系統性硬化癥課件

1、系統性硬化癥系統性硬化癥系統性硬化癥硬皮?。╯cleroderma）是一種以局灶性或彌漫性皮膚變硬和增厚為特征，也可影響血管和內臟（包括心、肺、腎、和消化道等）的一種結締組織病。根據病變所累及的范圍，可將硬皮病分明系統性硬化癥（SSc）和局限性硬皮病。其中SSc是所有結締組織病中最具臨床異質性的一種，對其的診斷和治療都頗具挑戰(zhàn)性。2020/12/242系統性硬化癥系統性硬化癥系統性硬化癥硬皮?。╯clerode硬皮?。╯cleroderma）是一種以局灶性或彌漫性皮膚變硬和增厚為特征，也可影響血管和內臟（包括心、肺、腎、和消化道等）的一種結締組織病。根據病變所累及的范圍，可將硬皮病分明系統性硬

2、化癥（SSc）和局限性硬皮病。其中SSc是所有結締組織病中最具臨床異質性的一種，對其的診斷和治療都頗具挑戰(zhàn)性。2020/12/242硬皮?。╯cleroderma）是一種以局灶性或彌漫性皮膚變流行病學病因發(fā)病機制病理學臨床分型臨床表現輔助檢查診斷鑒別診斷治療2020/12/243流行病學2020/12/243流行病學全球發(fā)病，發(fā)病無季節(jié)性和地區(qū)聚集性。發(fā)病率隨年齡增長而增加，發(fā)病高峰為30-50歲，女性多見，男：女為1：（3-6），育齡中晚期女性比例更高?；疾÷蕿?9/10萬-75/10萬。亞裔美國患者與白人患者相比發(fā)病年齡更輕，且 2/3 的亞裔患者為 lcSSc，而絕大部分白人患者為 dc

3、SSc。2020/12/244流行病學全球發(fā)病，發(fā)病無季節(jié)性和地區(qū)聚集性。2020/12/病因遺傳因素：明顯家族史，SSc患者一級親屬發(fā)病危險性為普通人的11-158倍，出現抗核抗體陽性的可能性也高于普通人。 同時也發(fā)現SSc患者中HLA-DR1，HLA-DR2，HLA-DR3，HLA-DR5及HLA-DQA2等的頻率增高。重癥患者中HLA-B8頻率升高。環(huán)境因素：長期服藥（食物抑制藥、博來霉素、噴他佐辛、異煙肼、紫衫醇），職業(yè)性經常接觸化學物質（二氧化硅、殺蟲劑），感染（巨細胞病毒、人細小病毒、疏螺旋體）。惡性腫瘤（乳癌、類癌、轉移性黑色素瘤）等。微嵌合狀態(tài)：近來研究表明，來自SSc患者的外

4、周血中的微嵌合狀態(tài)細胞(特別活躍的并可以識別患者的白細胞抗原)明顯增加。2020/12/245病因遺傳因素：明顯家族史，SSc患者一級親屬發(fā)病危險性為普通發(fā)病機制尚不明確。目前認為，在有遺傳易患基因的背景下，由于某些環(huán)境或感染的因素的影響，導致體內細胞免疫和體液免疫異常，產生多種自身抗體和細胞因子而導致發(fā)病。已知的發(fā)病機制包括：血管損傷和破壞、免疫系統的激活以及廣泛的血管和間質纖維化，最終導致了膠原過度產生和其他細胞外基質蛋白包括纖連蛋白、黏蛋白、原纖維蛋白I和氨基葡聚糖在皮膚和其他器官的沉積。2020/12/246發(fā)病機制尚不明確。目前認為，在有遺傳易患基因的背景下，由于某SSc的發(fā)病機制：

