芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼對呼吸功能的影響

1、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼對呼吸功能的影響阿片類藥物引起呼吸抑制的藥理學(xué)根底1.1阿片受體與呼吸功能阿片受體是介導(dǎo)內(nèi)源性阿片肽生物學(xué)效應(yīng)和外源性阿片類物質(zhì)鎮(zhèn)痛等藥理學(xué)作用的受體。自1973年以來，國外學(xué)者相繼發(fā)如今腦內(nèi)和脊髓內(nèi)存在著阿片受體，這些受體分布在痛覺傳導(dǎo)區(qū)以及與情緒行為相關(guān)的區(qū)域，集中分布在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、內(nèi)側(cè)丘腦、杏仁核和脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)等。經(jīng)典的阿片受體可分為、3種類型，不同類型受體有不同的存在位點(diǎn)及生理作用。三種受體均屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，該類受體具有一樣的根本構(gòu)造：一個(gè)細(xì)胞外氨基端區(qū)域，七個(gè)跨膜域以及一個(gè)細(xì)胞內(nèi)羧基端尾區(qū)。其中，受體對呼吸的抑制作用最為肯定，研究的也最多。它位

2、于脊髓以上程度，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是邊緣系統(tǒng)、紋狀體、下丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)，被激活后，可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和呼吸抑制等作用。atthes1等報(bào)道，給予鎮(zhèn)痛劑量嗎啡6g/kg野生型小鼠出現(xiàn)呼吸頻率下降，而R受體的分子生物學(xué)命名缺失小鼠沒有改變。R缺失小鼠使用極高劑量1600g/kg的嗎啡出現(xiàn)死亡時(shí)也無典型的呼吸抑制2。人的受體DNA位于第6號染色體的q24-25和第3號染色體的q263，與大鼠的受體有95%的同源性，含有400個(gè)氨基酸殘基。在中腦、紋狀體和丘腦中可以觀察到高程度的受體RNA的表達(dá)，而腦皮層那么表達(dá)量很低。Pasternak等用3H標(biāo)記放射性配基進(jìn)展受體結(jié)合研究實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)納

3、洛酮能抑制放射性配基結(jié)合于1受體結(jié)合位點(diǎn)。體內(nèi)研究說明，其可以選擇性拮抗嗎啡誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛反響，不能對抗呼吸抑制和軀體依賴作用，因此提出型受體可能存在1、2兩個(gè)亞型。1受體主要作用是鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜，使心率減慢；2受體那么與呼吸抑制，欣快感和生理依賴性相關(guān)。受體調(diào)控通過調(diào)節(jié)或拮抗受體所致的呼吸抑制而發(fā)揮其調(diào)節(jié)呼吸的功能。而主要分布于大腦皮質(zhì)的受體對呼吸功能影響較校近年來也有報(bào)道阿片受體在外周組織如肺，氣管，心，腎，肝，脾等也有分布，其中阿片受體在整個(gè)呼吸道分布密度以肺泡壁為最高4。3種阿片受體可以介導(dǎo)AP形成的抑制，和受體的活化通常會增加K+通道的開放，引起神經(jīng)元超極化和動作電位生成抑制作用。受體的活化

4、導(dǎo)致a2通道的開放抑制，這是一種突觸傳導(dǎo)抑制的機(jī)制。阿片受體活化的整體效應(yīng)是抑制神經(jīng)傳導(dǎo)。其對呼吸的影響主要是通過抑制腦橋嘴背側(cè)神經(jīng)元的自發(fā)放電來實(shí)現(xiàn)。受體通過G蛋白亞基介導(dǎo)，作用于延髓與控制呼吸節(jié)律的有關(guān)神經(jīng)元對呼吸產(chǎn)生影響。在延髓和腦橋的腹側(cè)外表，特別是孤束核和疑核被認(rèn)為是阿片受體產(chǎn)生呼吸抑制的重要部位5，6，7。受體對呼吸功能產(chǎn)生顯著的抑制作用，包括呼吸頻率，潮氣量和對2的敏感性等8。1.2按照阿片類藥物與阿片受體的關(guān)系可以分為三類：阿片受體沖動劑，主要沖動受如嗎啡，哌替啶，芬太尼族等；阿片受體沖動-拮抗劑，主要沖動受體，對受體也有一定的沖動作用，而對受體有不同程度的拮抗作用。由于作用的

