促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教培訓(xùn)課件

1、促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教2簡(jiǎn)介促動(dòng)力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動(dòng)的藥物用于治療胃腸道動(dòng)力障礙的疾病 如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等 大都是常見(jiàn)病 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教2簡(jiǎn)介促動(dòng)力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內(nèi)容物向3主要藥物Metoclopramine（多巴胺D2受體拮抗劑）多潘立酮（外周性多巴胺D2受體拮抗劑）Cisapride（通過(guò)乙酰膽堿起作用）以及抗生素類的紅霉素等 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教3主要藥物Metoclopramine（多巴胺D2受體拮抗劑4學(xué)習(xí)內(nèi)容西沙必利（Cisapride）MetoclopramineDomperidone

2、 后兩個(gè)藥也作為止吐藥使用促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教4學(xué)習(xí)內(nèi)容西沙必利（Cisapride）促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教5促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教5促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics) 促動(dòng)力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動(dòng)的藥物用于治療胃腸道動(dòng)力障礙的疾病。如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等，大都是常見(jiàn)病。一、多巴胺D2受體拮抗劑（Dopamine D2 Receptor Antagonists）甲氧氯普胺 Metoclopramide化學(xué)名：N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺 4-amino-5-chloro-N-2-(diethyl

3、amino)ethyl-o-anisamine 6促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics) 促動(dòng)力藥 甲氧氯普胺（metoclopramide），是臨床上所使用的第一個(gè)胃動(dòng)力藥，是20世紀(jì)60年代問(wèn)世的，結(jié)構(gòu)與普魯卡因胺類似，均為苯甲酰胺的類似物，但無(wú)局部麻醉和抗心率失常的作用。 甲氧氯普胺系中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑，具有促動(dòng)力作用和止吐作用?？筛纳铺悄虿⌒晕篙p癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對(duì)非潰瘍性消化不良亦有效；對(duì)反流病效果不佳；大劑量時(shí)用作止吐藥?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體和5-HT3受體有相似的分布，大劑量使用多巴胺D2受體拮抗劑實(shí)際起著5-HT3受體拮抗劑的作

4、用。本品有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀），常見(jiàn)嗜睡和倦怠。 甲氧氯普胺對(duì)胃腸的促動(dòng)作用可治療慢性功能性消化不良引起的胃腸運(yùn)動(dòng)障礙包括惡心、嘔吐等癥。還常用于腫瘤化療、放療所引起的各種嘔吐。本品易通過(guò)血腦屏障和胎盤屏障，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀）。第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)7促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教 甲氧氯普胺（metoclopramide），是臨床上8甲氧氯普胺Metoclopramide胃復(fù)安，滅吐靈 苯甲酰胺的衍生物 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教8甲氧氯普胺Metoclopramide促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教9結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲

5、酰胺促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教9結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲10結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)與普魯卡因胺（Procainamide）類似苯甲酰胺的類似物 但無(wú)局部麻醉和抗心率失常的活性促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教10結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)與普魯卡因胺（Procainamide）類似11合成路線促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教11合成路線促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教12鑒別本品與硫酸共熱，顯紫黑色，加水，有綠色熒光，堿化后消失 可發(fā)生重氮化反應(yīng)，用于鑒定 用亞硝酸鈉液永停滴定法測(cè)定含量促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教12鑒別本品與硫酸共熱，顯紫黑色，加水，有綠色熒光，堿化后消13臨床應(yīng)用中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑 具有促動(dòng)力作用和止吐的作用 本品可改善

6、糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對(duì)非潰瘍性消化不良亦有效 對(duì)反流病效果不佳 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教13臨床應(yīng)用中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)14可作止吐藥大劑量時(shí)用作止吐藥 現(xiàn)發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體和5-HT3受體有相似的分布大劑量使用多巴胺D2受體拮抗劑實(shí)際起著5-HT3受體拮抗劑的作用 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教14可作止吐藥大劑量時(shí)用作止吐藥 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教15不良反應(yīng)本品有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀） 常見(jiàn)嗜睡和倦怠 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教15不良反應(yīng)本品有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀） 促動(dòng)16促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教16促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教二、5-HT4受體激動(dòng)劑（5-HT4

