腦轉(zhuǎn)移瘤的階梯治療方案

1、腦轉(zhuǎn)移瘤的現(xiàn)狀腦轉(zhuǎn)移瘤的現(xiàn)狀原發(fā)腦腫瘤腦轉(zhuǎn)移瘤Epidemiologyofcentral nervous systemmetastases.Alexandru D et al. Prog Neurol Surg. (2015)膠質(zhì)瘤1100.4近年來(lái)腦轉(zhuǎn)移瘤的變化趨勢(shì)發(fā)病率激增，已躍居神經(jīng)腫瘤疾病譜第一位原發(fā)腦腫瘤腦轉(zhuǎn)移瘤Epidemiologyofcentr腦轉(zhuǎn)移瘤激增的原因？靶向、免疫治療的突破使得系統(tǒng)腫瘤得以控制，而血腦屏障的存在使得神經(jīng)系統(tǒng)成為腫瘤細(xì)胞唯一的避難所！Currentapproachesto thetreatmentofmetastaticbrain tumours. Na

2、t Rev Clin Oncol. 2014,11:203-22. 腦轉(zhuǎn)移瘤激增的原因？靶向、免疫治療的突破使得系統(tǒng)腫瘤得以控制Eichler AF, Loeffler JS. Multidisciplinary management of brain metastases. Oncologist 2014;12(7):884-898.腦轉(zhuǎn)移瘤的治療手段治療手段:放射治療系統(tǒng)化療對(duì)癥支持治療外科手術(shù)長(zhǎng)期以來(lái)，全腦放療在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中居核心地位全腦放療將腦轉(zhuǎn)移瘤平均生存時(shí)間從12個(gè)月延長(zhǎng)到36個(gè)月Eichler AF, Loeffler JS. Multi全腦放療的優(yōu)勢(shì)可同時(shí)處理多個(gè)彌散性病灶對(duì)

3、影像檢查不可見的微轉(zhuǎn)移灶有效可一定程度預(yù)防新轉(zhuǎn)移瘤的出現(xiàn)全腦放療的優(yōu)勢(shì)可同時(shí)處理多個(gè)彌散性病灶對(duì)影像檢查不可見的微轉(zhuǎn)全腦放療的局限性全腦放療具有不可重復(fù)性，大部分病人只有一次使用機(jī)會(huì)，而惡性腫瘤反復(fù)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率70%。因此早在二十年前，放射外科醫(yī)生就建議，應(yīng)延遲使用全腦放療，而應(yīng)將此作為終末期患者的最后一個(gè)治療手段。DeAngelis LM, Delattre JY, Posner JB.Radiation-induced dementia in patients cured of brain metastases. Neurology 1989;39(6):789-796.全腦放療的局限

4、性全腦放療具有不可重復(fù)性，大部分病人只有一次使全腦放療嚴(yán)重影響中長(zhǎng)期存活患者的生活質(zhì)量，神經(jīng)認(rèn)知功能嚴(yán)重?fù)p害（發(fā)生率50%） 遠(yuǎn)期并發(fā)癥:神經(jīng)認(rèn)知功能下降放射性腦白質(zhì)變性Angelis LM, Delattre JY, Posner JB.Radiation-induced dementia in patients cured of brain metastases. Neurology 2009;39(6):789-796.全腦放療的局限性全腦放療嚴(yán)重影響中長(zhǎng)期存活患者的生活質(zhì)量，神經(jīng)認(rèn)知功能嚴(yán)重?fù)p放射敏感腫瘤：小細(xì)胞肺癌乳腺癌生殖細(xì)胞腫瘤放射抵抗腫瘤：黑色素瘤肉瘤腎細(xì)胞癌全腦放療的局限性治

5、療效果與腫瘤放射敏感性有關(guān)放射敏感腫瘤：放射抵抗腫瘤：全腦放療的局限性治療效果與腫瘤放最近兩項(xiàng)meta分析結(jié)果提示：SCLC患者三年腦轉(zhuǎn)移瘤新發(fā)比例降低50%，存活率增加27%。 預(yù)防性全腦放療是否有效？Gore EM, Bae K, Wong SJ, et al. Phase III comparison of prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer: primary analysis of radiatio

