試驗，coaxial刺激試驗，胃里的多巴胺拮抗試驗以及對阿樸嗎啡（致吐藥）的拮抗試驗后 其中幾個化合物均具有較好的抗吐和促胃動力作用，

11、且不拮抗多巴胺受體 促動力藥醫(yī)學宣教24初步的藥理實驗隨后進行了初步的藥理實驗促動力藥醫(yī)學宣教25構效關系研究可望得到無錐體外系副作用的該類藥物 初步的構效關系研究 從中選擇了Cisapride（L= （4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基） 和另一個化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作為促胃動力藥物進行開發(fā)促動力藥醫(yī)學宣教25構效關系研究可望得到無錐體外系副作用的該類藥物 促動力藥26Cisapride最終得到了“優(yōu)秀的”促動力藥Cisapride 促動力藥醫(yī)學宣教26Cisapride最終得到了“優(yōu)秀的”促動力藥Cisap27合成促動力藥醫(yī)學宣教27合成促動力藥醫(yī)學宣教28鑒

12、別含氟原子可在熔融后用茜素和硝酸氧鋯進行鑒別 試液： 黃色； 空白： 紅色促動力藥醫(yī)學宣教28鑒別含氟原子促動力藥醫(yī)學宣教29代謝在胃腸道被迅速吸收在肝臟里發(fā)生首過效應代謝產物：去烴基和氧化 促動力藥醫(yī)學宣教29代謝在胃腸道被迅速吸收促動力藥醫(yī)學宣教30消除百分之九十以上的劑量以代謝形式從尿和糞便中近等量排出 t1/2 = 7-10 hrs促動力藥醫(yī)學宣教30消除百分之九十以上的劑量以代謝形式從尿和糞便中近等量排出31作用機制Cisapride不激活乙酰膽堿受體不抑制乙酰膽堿的降解（與膽堿酯酶抑制劑不同）不通過作用于目前人們熟知的受體作用多巴胺D2受體 a-、b-腎上腺素能受體5-HT2受體組

13、胺H1和H2受體阿片受體等促動力藥醫(yī)學宣教31作用機制Cisapride不激活乙酰膽堿受體促動力藥醫(yī)學32作用機制在相當長的時間內，都不清楚Cisapride的作用機理 新的研究顯示，Cisapride的作用可能是激活了一種新發(fā)現的5-羥基色胺受體（5-HT4受體）而起作用 促動力藥醫(yī)學宣教32作用機制在相當長的時間內，都不清楚Cisapride的作33作用特點Cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經叢的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經系統起作用，促進食管、胃、腸道的運動。但其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強，選擇性高，少有Metoclopramine的椎體外系的副作用。促動力藥醫(yī)學宣教33作用特點

14、Cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經叢的乙34臨床應用Cisapride對絕大多數類型的胃輕癱有效，對反流病有效廣泛地用于各種以胃腸動力障礙為特征的疾病促動力藥醫(yī)學宣教34臨床應用Cisapride對絕大多數類型的胃輕癱有效，對不良反應監(jiān)測： 在該品上市后的不良反應監(jiān)測中，發(fā)現西沙比利能延長QT間隔，可導致罕見的，但危及生命的心室心律失常。 至2000年，在世界范圍內，已累積報導了懷疑由西沙比利所導致的嚴重的心血管系統反應386例，其中125例死亡。取銷該藥品的上市許可2000年美國和英國的藥政部門權衡了利弊，決定撤消該藥品的上市許可，待進一步全面評價后，再重新審查。 我國也把該品限制在

15、醫(yī)院使用。第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics)35促動力藥醫(yī)學宣教不良反應監(jiān)測：第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics)336警告在服用其它藥物和本來就有心血管疾病或有發(fā)生心律不齊潛在因素的病人中出現了QT延長和（或）尖端扭轉性室性心動過速的個別病例促動力藥醫(yī)學宣教36警告在服用其它藥物和本來就有心血管疾病或有發(fā)生心律不齊潛37同類藥物在化學上以取代的苯甲酰胺為結構特征均為多巴胺受體拮抗劑大都作為止吐藥使用 促動力藥醫(yī)學宣教37同類藥物在化學上以取代的苯甲酰胺為結構特征促動力藥醫(yī)學宣第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利 itopride hydrochlorid