5、受體不同，這類藥與純阿片受體沖動劑相比，其引起呼吸抑制作用較輕，很少產(chǎn)生依賴，但鎮(zhèn)痛作用也較校它們中的一些可被用作拮抗劑，如烯丙嗎啡，而另一些那么可用作鎮(zhèn)痛藥，如噴他佐辛、丁丙諾啡、納布啡等。但是烯丙嗎啡不能用于拮抗阿片受體沖動-拮抗劑引起的呼吸抑制，反而有可能使之加重，目前已被廣泛使用的納絡(luò)酮取代；阿片受體拮抗劑，主要拮抗受體，對和受體也有一定的拮抗作用，如納絡(luò)酮、納曲酮和納美芬等。納洛酮是目前使用最多的一種人工合成的阿片受體拮抗劑，其化學(xué)構(gòu)造式為1-N-烯丙基-14羥-去甲二氫嗎啡酮，是阿片類麻醉藥的特效解毒藥，能拮抗阿片受體沖動劑和阿片受體沖動-拮抗劑對機(jī)體產(chǎn)生的不良反響，具有催醒、解除

6、呼吸抑制的作用9。1.3不同給藥途徑對呼吸系統(tǒng)的影響作為靜脈復(fù)合麻醉或靜吸復(fù)合麻醉的重要組成局部，靜脈給藥途徑在阿片類藥物的臨床應(yīng)用中占據(jù)相當(dāng)大的比重，廣泛應(yīng)用于各種手術(shù)及危重病人，尤其需行控制呼吸者，藥物的呼吸抑制反而有利于呼吸治療。隨著脊髓膠質(zhì)區(qū)中阿片受體的發(fā)現(xiàn)，又提出了椎管內(nèi)給藥的途徑，1979年臨床醫(yī)生首次在椎管內(nèi)應(yīng)用阿片類藥物。經(jīng)過多年的臨床及實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與全身用藥及其它給藥方式相比，椎管內(nèi)阿片類藥物可以更大程度的減少藥物劑量、不良反響，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。呼吸抑制是椎管內(nèi)應(yīng)用阿片類藥物后可能引起的最嚴(yán)重的并發(fā)癥。硬膜外腔應(yīng)用嗎啡后可能再1h之內(nèi)出現(xiàn)呼吸抑制；而硬膜外腔應(yīng)用脂溶性阿片類藥

7、物可能在幾分鐘之內(nèi)即出現(xiàn)呼吸抑制。與早期呼吸抑制相比，遲發(fā)性呼吸抑制更難意料。遲發(fā)性呼吸抑制與阿片類藥物在腦脊液中向頭側(cè)彌散有關(guān)。硬膜外腔應(yīng)用芬太尼或舒芬太尼，腦脊液中藥物濃度到達(dá)頂峰所需的時(shí)間分別為1020in和6in；而硬膜外腔應(yīng)用嗎啡后，腦脊液中嗎啡濃度到達(dá)頂峰所需的時(shí)間為14h，因此椎管內(nèi)應(yīng)用水溶性阿片類藥物嗎啡更容易發(fā)生遲發(fā)性呼吸抑制，Bernards等10的研究也證明此觀點(diǎn)。近年來，鎮(zhèn)痛技術(shù)和藥物方面的大量研究旨在討論新的鎮(zhèn)痛藥物和新的給藥途徑，力圖改善鎮(zhèn)痛效果，減少不良反響。TTS經(jīng)皮膚給藥系統(tǒng)芬太尼貼劑已經(jīng)獲得了美國FDA的認(rèn)可，這種給藥途徑雖起效緩慢，但可以在術(shù)后24h內(nèi)提供