6、n therapy oncology group study RTOG 0214. J Clin Oncol. 2011;29(3):2728.另一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果：NSCLC預(yù)防性全腦放療盡管降低了腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率，但對(duì)總體預(yù)后無(wú)幫助。 全腦放療的爭(zhēng)議最近兩項(xiàng)meta分析結(jié)果提示：SCLC患者三年腦轉(zhuǎn)移瘤新發(fā)比全腦放療還會(huì)繼續(xù)占據(jù)主導(dǎo)地位嗎？全腦放療還會(huì)繼續(xù)Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al.Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost

7、for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004;363(9422)結(jié)論：全腦放療+放射外科在腦轉(zhuǎn)移瘤患者神經(jīng)功能保護(hù)、局部控制率及平均生存時(shí)間等方面優(yōu)于單純?nèi)X放療。 全腦放療+放射外科 VS 全腦放療Andrews DW, Scott CB, SperdutoAoyama H, Shirato H, Tago M, et al.Stereotactic radiosurgery plus whole-brain r

8、adiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA 2006;295(21):2483Y2491.結(jié)論：放射外科+全腦放療可降低腫瘤復(fù)發(fā)率，但并不能延長(zhǎng)患者總體生存時(shí)間。 放射外科+全腦放療 VS 放射外科Aoyama H, Shirato H, Tago M, eKocher M, Soffietti R, Abacioglu U, et al. Adjuvant whole-brain radiot

9、herapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study. J Clin Oncol 2011;29(2): 134Y141.結(jié)論：放射外科/手術(shù)+全腦放療可減少腫瘤復(fù)發(fā)率及患者死于神經(jīng)系統(tǒng)疾病比例，但對(duì)患者優(yōu)良生存質(zhì)量的持續(xù)時(shí)間及總體生存時(shí)間無(wú)影響。 放射外科/手術(shù)+全腦放療 VS 放射外科/手術(shù)Kocher M, Soffietti R, Abaciog全腦放療是否

10、必要？全腦放療是否必要？增加全腦放療反而不利于預(yù)后增加全腦放療反而不利于預(yù)后全腦放療獲益還是有害？全腦放療獲益還是有害？2014年北美放射腫瘤學(xué)會(huì)(ASTRO)指南：對(duì)于有限個(gè)數(shù)的腦轉(zhuǎn)移瘤SRS后不建議常規(guī)追加WBRT。 最新進(jìn)展2014年北美放射腫瘤學(xué)會(huì)(ASTRO)指南：對(duì)于有限個(gè)數(shù)的全腦放療的作用逐漸轉(zhuǎn)變正如精準(zhǔn)的適形放療已逐步替代既往的普通放療，全腦放療在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的主導(dǎo)地位也將逐漸被取代；但全腦放療對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)廣泛轉(zhuǎn)移、惡性腫瘤終末期患者等仍有不可替代性。全腦放療的作用逐漸轉(zhuǎn)變正如精準(zhǔn)的適形放療已逐步替代既往的普通神經(jīng)外科手術(shù)對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤還有幫助嗎？神經(jīng)外科手術(shù)對(duì)外科手術(shù) VS 放

11、射外科最近20年，多項(xiàng)研究對(duì)外科手術(shù)與放射外科做了詳盡的比較?？傮w結(jié)論是：外科手術(shù)的局部控制率低于放射外科。SRSSURGERYP value1-year rates of survival56%47%0.03Local control82%66%0.006外科手術(shù) VS 放射外科最近20年，多項(xiàng)研究對(duì)外科手術(shù)與放射病例：睪丸精原細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移并腫瘤卒中，腦疝，急診開顱手術(shù)，術(shù)后放射外科+化療，術(shù)后20個(gè)月，腦轉(zhuǎn)移瘤控制良好，KPS 90分。神經(jīng)外科手術(shù)是腦轉(zhuǎn)移瘤放射外科治療的基本保障病例：睪丸精原細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移并腫瘤卒中，腦疝，急診開顱手術(shù)，術(shù)NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤絨癌腦轉(zhuǎn)移瘤NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤絨癌