7、 receptor antagonist）第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)在甲氧氯普胺的結(jié)構(gòu)改造中，通過(guò)改變氨基側(cè)鏈，或同時(shí)改變苯環(huán)上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺類化合物，如氯波比利（clebopride）、達(dá)佐必利（dazopride）、西沙必利（cisapride）、阿立必利lizapride）、西尼必利（cilitapride）等。其中幾個(gè)已用于臨床，但在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過(guò)甲氧氯普胺。西沙必利 cisapride 替加色羅 tegaserod 17促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教二、5-HT4受體激動(dòng)劑（5-HT4 receptor an第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokine

8、tics)普卡必利 prucalopride 莫沙必利口服吸收迅速，主要經(jīng)胃腸道吸收，在肝臟中經(jīng)CYP3A4酶代謝。主要代謝產(chǎn)物脫-4-氟-芐基莫沙必利具有5-HT3受體拮抗作用。mosapride主要經(jīng)尿液和糞便排泄，在尿中原形藥僅0.1%，脫-4-氟芐基莫沙必利為7.0%.莫沙必利 mosapride 18促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)普卡必利 pru第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)西沙必利Cisapride結(jié)構(gòu)特點(diǎn):苯甲酰胺的衍生物 順式異構(gòu)體分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶環(huán)的同側(cè)4個(gè)異構(gòu)體中的兩個(gè)（兩個(gè)反式）19促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教第三節(jié) 促胃動(dòng)

9、力藥（prokinetics)西沙必利Cisa20光學(xué)活性哌啶環(huán)上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體藥用其順式的兩個(gè)外消旋體促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教20光學(xué)活性哌啶環(huán)上的碳原子（C-3，C-4）均有手性促動(dòng)力21發(fā)現(xiàn)Cisapride是從早期的止吐藥甲氧氯普胺（Metoclopramine）發(fā)展起來(lái)的 Metoclopramine是多巴胺D2受體的拮抗劑具有中樞錐體外系的副作用 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教21發(fā)現(xiàn)Cisapride是從早期的止吐藥甲氧氯普胺（Met22結(jié)構(gòu)改造考慮到許多天然和合成的活性物質(zhì)均具有乙醇胺的片斷（-N-C-C-O-），選擇了3位氧代的哌嗪衍生物對(duì)Metoclopram

10、ine的側(cè)鏈進(jìn)行替換。促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教22結(jié)構(gòu)改造考慮到許多天然和合成的活性物質(zhì)均具有乙醇胺的片斷23大量合成得到一個(gè)新的合成子3-羥基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-芐基哌嗪后 利用該合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羥基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教23大量合成得到一個(gè)新的合成子3-羥基（或3-甲氧基）-4，24初步的藥理實(shí)驗(yàn)隨后進(jìn)行了初步的藥理實(shí)驗(yàn)經(jīng)多巴胺D2受體，S2受體，a1受體的結(jié)合試驗(yàn)，coaxial刺激試驗(yàn)，胃里的多巴胺拮抗試驗(yàn)以及對(duì)阿樸嗎啡（致吐藥）的拮抗試驗(yàn)后 其中幾個(gè)化合物均具有較好的抗吐和促胃動(dòng)力作用，

11、且不拮抗多巴胺受體 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教24初步的藥理實(shí)驗(yàn)隨后進(jìn)行了初步的藥理實(shí)驗(yàn)促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教25構(gòu)效關(guān)系研究可望得到無(wú)錐體外系副作用的該類藥物 初步的構(gòu)效關(guān)系研究 從中選擇了Cisapride（L= （4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基） 和另一個(gè)化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作為促胃動(dòng)力藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教25構(gòu)效關(guān)系研究可望得到無(wú)錐體外系副作用的該類藥物 促動(dòng)力藥26Cisapride最終得到了“優(yōu)秀的”促動(dòng)力藥Cisapride 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教26Cisapride最終得到了“優(yōu)秀的”促動(dòng)力藥Cisap27合成促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教27合成促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教28鑒

