肺癌SBRT與免疫相關(guān)進(jìn)展課件

1、 017/ 01642004: 一線化療后進(jìn)展的期肺鱗癌優(yōu)于多烯紫杉醇 J ., 2015無論1表達(dá)水平高低均可觀察到和獲益 017/ 01642004: 一線化療后進(jìn)展的期肺鱗癌優(yōu) 2012 6 305f 3 q3w 3 E B, . , 2013, 1(6):365-372. 2012 E B, . , 2013, 1(6) 遠(yuǎn)隔效應(yīng) E B, . , 2013, 1(6):365-372. 8+ 1+(細(xì)胞毒性顆粒的標(biāo)志) 遠(yuǎn)隔效應(yīng) E B, . , 2013, 1(6):123123Cancer ImmunoeditingEliminationEquilibriumEscape系統(tǒng)識別

2、“非己”，釋放細(xì)胞因子激活獲得性免疫應(yīng)答：細(xì)胞釋放增強(qiáng)巨噬細(xì)胞毒性和促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟?？乖蔬f細(xì)胞通過釋放腫瘤抗原激活T細(xì)胞效應(yīng)，產(chǎn)生獲得性免疫。未能清除的非己細(xì)胞存活。細(xì)胞低水平表達(dá)共刺激分子（如B7.1和B7.2），高水平表達(dá)協(xié)同抑制分子（如B71，即1）。通過三種方式：（1）突變來減少刺激免疫反應(yīng)的抗原表達(dá)；（2）喪失表達(dá)類蛋白，使抗原無法呈遞給免疫系統(tǒng)；（3）有其他抗原處理途徑使抗原無法結(jié)合類分子。 , ,2013.Cancer ImmunoeditingEliminatio D S, I. : .J. , 2013, 39(1):1-10. D S, I. : .J. , T細(xì)胞免

3、疫的雙信號平衡T細(xì)胞免疫的雙信號平衡放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用增加腫瘤微環(huán)境中淋巴細(xì)胞；通過上調(diào)腫瘤抗原表達(dá)增強(qiáng)腫瘤識別和殺傷誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)途徑細(xì)胞因子發(fā)揮重要作用：、；8細(xì)胞和4細(xì)胞浸潤和1.1細(xì)胞4：一種細(xì)胞毒性8細(xì)胞的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，刺激抗腫瘤免疫作用放療聯(lián)合4拮抗劑顯著減少腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞能動性，使其更強(qiáng)作用于腫瘤病灶。 , ,2013.放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用增加腫瘤微環(huán)境中淋巴細(xì)胞；細(xì)胞因子發(fā)放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用腫瘤相關(guān)抗原和抗原呈遞：和樹突狀細(xì)胞（）類分子和類分子免疫調(diào)節(jié)劑：1和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（細(xì)胞） , ,2013.放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用腫瘤相關(guān)抗原和抗原呈遞： , 放療 + 免

4、疫治療=？放療 + 免疫治療=？ B. , . . 2016. B. , . . 2016. 123123局部放療聯(lián)合治療期實體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng): 3.5*10f 皮下注射125 14d , . 2015; 16: 795803局部放療聯(lián)合治療期實體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng): 3.5*10f, 18例，2例（非照射病灶完全消失），2例（非照射病灶最大徑縮小30%以上）。, . 2015; 16: 795803局部放療聯(lián)合治療期實體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)18例，2例（非照射病灶完全消失），2例（非照射病灶最大徑縮治療相關(guān)毒副反應(yīng), . 2015; 16: 795803局部放療聯(lián)合治療期實體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)治療相關(guān)毒副

5、反應(yīng), . 2015; 16: 7958發(fā)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)患者預(yù)后好（中位： 20.98個月 . 8.33個月）, . 2015; 16: 795803局部放療聯(lián)合治療期實體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)發(fā)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)患者預(yù)后好（中位： 20.98個月 . 8.33聯(lián)合免疫相關(guān)研究 B. , . . 2016. 聯(lián)合免疫相關(guān)研究 B. , . . 2016. 00879866 ; 5 x 4 2 3 q3 I (, , , , ) 81 453475 21d 02303990 I 1 ( ) 1 ; , , 12.54 610 x4(Q3w) 3 d1 ; 2 65 3 x4(Q3w) ; 5 x 4 2 3 q3