8、與靜脈注射同等劑量藥物時(shí)相當(dāng)?shù)难逅幬餄舛龋覒?yīng)用TTS芬太尼時(shí)發(fā)生呼吸抑制現(xiàn)象很少見。其它一些新的給藥途徑，如可控電離導(dǎo)入法、經(jīng)口腔鼻腔以及眼球粘膜給藥法，因?yàn)榻o藥方便和不亞于其它途徑的生物利用度，有著廣泛的應(yīng)用前景，對呼吸的抑制作用也有待進(jìn)一步的臨床研究。2.各種阿片受體沖動劑對呼吸功能的影響2.1嗎啡嗎啡，作為經(jīng)典的阿片類代表藥物，是純阿片受體沖動劑，有著顯著的呼吸抑制作用。主要表現(xiàn)為呼吸頻率減慢。潮氣量變化那么依給藥途徑而異：靜脈注射后一般都減少；其他途徑給藥時(shí)先增加后減少，那么分鐘通氣量亦隨之下降。呼吸抑制程度與劑量相關(guān)，大劑量可導(dǎo)致呼吸停頓，這時(shí)嗎啡急性中毒的主要致死原因。嗎啡對呼

9、吸的抑制，主要在于延髓呼吸中樞對2的反響性降低；其次在腦干呼吸調(diào)整中樞受抑制。此外，嗎啡還降低頸動脈和主動脈化學(xué)感受器對缺氧的反響性。嗎啡由于釋放組胺和對平滑肌的直接作用而引起支氣管痙攣，對支氣管哮喘病人可激發(fā)哮喘發(fā)作。2.2哌替啶和苯哌利定這兩藥亦是純阿片受體沖動劑，對呼吸都有明顯的抑制作用，與嗎啡相似，其程度與劑量相關(guān)。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.2.3芬太尼族類芬太尼族類鎮(zhèn)痛藥的作用強(qiáng)度大大高于嗎啡。芬太尼效價(jià)為嗎啡的100倍，而芬太尼與舒芬太尼、瑞芬太尼的效價(jià)比為1:12和1:1.2。其鎮(zhèn)痛作用主要是通過激活1型受體介導(dǎo)的，同時(shí)也會激活局部2型受體和受體，后兩者被認(rèn)為主要涉及到對呼吸動力的抑

10、制作用11。幾乎所有的阿片類藥物均會產(chǎn)生劑量依賴的通氣抑制作用，因此芬太尼族類對于呼吸功能的影響一直受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。2.3.1芬太尼芬太尼合成于1960年，和嗎啡一樣，發(fā)揮有效的鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)往往引起顯著的呼吸動力的減弱。靜脈應(yīng)用芬太尼對呼吸驅(qū)動力、呼吸時(shí)間、呼吸肌活動均有抑制作用。主要表現(xiàn)為呼吸頻率減慢，靜脈注射后510in呼吸頻率減慢至最大程度，抑制程度與等效劑量哌替啶相似，持續(xù)約10in后逐漸恢復(fù)。快速靜脈注射芬太尼可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬而致影響通氣。劑量較大時(shí)潮氣量也減少，甚至停頓呼吸。其呼吸抑制時(shí)間長于鎮(zhèn)痛時(shí)間。此外，在長時(shí)間的連續(xù)注射后芬太尼的蓄積作用會更加明顯，可出現(xiàn)呼吸

11、抑制和延遲復(fù)蘇。Ferqusn等12研究芬太尼對呼吸形式的作用結(jié)果使吸氣持續(xù)時(shí)間增加了30%，呼氣持續(xù)時(shí)間增加了95%，潮氣量的增加與吸氣時(shí)間成比例。同時(shí)吸氣時(shí)的氣流形式發(fā)生了改變，吸氣起始時(shí)的氣流增加率有所減少。由于芬太尼的脂溶性很強(qiáng)，易于透過血腦屏障而進(jìn)入腦，也易從腦重新分布到體內(nèi)其他組織，尤其是肌肉和脂肪組織。單次注射的作用時(shí)間短暫，與其再分布無關(guān)。如反復(fù)屢次注射，那么可產(chǎn)生蓄積作用，其作用持續(xù)時(shí)間延長。注藥后2090in血藥濃度可出現(xiàn)第二個(gè)較低的峰值。因此芬太尼如反復(fù)注射或大劑量注射，可在用藥后34h出現(xiàn)延遲性呼吸抑制，臨床上極應(yīng)引起警覺。2.3.2舒芬太尼舒芬太尼合成于20世紀(jì)70年