5、血管病、炎癥和纖維化 血管對損傷因素的反應 在趨化因子和黏附受體 作用下，炎性細胞聚集成纖維細胞激活的過程.2020/12/247SSc的發(fā)病機制：血管病、炎癥和纖維化 血管對損傷因素的反病理學皮膚：早期階段皮膚活檢顯示真皮和皮下組織緊密排列的玻璃樣變膠原纖維增多，血管周圍和間質內有淋巴細胞和組織細胞浸潤。胃腸道：食管下2/3黏膜變薄，固有層、黏膜下層和漿膜層膠原增多。病程晚期，受累胃腸道發(fā)生擴張，固有層可見淋巴細胞和漿細胞浸潤。肺部：可出現彌漫性肺間質性纖維化、肺泡膜增厚、支氣管周圍和胸膜纖維化。肺小動脈和微動脈內膜增厚，彈力層斷裂，肌層肥厚，從而引起肺動脈高壓。2020/12/248病理學

6、皮膚：早期階段皮膚活檢顯示真皮和皮下組織緊密排列的玻璃骨骼：關節(jié)炎患者早期的滑膜改變和類風濕關節(jié)炎早期相似，表現為滑膜水腫，淋巴細胞及漿細胞浸潤，隨后出現滑膜表面和滑膜內纖維素層增厚，為其特征性改變。病程晚期可出現滑膜纖維化。心臟：心肌纖維變性，血管周圍不規(guī)則間質纖維化。傳導系統纖維化則導致房室傳導障礙和心律失常。部分患者可出現纖維樣心包炎和心包積液。腎臟：小葉間動脈內膜增生、微動脈及腎小球血管叢的纖維素樣壞死、腎小球基底膜增厚。2020/12/249骨骼：關節(jié)炎患者早期的滑膜改變和類風濕關節(jié)炎早期相似，表現為臨床分型1.局限性皮膚系統硬化癥（LSSc）皮膚增厚局限于肘（膝）關節(jié)的遠端直通，但

7、可累及面部、頸部。 CREST綜合征：為局限性皮膚型SSc的一個亞型，表現為鈣質沉著（C）、雷諾現象（R）食管功能障礙（E）、指端硬化（S）、毛細血管擴張（T）。后期可發(fā)生肺動脈高壓、伴或不伴肺間質纖維化、皮膚鈣化、毛細血管擴張、三叉神經痛?？怪z點抗體（ACA）陽性多見。甲床毛細血管擴張，常無缺失。2020/12/2410臨床分型1.局限性皮膚系統硬化癥（LSSc）皮膚增厚局限于肘CREST綜合癥：lSSc的一個亞型鈣質沉積（Calcinosis，C）雷諾現象（Raynaud phenomenon，R）食管功能障礙（Esophageal dysfunction，E）指（趾）硬化（Sclero

8、dactyly，S）毛細血管擴張（Telangiectasia，T）常伴有抗著絲點抗體（ACA）陽性病情輕，進展慢，預后較好2020/12/2411CREST綜合癥：lSSc的一個亞型2020/12/2411彌漫性皮膚系統硬化癥（DSSc）：除面部、肢體遠端皮膚增厚外，還可累及肢體近端和軀體皮膚。早期即可出現明顯的肺間質纖維化病變、腎功能不全、彌漫性胃腸病變和心肌受累及腱鞘摩擦音?？筍cl-70抗體可陽性。甲床毛細血管擴張和缺失。無皮膚硬化的SSc：無明顯的皮膚增厚的表現，但有雷諾現象、SSc特征性內臟受累、特征性血管和血清學異常。2020/12/2412彌漫性皮膚系統硬化癥（DSSc）：除面

9、部、肢體遠端皮膚增厚外重疊綜合征：系統性硬化或局限性皮膚型SSc同時伴有符合診斷標準的系統性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎或皮肌炎、類風濕關節(jié)炎等1-3種疾病為重疊綜合征。未分化結締組織?。豪字Z現象伴SSc的部分臨床或血清學特點（如指端潰瘍、手指水腫、甲床毛細血管異常、ACA陽性），但無皮膚硬化，亦無特征性內臟器官受累。2020/12/2413重疊綜合征：系統性硬化或局限性皮膚型SSc同時伴有符合診斷標臨床表現1.一般表現：早期乏力、體重減輕等慢性消耗性疾病特征。其中疲勞感最明顯。發(fā)熱在SSc并不常見，如出現需排除感染或惡性腫瘤等原因。2.雷諾現象：指手指或足趾遇冷或情緒影響等因素誘發(fā)的發(fā)作性肢端缺血。