16、e化學名：N-4-2-（二甲胺基）乙氧基苯甲基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽 （N-4-（2-dimethylaminoethoxy）phenylmethyl-3，4-dimethoxy-benzamide hydrochloride） 鹽酸伊托必利屬于苯甲酰胺類促動力藥。具有多巴胺D2受體阻斷和乙酰膽堿酯酶抑制雙重活性。通過對D2受體的拮抗作用而增加乙酰膽堿的釋放，同時通過對乙酰膽堿酯酶的抑制作用來抑制已釋放的乙酰膽堿分解，從而增強胃、十二指腸收縮力，加速胃排空，并有止吐作用。38促動力藥醫(yī)學宣教第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利 第三節(jié) 促胃動力藥（prokinet

17、ics)鹽酸伊托必利的代謝 依托必利經肝臟黃素單氧化酶（flavine monoxygenase，FMO）途徑代謝。其二甲氨基發(fā)生N-去甲基、脫氨基和N-氧化反應。其中，N-氧化物為主要的代謝終產物，對多巴胺受體具有較弱的阻滯作用。 依托必利不經肝臟細胞色素P450代謝，故與其他藥物（尤其是CYP3A4代謝的藥物）相互作用小，聯合使用時，不會影響合用藥物的體內代謝 39促動力藥醫(yī)學宣教第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利的代第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利的合成40促動力藥醫(yī)學宣教第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利的合促動力藥醫(yī)

18、學宣教培訓課件42不良反應監(jiān)測在該品上市后的不良反應監(jiān)測中，發(fā)現西沙比利能延長QT間隔可導致罕見的，但危及生命的心室心律失常 至2000年，在世界范圍內，已累積報導了懷疑由西沙比利所導致的嚴重的心血管系統反應386例，其中125例死亡 促動力藥醫(yī)學宣教42不良反應監(jiān)測在該品上市后的不良反應監(jiān)測中，發(fā)現西沙比利能43取銷該藥品的上市許可2000年美國和英國的藥政部門權衡了利弊，決定撤消該藥品的上市許可待進一步全面評價后，再重新審查 我國也把該品限制在醫(yī)院使用 促動力藥醫(yī)學宣教43取銷該藥品的上市許可2000年美國和英國的藥政部門權衡了44啟示本品從上市到部份國家取銷該藥品的上市許可，表明新藥上市

19、后的不良反應監(jiān)測對保證藥品的安全性是不可缺少的 促動力藥醫(yī)學宣教44啟示本品從上市到部份國家取銷該藥品的上市許可，表明新藥上45新的“必利”促動力藥Itopride在30倍西沙比利劑量不導致QT間期延長和室性心律失常，代謝不依賴P450Mosapride無導致尖端扭轉性室性行動過速的電生理特征依托必利莫沙必利促動力藥醫(yī)學宣教45新的“必利”促動力藥Itopride在30倍西沙比利劑量46促動力藥醫(yī)學宣教46促動力藥醫(yī)學宣教第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics)多潘立酮 domperidone 化學名：5-氯-1-1-3-（2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基4-哌啶-2，

20、3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮（5-chloro-1-1-3-（2，3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl）propyl-4-piperidinyl-2，3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one） 47促動力藥醫(yī)學宣教第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics)多潘立酮 do第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics) 多潘立酮為一作用較強的外周D2受體拮抗劑，有促進胃動力及止吐作用。使胃排空速率加快，并抑制各種原因所致的惡心、嘔吐。用于由胃排空延緩、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良癥狀，包括惡心、嘔吐、噯氣、上腹悶脹、腹痛、腹脹。 多潘立酮的極性較大，不能透過血腦屏障，故較少metoclopramide的錐體外系癥狀。 多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度約為15%，半衰期約為8h。domperidone主要經CYP3A4酶代謝，發(fā)生氧化及N-去烴基化反應生5-羥基多潘立酮及2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丙酸和5-氯-4-哌啶基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，代謝產物無活性。48促動力藥醫(yī)學宣教第三節(jié) 促胃動力藥（prokinetics) 多潘立酮49多潘立酮Domperidone嗎丁啉 Motilium促動力藥醫(yī)學宣教49多潘立酮Domperid