12、腦轉(zhuǎn)移瘤乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)仍然具有不可替代性Stereotactic radiosurgery for the management of brain metastases. Suh JH. N Engl J Med. 2010 Mar 25;362(12):1119-27外科手術(shù)的作用應(yīng)該關(guān)注于：迅速解除腫瘤負(fù)荷，緩解顱內(nèi)高壓危象，這一作用仍然是其他治療手段所無(wú)法替代的。外科手術(shù)仍然具有不可替代性Stereotactic radi腦轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)理念逐漸轉(zhuǎn)變手術(shù)理念的改變，決定了外科醫(yī)生不應(yīng)以全切除所有腫瘤為目標(biāo)，手術(shù)以減壓、解除腫瘤負(fù)荷

13、和為放射外科創(chuàng)造條件為目標(biāo)，盡可能保護(hù)患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量。腦轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)理念逐漸轉(zhuǎn)變手術(shù)理念的改變，決定了外科醫(yī)生不 放射外科有什么優(yōu)勢(shì)？ 放射外科有什么優(yōu)勢(shì)？放射外科已逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤治療的主力軍已得到廣泛認(rèn)同的優(yōu)良的局部控制率?？啥啻沃貜?fù)治療，對(duì)于多發(fā)和多次腦轉(zhuǎn)移瘤治療有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。對(duì)靶區(qū)外組織損傷小，神經(jīng)認(rèn)知功能障礙發(fā)生率低。惡性腫瘤系統(tǒng)綜合治療的進(jìn)步，尤其是靶向藥物的應(yīng)用，使得越來(lái)越高比例的腫瘤病人可以長(zhǎng)期生存，對(duì)生存質(zhì)量的要求也越來(lái)越高。放射外科已逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤治療的主力軍已得到廣泛認(rèn)同的優(yōu)良的放射外科已逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤治療的主力軍以新型伽瑪?shù)稙榇淼姆派渫饪萍夹g(shù)進(jìn)步。既往的

14、伽瑪?shù)兑淮沃荒苤委?-5個(gè)病灶，效率低下，沒(méi)有能力替代全腦放療。而目前新型的Perfexion伽瑪?shù)犊梢淮涡灾委?060個(gè)病灶。Leksell Gamma Knife PERFEXION系統(tǒng)Leksell Gamma Knife ICON系統(tǒng)放射外科已逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤治療的主力軍以新型伽瑪?shù)稙榇淼姆啪珳?zhǔn)最佳劑量分布：治療精度達(dá)到0.15毫米精確的動(dòng)態(tài)適形，放射劑量分布陡峭Leksell Gamma Knife PERFEXION的優(yōu)勢(shì)High conformity and low selectivity高適形性和低選擇性High conformity and high selectivity

15、高適形性和高選擇性精準(zhǔn)Leksell Gamma Knife PERFEXILeksell Gamma Knife PERFEXION的優(yōu)勢(shì)高效自動(dòng)生成治療計(jì)劃多等中心治療，可一次性照射多個(gè)轉(zhuǎn)移病灶，縮短治療時(shí)間26個(gè)轉(zhuǎn)移灶治療計(jì)劃的制訂可以在一小時(shí)內(nèi)完成整個(gè)治療過(guò)程在3小時(shí)內(nèi)完成多發(fā)轉(zhuǎn)移灶治療病例Leksell Gamma Knife PERFEXION安全具有更高的放射防護(hù)水平，輻射量?jī)H為原來(lái)的1%全自動(dòng)病人擺位系統(tǒng)準(zhǔn)直器全自動(dòng)更換最大程度地避免了人為操作錯(cuò)誤Leksell Gamma Knife PERFEXION的優(yōu)勢(shì)安全Leksell Gamma Knife PERFEXILekse