10、典型表現為蒼白、發(fā)紺、潮紅。其中蒼白為最可靠表現，為SSc最常見的首發(fā)癥狀（70-90%），也是常見的早期癥狀。3.皮膚病變：皮膚增厚變硬是SSc的標志性癥狀。 2020/12/2414臨床表現1.一般表現：早期乏力、體重減輕等慢性消耗性疾病特征皮膚改變水腫期： 早期改變，手指腫脹呈臘腸樣，皮紋消失 硬化期： 皮膚變硬，變緊、表面有蠟樣光澤，皮褶消失，不能用手指捏起，可伴色素沉著萎縮期：5-10年后； 皮膚、皮下組織及肌肉萎縮、硬化；指端及關節(jié)處易發(fā)生頑固性潰瘍2020/12/2415皮膚改變2020/12/24152020/12/24162020/12/2416面容呆板，皮膚皺褶消失，口唇變

11、薄萎縮鼻端變小變尖、鼻翼萎縮變軟口裂變小，口周皮膚收縮呈放射狀，張口困難 2020/12/2417口裂變小，口周皮膚收縮呈放射狀，張口困難 2020/12/2可恢復的皮膚顏色變化：白-紫-紅；常為首發(fā)癥狀與微血管的舒縮功能障礙有關2020/12/2418可恢復的皮膚顏色變化：白-紫-紅；常為首發(fā)癥狀2020/12 骨關節(jié)關節(jié)痛關節(jié)活動不良：自由活動度受限，以至關節(jié)強直或攣縮畸形手改變最常見：手指僵硬、變短和變形 指端骨的吸收可呈截切狀表現，X線可見骨質溶解（“筆帽”樣）2020/12/24192020/12/2419 咳嗽和進行性呼吸困難，活動耐力下降肺泡和小動脈、小靜脈基底膜上的膠原樣物質增

12、多肺間質纖維化（ILD）肺動脈高壓（PAH）肺心病2020/12/2420 咳嗽和進行性呼吸困難，活動耐力下降肺泡和小動脈、小靜肺動脈高壓（PAP）平均肺動脈壓（PAP） 大于25 mmHg（休息時） 或大于30 mmHg（活動時） 右心導管測壓 超聲檢查2020/12/2421肺動脈高壓（PAP）平均肺動脈壓（PAP）2020/12/2心血管系統心臟受累發(fā)生率約60%早期特點為冠脈微循環(huán)紊亂，血管痙攣癥狀常隱匿，臨床表現為氣急、胸悶、心絞痛及心悸，嚴重者左心或全心衰竭，心源性猝死2020/12/2422心血管系統心臟受累發(fā)生率約60%2020/12/2422消化系統食道受累 胃食管反流：食道

13、下括約肌失弛緩及蠕動下降，胸骨后 或上腹飽脹或灼痛感 Barrett食管 食道癌發(fā)生率增加，應予以篩查胃腸道受累：食欲不振、消化不良、腹痛、腹脹、腹瀉與便秘交替等原發(fā)性膽汁性肝硬化2020/12/2423消化系統食道受累2020/12/2423腎臟受累腎臟受累占60-80% 硬化性腎小球炎 臨床表現為蛋白尿、鏡下血尿、惡性高血壓及氮質血癥，嚴重時急進性腎功能衰竭2020/12/2424腎臟受累腎臟受累占60-80%2020/12/2424腎危象發(fā)生率10，是SSc重要的死亡原因之一1、臨床表現： 急驟進展的惡性高血壓（高血壓腦病、急性 左心衰，舒張壓升高為主） 急驟進展的腎功能衰竭，死亡率高2