12、別含氟原子可在熔融后用茜素和硝酸氧鋯進(jìn)行鑒別 試液： 黃色； 空白： 紅色促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教28鑒別含氟原子促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教29代謝在胃腸道被迅速吸收在肝臟里發(fā)生首過(guò)效應(yīng)代謝產(chǎn)物：去烴基和氧化 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教29代謝在胃腸道被迅速吸收促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教30消除百分之九十以上的劑量以代謝形式從尿和糞便中近等量排出 t1/2 = 7-10 hrs促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教30消除百分之九十以上的劑量以代謝形式從尿和糞便中近等量排出31作用機(jī)制Cisapride不激活乙酰膽堿受體不抑制乙酰膽堿的降解（與膽堿酯酶抑制劑不同）不通過(guò)作用于目前人們熟知的受體作用多巴胺D2受體 a-、b-腎上腺素能受體5-HT2受體組

13、胺H1和H2受體阿片受體等促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教31作用機(jī)制Cisapride不激活乙酰膽堿受體促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)32作用機(jī)制在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，都不清楚Cisapride的作用機(jī)理 新的研究顯示，Cisapride的作用可能是激活了一種新發(fā)現(xiàn)的5-羥基色胺受體（5-HT4受體）而起作用 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教32作用機(jī)制在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，都不清楚Cisapride的作33作用特點(diǎn)Cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿釋放，通過(guò)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促進(jìn)食管、胃、腸道的運(yùn)動(dòng)。但其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強(qiáng)，選擇性高，少有Metoclopramine的椎體外系的副作用。促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教33作用特點(diǎn)

14、Cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙34臨床應(yīng)用Cisapride對(duì)絕大多數(shù)類型的胃輕癱有效，對(duì)反流病有效廣泛地用于各種以胃腸動(dòng)力障礙為特征的疾病促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教34臨床應(yīng)用Cisapride對(duì)絕大多數(shù)類型的胃輕癱有效，對(duì)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)： 在該品上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，發(fā)現(xiàn)西沙比利能延長(zhǎng)QT間隔，可導(dǎo)致罕見(jiàn)的，但危及生命的心室心律失常。 至2000年，在世界范圍內(nèi)，已累積報(bào)導(dǎo)了懷疑由西沙比利所導(dǎo)致的嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)反應(yīng)386例，其中125例死亡。取銷該藥品的上市許可2000年美國(guó)和英國(guó)的藥政部門權(quán)衡了利弊，決定撤消該藥品的上市許可，待進(jìn)一步全面評(píng)價(jià)后，再重新審查。 我國(guó)也把該品限制在

15、醫(yī)院使用。第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)35促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)336警告在服用其它藥物和本來(lái)就有心血管疾病或有發(fā)生心律不齊潛在因素的病人中出現(xiàn)了QT延長(zhǎng)和（或）尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速的個(gè)別病例促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教36警告在服用其它藥物和本來(lái)就有心血管疾病或有發(fā)生心律不齊潛37同類藥物在化學(xué)上以取代的苯甲酰胺為結(jié)構(gòu)特征均為多巴胺受體拮抗劑大都作為止吐藥使用 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教37同類藥物在化學(xué)上以取代的苯甲酰胺為結(jié)構(gòu)特征促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利 itopride hydrochlorid