16、ll Gamma Knife PERFEXION的優(yōu)勢(shì)Leksell Gamma Knife CLeksell Gamma Knife PERFEXION治療范圍更廣治療范圍擴(kuò)大到顱底、頸椎、頸部脊髓和鼻咽部對(duì)于多發(fā)遠(yuǎn)隔部位病變可單次治療治療空間增大300%乳腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤（前額、小腦遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移灶）Leksell Gamma Knife PERFEXION乳腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移女性，64歲2014-5-14外院行右乳腺癌改良根治術(shù)病理：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌III級(jí)，ER(-) PR(-) Her-2(-)術(shù)后行多西他賽60mg化療兩個(gè)周期左側(cè)肢體力弱一月就診發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移腫瘤科轉(zhuǎn)入行伽瑪?shù)吨委熑橄侔┒喟l(fā)腦轉(zhuǎn)移女

17、性，64歲伽馬刀治療計(jì)劃14-16Gy，48%等劑量曲線伽馬刀治療計(jì)劃14-16Gy，48%等劑量曲線伽馬刀治療計(jì)劃14-16Gy ,48%等劑量曲線伽馬刀治療計(jì)劃14-16Gy ,48%等劑量曲線2016-1-27伽馬刀2016-2-22016-3-72016-1-27伽馬刀2016-2-22016-3-72016-1-27伽馬刀2016-2-22016-3-72016-1-27伽馬刀2016-2-22016-3-72016-1-27伽馬刀2016-2-22016-3-72016-1-27伽馬刀2016-2-22016-3-7放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤面臨的新問(wèn)題1放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤1“3個(gè)”是

18、腦轉(zhuǎn)移瘤治療模式的分水嶺？世界最權(quán)威的NCCN指南中，腦轉(zhuǎn)移瘤治療模式近幾年無(wú)改變“3個(gè)”是腦轉(zhuǎn)移瘤治療模式的分水嶺？世界最權(quán)威的NCCN指南Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brainmetastases(JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study. Yamamoto M, Serizawa T, Shuto T, Lancet Oncol. 2014 Apr;15(4):387-95.結(jié)論：?jiǎn)为?dú)伽瑪?shù)短幚?-10個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤效果不劣于2

19、-4個(gè)組，伽瑪?shù)犊蛇m用于治療多達(dá)10個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤。 How many is too many?Stereotactic radiosurgery for Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brainmetastases: a case-matched study comparing treatment results for patients with 2-9 versus 10 or more tumors. Yamamoto M, Kawabe T, Sato Y. J Neurosurg. 2014 Dec;121 S

20、uppl:16-25結(jié)論：伽瑪?shù)犊蓡为?dú)處理10個(gè)以上多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，其治療效果（平均存活時(shí)間、神經(jīng)功能影響、并發(fā)癥等）不劣于2-9個(gè)組。 How many is too many?Stereotactic radiosurgery for WBRT vs SRS 放射生物學(xué)效應(yīng)比較對(duì)于10個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤，SRS比WBRT對(duì)腫瘤生物有效劑量高3-5倍，對(duì)正常神經(jīng)組織要低80%90%以上。Biological implications of whole-brainradiotherapy versus stereotacticradiosurgeryof multiple brain metastase

21、s. Xue J, Kubicek GJ, Grimm J, LaCouture T, Chen Y, Goldman HW, Yorke E. J Neurosurg. 2014 Dec;121 Suppl:60-8. WBRT vs SRS 放射生物學(xué)效應(yīng)比較對(duì)于10個(gè)腦轉(zhuǎn)移病例：乳腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，36處轉(zhuǎn)移灶，最大徑4cm，單次治療，治療時(shí)間3h，術(shù)后3天出院，無(wú)不良反應(yīng)。伽瑪?shù)吨委熀?個(gè)月復(fù)查，腫瘤控制滿意，6個(gè)月后死于系統(tǒng)疾病。Perfexion伽瑪?shù)吨委煆V泛多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤病例病例：乳腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，36處轉(zhuǎn)移灶，最大徑4cm，單次治療病例：胃間質(zhì)瘤多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，42處轉(zhuǎn)移灶，最大徑3.