14、、病因：腎小動脈狹窄腎血流減少腎素釋放 激活 RAAS系統加重血管收縮腎缺血壞死3、誘因：感染、心衰、失水、創(chuàng)傷、寒冷等 4、危險因素彌漫性硬皮病、病程進展快、抗RNA多聚酶抗體陽性、服用大劑量激素、病程小于1年等。2020/12/2425腎危象發(fā)生率10，是SSc重要的死亡原因之一2020/12肌肉肌無力、彌漫性肌痛、肌萎縮、肌酶升高肌活檢示纖維組織替代肌纖維，無炎細胞浸潤50%患者可顯示肌電圖異常2020/12/2426肌肉肌無力、彌漫性肌痛、肌萎縮、肌酶升高2020/12/24神經系統少見三叉神經病變周圍神經病變中樞神經系統受累少見，少數病例有多神經炎（包括顱神經）、驚厥、癲癇樣發(fā)作、性

15、格改變、腦血管硬化、腦出血自主神經功能紊亂2020/12/2427神經系統少見2020/12/2427輔助檢查2020/12/2428輔助檢查2020/12/2428常規(guī)檢查血沉增快C反應蛋白可正?；蜉p度升高血象：輕度貧血、血小板減少、嗜酸粒細胞增多有蛋白尿或鏡下血尿和管型尿血清白蛋白降低，球蛋白增高，球蛋白增高肌酶：部分患者CK、LDH和AST升高腎功能：尿素氮與肌酐可出現不同程度異常 2020/12/2429常規(guī)檢查血沉增快2020/12/2429硬皮病的標志性抗體抗Scl-70抗體(抗拓撲異構酶I型抗體)，陽性率為20-40與皮膚彌漫性SSc緊密相關，與末端指（趾）缺血、肺間質纖維化相關

16、聯?？怪z點抗體 (anticentromere antibodies, ACA)是CREST綜合征的標志性抗體，陽性率約為70 ；與性別（女性）、鈣質沉著、毛細血管擴張、膽汁性肝硬化及局限性皮膚SSc相關聯，與指（趾）末端缺血、關節(jié)炎或肺間質纖維化呈明顯負相關，提示預后好。2020/12/2430硬皮病的標志性抗體2020/12/2430其他血漿免疫球蛋白可升高；類風濕因子陽性（30）抗核抗體(以斑點型和核仁型多見) 陽性率達5090；抗內皮細胞抗體（AECA）：與肺血管受累、肺泡毛細血管損傷有關抗RNA多聚酶III抗體(ARA)，在Scl-70和ACA陰性患者中陽性率為20 提示從雷諾發(fā)展

17、到臟器損害進展迅速。腦鈉肽 (BNP) ，篩查PAH。2020/12/2431其他血漿免疫球蛋白可升高；2020/12/24312020/12/24322020/12/2432病理及甲床檢查硬變皮膚活檢見網狀真皮致密膠原纖維增多。表皮變薄，表皮突消失，皮膚附屬器萎縮。甲床毛細血管顯微鏡檢查顯示毛細血管襻擴張與正常毛細血管缺失。2020/12/2433病理及甲床檢查2020/12/2433甲床微循環(huán)早期：增大（巨大）毛細血管和出血點偶見，毛細血管無減少，無分杈毛細血管2020/12/2434甲床微循環(huán)早期：增大（巨大）毛細血管和出血點偶見，毛細血管無甲床微循環(huán)活動期：增大（巨大）毛細血管和出血點