12、代中期，與芬太尼相比，它對1型受體具有更高的選擇性，鎮(zhèn)痛作用是芬太尼族類中最強(qiáng)的，且維持時(shí)間持久。舒芬太尼對呼吸也有抑制作用，其程度與等效劑量的芬太尼相似，引起胸壁僵硬的作用也相似，只是持續(xù)時(shí)間較芬太尼長。但是另一方面，舒芬太尼的時(shí)量相關(guān)半衰期靜脈恒速輸注藥物一段時(shí)間停藥后，中央室藥物濃度下降50%所需的時(shí)間與芬太尼相比下降了7倍，因此也減少了蓄積的危險(xiǎn)性8,11。舒芬太尼對呼吸抑制的時(shí)間短于鎮(zhèn)痛時(shí)間，復(fù)蘇時(shí)間也短于芬太尼。nti等13的研究結(jié)果顯示，舒芬太尼的連續(xù)輸注可以用來作為一種單純的鎮(zhèn)靜劑，用來使患者緩解不適，和到達(dá)所需要的清醒狀態(tài)下的鎮(zhèn)靜程度，同時(shí)并不引起顯著的對呼吸動力，分鐘通氣量

13、，呼吸頻率和呼吸形式的影響。2.3.3瑞芬太尼瑞芬太尼是芬太尼家族中的新成員，合成于20世紀(jì)90年代初，是純型阿片受體沖動劑，去除半衰期僅6in，是超短時(shí)，強(qiáng)效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，具有起效快，作用時(shí)間短，恢復(fù)迅速，無蓄積作用，麻醉深度易于控制等優(yōu)點(diǎn)。較之芬太尼和舒芬太尼，瑞芬太尼在無痛人流，無痛胃、腸鏡等短小手術(shù)領(lǐng)域中的應(yīng)用已顯示出明顯的優(yōu)越性。瑞芬太尼對呼吸也有抑制作用，其程度亦與等效劑量的芬太尼相似，但持續(xù)時(shí)間較短，停藥后恢復(fù)更快，停頓輸注后35in恢復(fù)自主呼吸。也可引起肌僵硬，但發(fā)生率較低。NsEir等14的研究結(jié)果顯示，瑞芬太尼也會產(chǎn)生劑量依賴的呼吸頻率減慢及ET2的上升，且這種抑制與注射

14、速度有關(guān)，減慢注藥速度可減少呼吸抑制的發(fā)生率。Glass等15對48名安康志愿者的研究發(fā)現(xiàn)，單次推注瑞芬太尼0.0625-2g/kg或阿芬太尼8-32g/kg，動脈氧和二氧化碳分壓得變化都在注藥后5in達(dá)最大效應(yīng)。而然，這種效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間，瑞芬太尼要比阿芬太尼短一些20vs.30in。一組志愿者在無任何外界條件刺激，吸入氣中保持8%2濃度的條件下，持續(xù)輸注瑞芬太尼0.05-0.1gkg-1in-1可以使分鐘通氣量下降50%16。Baben等17的研究結(jié)果顯示，單次推注瑞芬太尼的呼吸抑制最早在給藥后2.5in出現(xiàn)，50%患者出現(xiàn)呼吸抑制的效應(yīng)位濃度E50為1.12ng/l。Builln18等的研