22、2cm，單次治療，治療時(shí)間3.5h，術(shù)后3天出院，無(wú)不良反應(yīng)，伽馬刀治療后3個(gè)月復(fù)查，腫瘤控制滿意，最終死于系統(tǒng)疾病。Perfexion伽瑪?shù)吨委煆V泛多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤病例病例：胃間質(zhì)瘤多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，42處轉(zhuǎn)移灶，最大徑3.2cm，單放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤面臨的新問(wèn)題2放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤2結(jié)論：體積 16cm3伽瑪?shù)犊刂菩Ч己茫X水腫等并發(fā)癥輕 How large is too large?Yang HC, et al: What factors predict the response of larger brain metastases to radiosurgery? Neurosurgery

23、 2011;68:682690.結(jié)論：體積 16cm3伽瑪?shù)犊刂菩Ч己茫X水腫等并發(fā)癥輕結(jié)論：伽瑪?shù)秵未沃委熌X轉(zhuǎn)移瘤的體積上限為26cm3（直徑3cm），大體積腦轉(zhuǎn)移瘤最佳邊緣劑量為11-12Gy。 How large is too large?Stereotactic radiosurgeryfor largebrainmetastases. Han JH, Kim DG, Kim CY, Chung HT, Jung HW. Prog Neurol Surg.2012;25:248-60結(jié)論：伽瑪?shù)秵未沃委熌X轉(zhuǎn)移瘤的體積上限為26cm3（直徑3cSCLC腦轉(zhuǎn)移術(shù)后1個(gè)月術(shù)后3個(gè)月術(shù)后6個(gè)

24、月放射外科治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤病例SCLC腦轉(zhuǎn)移術(shù)后1個(gè)月術(shù)后3個(gè)月術(shù)后6個(gè)月放射外科治療大型放射外科治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤病例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移術(shù)后2個(gè)月術(shù)后15個(gè)月放射外科治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤病例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移術(shù)后2個(gè)月術(shù)后15個(gè)放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤面臨的新問(wèn)題3放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤3結(jié)論：SRS后新發(fā)/復(fù)發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤適合再次接受SRS治療。推遲WBRT的使用，將其作為終末期最后的治療手段可以減低神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，提高生存質(zhì)量。 重復(fù)治療的安全性Int J Radiat Oncol Biol Phys.2015 Aug 1;92(5):993-9.J Neurooncol. 2013 Oct;115(1):37

25、-43. 結(jié)論：SRS后新發(fā)/復(fù)發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤適合再次接受SRS治療。推結(jié)論：對(duì)SRS治療后進(jìn)展/復(fù)發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤，重復(fù)SRS21-24Gy/3F是安全可行的治療方案。 分割治療可提高SRS安全性Repeatedstereotactic radiosurgeryfor patients with progressivebrainmetastases. Minniti G, Scaringi C, Paolini S. J Neurooncol. 2015 Sep 14結(jié)論：對(duì)SRS治療后進(jìn)展/復(fù)發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤，重復(fù)SRS21-2國(guó)外病例報(bào)告：女性，74歲2002年11月診斷肺腺癌，行右上肺葉切除，T2M0N0術(shù)后四周期紫杉醇+卡鉑化療2005年1月發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移20052014年間先后五次伽瑪?shù)吨委熜掳l(fā)/復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病10年后肺和腦均控制良好無(wú)進(jìn)展，KPS90分SRS重復(fù)治療腦轉(zhuǎn)移瘤局部控制率高，放射損害輕肺癌腦轉(zhuǎn)移十年五次伽瑪?shù)恫±龂?guó)外病例報(bào)告：肺癌腦轉(zhuǎn)移十年