18、常見，毛細血管明顯減少，可見分杈毛細血管2020/12/2435甲床微循環(huán)活動期：增大（巨大）毛細血管和出血點常見，毛細血管甲床微循環(huán)晚期：增大（巨大）毛細血管和出血點少見，毛細血管嚴重減少，毛細血管排列紊亂可見分杈毛細血管2020/12/2436甲床微循環(huán)晚期：增大（巨大）毛細血管和出血點少見，毛細血管嚴硬皮病的指端缺血壞死2020/12/2437硬皮病的指端缺血壞死2020/12/2437影像學檢查X線：可示雙手指端骨質吸收，軟組織內有鈣鹽沉積。鋇餐：可顯示食管、胃腸道蠕動減慢或消失，下端狹窄，近端增寬，小腸蠕動亦減少，近側小腸擴張，結腸袋呈球形改變。超聲和MRI：可用來評估骨關節(jié)受累情況

19、肌SSc相關的血管病變。2020/12/2438影像學檢查2020/12/2438硬皮病的遠端骨質溶解2020/12/2439硬皮病的遠端骨質溶解2020/12/2439胃腸道蠕動減慢或消失，下端狹窄，近端增寬2020/12/2440胃腸道蠕動減慢或消失，下端狹窄，近端增寬2020/12/24結腸袋呈球形改變2020/12/2441結腸袋呈球形改變2020/12/2441診斷2020/12/2442診斷2020/12/24421980年美國風濕病學會診斷標準（一）主要指標 近端硬皮：對稱性手指及掌指或跖趾近端皮膚增厚、緊 硬，不易提起。（二）次要指標 （1）硬皮指：上述皮膚改變僅限于手指； （

20、2）指端下凹性結疤或指墊變?。河捎谌毖付擞邢孪輩^(qū)，指墊組織喪失； （3）下肺纖維化：無原發(fā)性肺疾病而雙下肺出現網狀條索、結節(jié)、密度增加，亦可呈彌漫斑點狀或蜂窩狀。 具備上述標準之中的一個主要標準或 二個次要標準者，即可診斷2020/12/24431980年美國風濕病學會診斷標準2020/12/24439分的患者為明確的SSc2013年ACR/EULAR SSc分類標準Van den hF, et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1747-1755.2020/12/24449分的患者為明確的SSc2013年ACR/EULAR SS 2013 ACR/EULAR標準總分大于或

21、等于9分即可診斷為SSc雙側手指近端至掌指關節(jié)的皮膚硬化為診斷SSc的充分條件，滿足此項即可診斷為SSc相比于1980年的標準，2013標準的敏感性與特異性均更高，有利于SSc的早期診斷2020/12/2445 2013 ACR/EULAR標準2020/12/22020/12/24462020/12/2446SSC相關的器官并發(fā)癥2020/12/2447SSC相關的器官并發(fā)癥2020/12/2447治療2020/12/2448治療2020/12/2448治療針對炎癥表現的治療：如肌炎、間質性肺炎、心包積液、關節(jié)炎、皮膚腫脹期（激素+免疫抑制劑）針對血管病變的治療：雷諾現象、PAH、腎危象（抗血

22、小板、抗凝、ACEI、擴血管藥）針對皮膚病變的治療：腫脹期（同炎癥治療）、增厚期（青霉胺、秋水仙堿）、萎縮期（對癥）2020/12/2449治療針對炎癥表現的治療：如肌炎、間質性肺炎、心包積液、關節(jié)炎糖皮質激素一般認為糖皮質激素不能阻止SSc的進展。但對SSc早期水腫期、炎癥性肌病、間質性肺病的炎癥期、心包積液及心肌病變有一定療效，可用潑尼松3040mg/d，連用數周后漸減量至維持量10-15mg/d。有學者認為，中小劑量糖皮質激素長期治療對SSc病情改善有很大幫助，對晚期特別是有氮質血癥患者，能促進腎血管閉塞性改變，故禁用。2020/12/2450糖皮質激素一般認為糖皮質激素不能阻止SSc的