6、聯(lián)合免疫治療肺癌的臨床試驗(進(jìn)行中)試驗名稱及開始時間研究階段招募人群放療方案11藥物02221739（2014.06）期轉(zhuǎn)移性305f 3 q3w02239900（2014.09）期轉(zhuǎn)移性504f 3 q3w02303990（2014.11）I期轉(zhuǎn)移性癌，具體未公布347502318771（2014.12）I期進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性204f; 81f347502407171（2015.03）期轉(zhuǎn)移性305f; 303f347502400814（2015.09）I期進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性, 2-3, 1.5-2w3280A 1200 q3w02463994（2015.10）0期轉(zhuǎn)移性，具體未公布3280A 120

7、0 q3w02587455（2015.10）I期胸部腫瘤 347502623595（2015.11）期轉(zhuǎn)移性505f 100 14 d聯(lián)合免疫治療肺癌的臨床試驗(進(jìn)行中)試驗名稱及開始時間研究階1. () C576 (A) ( C576) (B) M M V D, . , 2015, 13(1):32-32.放療聯(lián)合2免疫治療對腫瘤生長抑制作用最明顯放療與免疫臨床前研究1. () C576 (A) ( C576) 放療療效依賴于宿主對的應(yīng)答反應(yīng)1 : -1 基因敲除 C. , . ; 2011, 71(7); 2488 96 放療療效依賴于宿主對的應(yīng)答反應(yīng)1 : -1 基因敲除2. C576

8、: 放療延遲腫瘤生長, 消除減慢 :30 1.3: 路易斯肺癌細(xì)胞: T 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞: 腫瘤生長延遲 , . 2014, 9(3): e92572. :10.1371.0092572放療與免疫臨床前研究2. C576 : 放療延遲腫瘤生長, 消除減慢 :302. C576 : 4 , . 2014, 9(3): e92572. :10.1371.0092572 :30 1.3: 路易斯肺癌細(xì)胞: T 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞: 腫瘤生長延遲放療與免疫臨床前研究2. C576 : 4 , . 3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合4拮抗劑產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)放療與免疫臨床前研究3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合4拮抗

9、劑產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)放療與免疫臨: 83f3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合4拮抗劑產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)放療與免疫臨床前研究: 83f3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合4拮抗劑產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)放4. 腫瘤疫苗聯(lián)合放療可有效抑制肺癌細(xì)胞生長，延長生存 ( )57 :363f , . 2014, 9:180 : 4. 腫瘤疫苗聯(lián)合放療可有效抑制肺癌細(xì)胞生長，延長生存 (聯(lián)合治療后腫瘤中浸潤性免疫細(xì)胞增加 , . 2014, 9:180聯(lián)合治療后腫瘤中浸潤性免疫細(xì)胞增加 , . 2014,123123第二部分：與治療前后患者外周血 淋巴細(xì)胞亞群比例的變化背景及目的1研究對象與方法2結(jié)果與討論3結(jié)論4第二部分：與治療前后患者外周血

10、背景及目的1研究對象與方法2結(jié)病理確診的患者（包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等）；評分為0-2分；年齡18歲；接受胸部單純放療，有可測量的病灶；如既往接受過化療，要求度過骨髓抑制期且復(fù)查骨髓功能恢復(fù)；肺功能良好；排除免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；排除放療禁忌，無嚴(yán)重內(nèi)科合并癥、活動性感染或臟器功能不全等；能夠理解并簽署知情同意書。研究對象（ 2012年6月至2015年12月，）入組標(biāo)準(zhǔn)：33/54頁病理確診的患者（包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等）；研究對象（ 合并免疫相關(guān)性疾病的患者需排除；放療前7天至放療結(jié)束30天內(nèi)應(yīng)用明確影響免疫功能藥物者需排除；淋巴細(xì)胞亞群檢測不在規(guī)定時間范圍內(nèi)者需排除；