16、e化學(xué)名：N-4-2-（二甲胺基）乙氧基苯甲基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽 （N-4-（2-dimethylaminoethoxy）phenylmethyl-3，4-dimethoxy-benzamide hydrochloride） 鹽酸伊托必利屬于苯甲酰胺類促動(dòng)力藥。具有多巴胺D2受體阻斷和乙酰膽堿酯酶抑制雙重活性。通過(guò)對(duì)D2受體的拮抗作用而增加乙酰膽堿的釋放，同時(shí)通過(guò)對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用來(lái)抑制已釋放的乙酰膽堿分解，從而增強(qiáng)胃、十二指腸收縮力，加速胃排空，并有止吐作用。38促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利 第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinet

17、ics)鹽酸伊托必利的代謝 依托必利經(jīng)肝臟黃素單氧化酶（flavine monoxygenase，F(xiàn)MO）途徑代謝。其二甲氨基發(fā)生N-去甲基、脫氨基和N-氧化反應(yīng)。其中，N-氧化物為主要的代謝終產(chǎn)物，對(duì)多巴胺受體具有較弱的阻滯作用。 依托必利不經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450代謝，故與其他藥物（尤其是CYP3A4代謝的藥物）相互作用小，聯(lián)合使用時(shí)，不會(huì)影響合用藥物的體內(nèi)代謝 39促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利的代第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利的合成40促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利的合促動(dòng)力藥醫(yī)

18、學(xué)宣教培訓(xùn)課件42不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)在該品上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，發(fā)現(xiàn)西沙比利能延長(zhǎng)QT間隔可導(dǎo)致罕見(jiàn)的，但危及生命的心室心律失常 至2000年，在世界范圍內(nèi)，已累積報(bào)導(dǎo)了懷疑由西沙比利所導(dǎo)致的嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)反應(yīng)386例，其中125例死亡 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教42不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)在該品上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，發(fā)現(xiàn)西沙比利能43取銷該藥品的上市許可2000年美國(guó)和英國(guó)的藥政部門權(quán)衡了利弊，決定撤消該藥品的上市許可待進(jìn)一步全面評(píng)價(jià)后，再重新審查 我國(guó)也把該品限制在醫(yī)院使用 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教43取銷該藥品的上市許可2000年美國(guó)和英國(guó)的藥政部門權(quán)衡了44啟示本品從上市到部份國(guó)家取銷該藥品的上市許可，表明新藥上市

19、后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)對(duì)保證藥品的安全性是不可缺少的 促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教44啟示本品從上市到部份國(guó)家取銷該藥品的上市許可，表明新藥上45新的“必利”促動(dòng)力藥Itopride在30倍西沙比利劑量不導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)和室性心律失常，代謝不依賴P450Mosapride無(wú)導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室性行動(dòng)過(guò)速的電生理特征依托必利莫沙必利促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教45新的“必利”促動(dòng)力藥Itopride在30倍西沙比利劑量46促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教46促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)多潘立酮 domperidone 化學(xué)名：5-氯-1-1-3-（2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基4-哌啶-2，

20、3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮（5-chloro-1-1-3-（2，3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl）propyl-4-piperidinyl-2，3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one） 47促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)多潘立酮 do第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics) 多潘立酮為一作用較強(qiáng)的外周D2受體拮抗劑，有促進(jìn)胃動(dòng)力及止吐作用。使胃排空速率加快，并抑制各種原因所致的惡心、嘔吐。用于由胃排空延緩、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良癥狀，包括惡心、嘔吐、噯氣、上腹悶脹、腹痛、腹脹。 多潘立酮的極性較大，不能透過(guò)血腦屏障，故較少metoclopramide的錐體外系癥狀。 多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度約為15%，半衰期約為8h。domperidone主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，發(fā)生氧化及N-去烴基化反應(yīng)生5-羥基多潘立酮及2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丙酸和5-氯-4-哌啶基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，代謝產(chǎn)物無(wú)活性。48促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics) 多潘立酮49多潘立酮Domperidone嗎丁啉 Motilium促動(dòng)力藥醫(yī)學(xué)宣教49多潘立酮Domperid