23、進展。但對SSc免疫抑制劑常有的有環(huán)磷酰胺（CTX）、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤（MTX）、霉酚酸酯（MMF）、他克莫司等。其中對于MTX和CTX EULAR有如下共識：1、MTX可使早期彌漫性SSc患者的皮膚評分下降，故可用于早期皮膚損害。2、CTX可改善SSc相關肺間質病變患者的肺功能、呼吸困難、生活質量，故推薦用于治療SSc相關肺間質病變。 免疫抑制劑的使用對皮膚、肺或腎臟病變有一定效果，與糖皮質激素合用，?？商岣忒熜Ш蜏p少糖皮質激素用量2020/12/2451免疫抑制劑常有的有環(huán)磷酰胺（CTX）、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、甲氨 指尖潰瘍以及雷諾綜合征的治療抗血小板聚集藥物：阿司匹林（100mg

24、 qd）、雙密達莫（25mg tid）、前列地爾（5-10mg加入10ml生理鹽水中靜滴 qd）擴血管藥物：鈣離子通道阻滯劑（治療雷諾現象一線藥，硝苯地平最常用，10-20mg tid） ACEI類：卡托普利6.5-25mg/d PDE5 抑制劑：西地那非、戈地那非 選擇性色氨酸重攝取抑制劑：氟西汀如雷諾現象重或存在活動性指端潰瘍，應考慮靜注前列腺素類似物，如：伊洛前列腺素 0.5-3ng/（kg.min）連續(xù)3-5d，或口服50-150ug，bid2020/12/2452 指尖潰瘍以及雷諾綜合征的治療抗血小板聚集藥物：阿司匹林（1 己酮可可堿：0.4g qd，口服或靜注。西洛他唑：50mg

25、bid。有研究顯示，內皮素受體拮抗劑如波生坦對治療SSc繼發(fā)肢端潰瘍無效，但可有效預防新生潰瘍的發(fā)生，故推薦用于鈣離子拮抗劑、前列腺類似物治療無效的SSc繼發(fā)肢端潰瘍患者。2020/12/2453 己酮可可堿：0.4g qd，口服或靜注。2020/12/2肺動脈高壓的治療SSc合并肺動脈高壓時：主要治療的是基礎疾病糖皮質激素和免疫抑制劑治療本身對肺動脈壓力有無影響尚不清，早期可能有效糖皮質激素、環(huán)孢素A、CTX及血漿置換等2020/12/2454肺動脈高壓的治療SSc合并肺動脈高壓時：主要治療的是基礎疾病肺動脈高壓的治療一般治療：氧療：低氧血癥者 大劑量激素和免疫抑制劑：首選環(huán)磷酰胺 抗血小板

26、聚集藥物：同雷諾現象。 利尿藥及強心藥：并發(fā)右心功能不全者注：肺動脈高壓者有低鉀傾向，應積極補充并密切監(jiān)測血鉀 2020/12/2455肺動脈高壓的治療一般治療：氧療：低氧血癥者2020/12/2肺動脈血管擴張藥鈣離子拮抗劑：急性血管擴張試驗陽性才考慮使用?；A心率慢者選擇二氫吡啶類，基礎心率快者選擇地爾硫卓，小劑量開始。應用1年以上者再次行急性血管擴張試驗再次評估。前列環(huán)素類似物：靜脈用依前列醇、皮下注射用曲前列環(huán)素、口服制劑貝前列環(huán)素、吸入制劑伊洛前列素。內皮素-1受體拮抗劑：波生坦，62.5mg bid開始，連用4周，125mg bid 維持治療。被歐美認為是治療心功能III級的肺動脈高壓首選治療5型磷酸二酯酶抑制劑：西地那非，推薦初始劑量為20mg tid氧化亞氮：長期吸入有一定療效，但安全性及有效性有待評估。2020/12/2456肺動脈血管擴張藥2020/12/2456 抗凝治療 對風濕病合并肺動脈高壓者，常推薦使用抗凝治療，原因如下： 病理：有微血栓病變易出現靜脈血栓性疾病首選華法令，INR 2.0左右2020/12/2457 抗凝治療 對風濕病合并肺動脈高壓者，常推薦使用抗凝治療，原 SSc合并間質性肺疾病的治療 首先應對患者進行疾病分期和慢性化的評估。 對肺間質性病變病情進展期可短期予以