11、妊娠或哺乳期婦女需排除；曾患惡性腫瘤者需排除；曾接受過胸部放療者需排除。研究對象排除標(biāo)準(zhǔn)：34/54頁合并免疫相關(guān)性疾病的患者需排除；研究對象排除標(biāo)準(zhǔn)：34/5方案具體步驟說明首次放療前0-7天留取外周血或者末次放療后0-30天留取外周血評效、隨訪和統(tǒng)計分析研究方法35/54頁流式細(xì)胞術(shù)淋巴細(xì)胞亞群方案具體步驟說明首次放療前0-7天留取外周血或者末次放療后0第二部分：與治療前后患者外周血 淋巴細(xì)胞亞群比例的變化背景及目的1研究對象與方法2結(jié)果與討論3結(jié)論4第二部分：與治療前后患者外周血背景及目的1研究對象與方法2結(jié)結(jié)果：患者特征（表1）項目組組例數(shù)1143年齡77.006.2161.8810.

12、06性別 男性 n (%)8（72.70%）34（79.10%） 女性 n (%)3（27.30%）9（20.90%）評分 ( 0: 1)6:519:24病理類型 非小細(xì)胞癌1143 鱗癌530腺癌511其他12分期I期10(T1-20M0)3期1(T20M0)4期021期015照射體積 (3)27.5924.53124.86106.50劑量分割方式5-12.5, 48-604-10f1.8-2.0, 50-7025-35f合用中成藥物比例7/11(63.60%)24/43(55.80%)結(jié)果：患者特征（表1）項目組組例數(shù)1143年齡77.006結(jié)果：與前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化淋巴細(xì)

13、胞總數(shù)變化38/54頁結(jié)果：與前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化淋巴細(xì)胞總數(shù)變化3結(jié)果：與前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化34+（T誘導(dǎo)/輔助）39/54頁結(jié)果：與前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化34+（T誘導(dǎo)/輔445幼稚T細(xì)胞主要存在于淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)，等待被呈遞的抗原激活。照射范圍不同：原發(fā)病灶更多釋放，更多T細(xì)胞活化：原發(fā)病灶+ 淋巴結(jié)引流區(qū)淋巴結(jié)及淋巴管內(nèi)的T細(xì)胞被殺死，血液循環(huán)中的T細(xì)胞進(jìn)行補(bǔ)充淋巴細(xì)胞歸巢和再循環(huán)：外周血4+比例升高：外周血4+比例下降 Y, . 1995, 34(10):959-965. H, . 1984, 9(4):289-298.445幼稚T細(xì)胞主要存在

14、于淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)，等待被呈遞的抗原激結(jié)果：與前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化38+ T抑制40/54頁結(jié)果：與前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化38+ T抑制40結(jié)果：與前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化19細(xì)胞亞群比例變化43/54頁結(jié)果：與前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化19細(xì)胞亞群比例變結(jié)果：與前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化828抑制性T細(xì)胞亞群比例變化46/54頁結(jié)果：與前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化828抑制性T細(xì)胞結(jié)果：與前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化828細(xì)胞毒性T細(xì)胞亞群比例變化47/54頁結(jié)果：與前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化828細(xì)胞毒性T細(xì)結(jié)果：放療后

15、1月評效組1月評效： 14例（32.60%）， 26例（60.50%）， 3例（7.00%）。組1月評效： 6例（54.55%）， 5例（45.45%） 0例。組患者：病灶直徑縮小程度與與38+亞群比例升高程度呈正相關(guān)（相關(guān)性0.614，0.044）。組患者：病灶直徑縮小程度與各項指標(biāo)變化的相關(guān)性均無統(tǒng)計學(xué)意義。表1.放療后1月病灶直徑變化（p56）48/54頁分組放療前直徑()放療后直徑()直徑縮小()p值3.5361.4262.7551.0220.7820.5080.00015.1542.1284.4932.3260.6601.0800.0001結(jié)果：放療后1月評效組1月評效： 14例（32.60%）， 第二部分：與治療前后患者外周血 淋巴細(xì)胞亞群比例的變化背景及目的1研究對象與方法2結(jié)果與討論3結(jié)論4第二部分：與治療前后患者外周血背景及目的1研究對象與方法2結(jié)結(jié) 論患者治療前后、和B細(xì)胞比例無顯著差異。治療顯著降低和B細(xì)胞比例，升高比例。胸部骨骼照射范圍越大，放療后淋巴細(xì)