15、究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，瑞芬太尼是一種強(qiáng)效的呼吸抑制劑，通氣抑制的50約為0.92ng/l，特別是在單次推注的情況下最有可能出現(xiàn)臨床顯著的低通氣狀態(tài)。同時(shí)輔以異氟醚吸入或異丙酚輸注，可使患者保存自主呼吸的瑞芬太尼最大輸注速率為0.05gkg-1in-119,20。2.3.4芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼對呼吸功能影響的比擬Engren等21在比擬了芬太尼，舒芬太尼和瑞芬太尼后得出結(jié)論使用超短時(shí)麻醉鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼和瑞芬太尼的心臟外科病人術(shù)后所需的機(jī)械通氣時(shí)間和IU的監(jiān)護(hù)時(shí)間和芬太尼組的差異沒有顯著差異P0.05。Bilgin等22在比擬了阿芬太尼、芬太尼和舒芬太尼對血流動力學(xué)和呼吸參數(shù)的影響得出結(jié)論，芬太尼組的

16、平均心率和Sp2要小于阿芬太尼和瑞芬太尼組，但三組間的差異沒有顯著性，而且三組的平均Sp2都大于94%。asati等23通過雙盲試驗(yàn)評估30例安康患者在上腹部外科手術(shù)中使用七氟醚全麻，加用小劑量舒芬太尼或瑞芬太尼，并結(jié)合術(shù)后硬膜外止痛法對呼吸的影響。結(jié)果顯示，手術(shù)期間瑞芬太尼和舒芬太尼的作用效應(yīng)無明顯差異，但是瑞芬太尼組的拔管時(shí)間早于舒芬太尼組P=0.05，而且在術(shù)后7h內(nèi)Sp2的下降小于舒芬太尼組(P=0.001)，舒芬太尼組中有7人n=15術(shù)后氣7h內(nèi)至少發(fā)生一次Sp2低于90%，且長達(dá)1in以上P=0.006。Guggenberger等24的研究顯示給進(jìn)展冠狀動脈手術(shù)的病人術(shù)中應(yīng)用大劑量

17、的瑞芬太尼和舒芬太尼，所有研究對象術(shù)后的2的反響敏感性，一秒鐘用力呼氣量，肺活量和功能殘氣量于基線相比均有所減少。但是瑞芬太尼組的受試對象的2的反響敏感性下降和肺膨脹不全要低于舒芬太尼組P0.05，且瑞芬太尼組的術(shù)后住院時(shí)間也短于舒芬太尼組P0.05。BelEIl等25比擬瑞芬太尼和舒芬太尼用于保存自主呼吸的沖擊波體外碎石術(shù)的隨機(jī)雙盲研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)中鎮(zhèn)痛效果相似，術(shù)中瑞芬太尼組與舒芬太尼組呼吸抑制的發(fā)生率分別為53%和73%，術(shù)畢這個(gè)比例分別降至20%和53%。rtinez等26也通過比擬在體外震波碎石術(shù)中靶控輸注芬太尼或瑞芬太尼得出結(jié)論，芬太尼和瑞芬太尼的E50即使50%的受試者獲得足

18、夠鎮(zhèn)痛效果的藥物濃度分別為2.9ng/l和2.8ng/l，但是在到達(dá)一樣的E50的同時(shí)，芬太尼組的受試者的低氧血癥和嘔吐的發(fā)生率高于瑞芬太尼組(P0.05)。但徐志榮等27的研究結(jié)果顯示瑞芬太尼復(fù)合異丙酚用于人工流產(chǎn)的麻醉效果雖強(qiáng)于芬太尼復(fù)合異丙酚，呼吸抑制發(fā)生率卻是瑞芬太尼高于芬太尼。隨著芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼在臨床應(yīng)用的日益普遍，它們對于呼吸功能的影響也越來越受到關(guān)注。查閱國內(nèi)外已有的研究資料發(fā)現(xiàn)，芬太尼族類的鎮(zhèn)痛藥引起的呼吸功能抑制都較為相似，主要表現(xiàn)為呼吸驅(qū)動力的減弱、呼吸時(shí)間的延長、呼吸頻率減慢，從而引起氧飽和度下降和對2敏感性下降等方面。但是，由于各自的藥代動力學(xué)特點(diǎn)的不同，芬太尼，舒芬太尼，瑞芬太尼所引