I期臨床試驗(yàn)方法探討課件

1、I期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法探討1編輯版pptI期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法探討1編輯版ppt探討的主要內(nèi)容：獲得I期臨床試驗(yàn)批件的必需資料；I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)必需背景資料；I期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般原則；I期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)舉例；建設(shè)I期臨床基地新思路。2編輯版ppt探討的主要內(nèi)容：獲得I期臨床試驗(yàn)批件的必需資料；2編輯版pp獲得I期臨床試驗(yàn)批件的必需資料總體原則：工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控、臨床前安全性評(píng)價(jià)符合要求（安全劑量、DLT）。國(guó)外情況：企業(yè)自主性強(qiáng)、批件易得，對(duì)藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)資料要求不一定全。國(guó)內(nèi)情況：企業(yè)無自主性、批件難得、對(duì)所有資料要求均較全面。3編輯版ppt獲得I期臨床試驗(yàn)批件的必需資料總體原則：工藝穩(wěn)定

2、、質(zhì)量可控、申報(bào)資料SFDA要求FDA要求原料、制劑工藝中試規(guī)模，工藝穩(wěn)定工藝穩(wěn)定原料、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量可控質(zhì)量可控藥效學(xué)研究資料機(jī)制清楚、有效機(jī)制清楚藥動(dòng)學(xué)研究資料滿足I期臨床要求滿足I期臨床要求安全性評(píng)價(jià)資料滿足上市要求滿足I期臨床要求綜述資料要求高，水平低水平高臨床試驗(yàn)方案要求低，可以修改。要求高，不能修改。4編輯版ppt申報(bào)資料SFDA要求FDA要求原料、制劑工藝中試規(guī)模，工藝穩(wěn)I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)必需資料藥物的綜述資料（理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、同類藥物）；臨床前藥效學(xué)資料（藥理作用）；臨床前藥動(dòng)學(xué)資料（參數(shù)、代謝機(jī)制）；安全性評(píng)價(jià)資料（NOAEL、DLT等）；研究者手冊(cè)；申報(bào)的臨床試驗(yàn)方案。

3、5編輯版pptI期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)必需資料藥物的綜述資料（理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主要內(nèi)容劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者適合臨床給藥的安全劑量范圍；接近最大耐受劑量的多次給藥耐受性；安全劑量范圍內(nèi)的單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)；接近臨床給藥劑量的多次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)；接近臨床給藥劑量的食物影響試驗(yàn)。6編輯版pptI期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主要內(nèi)容劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑耐受性試驗(yàn)劑量爬坡起始劑量確定2006年，TGN1412期臨床試驗(yàn)災(zāi)難性意外：與T細(xì)胞上CD28受體結(jié)合,并能夠單獨(dú)激活T細(xì)胞,使T細(xì)胞增殖分化,進(jìn)一步激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)。該藥物擬應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等自身免

4、疫性疾病及白血病的治療。6名接受藥物注射的志愿者,注射后90分鐘內(nèi)都出現(xiàn)嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng),在輸注藥物1216小時(shí)內(nèi)病情加重,出現(xiàn)多器官功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血而全部被轉(zhuǎn)入ICU接受治療。在接受藥物注射24小時(shí)內(nèi),志愿者們出現(xiàn)意想不到的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞耗竭。7編輯版ppt耐受性試驗(yàn)劑量爬坡起始劑量確定2006年，TGN1412期經(jīng)搶救,6名志愿者無一例死亡,但反應(yīng)最嚴(yán)重的Ryan Wilson,在ICU住院治療3個(gè)多月后, 導(dǎo)致全部足趾和3個(gè)手指部分切除術(shù)。所有受試者變成大“象”人。8編輯版ppt經(jīng)搶救,6名志愿者無一例死亡,但反應(yīng)最嚴(yán)重的Ryan Wil米芬維回憶道，“但是尼諾對(duì)我說別擔(dān)

5、心，不會(huì)有什么事的。我去試驗(yàn)這種藥，對(duì)那些患白血病的人是一種幫助”。 尼諾：“我的頭開始變得沉重起來，就像里面塞滿了石頭，很快出現(xiàn)了幻覺：各種顏色不斷地閃過，當(dāng)時(shí)好像在與一個(gè)想像中的人聊天，討論一個(gè)非常美好的世界?！?編輯版ppt米芬維回憶道，“但是尼諾對(duì)我說別擔(dān)心，不會(huì)有什么事的。我去試驗(yàn)劑量?jī)H為獼猴安全劑量的1/500；人體的記憶T細(xì)胞可能是造成TGN1412期臨床試驗(yàn)志愿者多器官功能衰竭的關(guān)鍵因素；將記憶T細(xì)胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠體內(nèi),這些細(xì)胞馬上從血液游走到多個(gè)器官內(nèi),包括腎臟、心臟和腸道 。 10編輯版ppt試驗(yàn)劑量?jī)H為獼猴安全劑量的1/500；10編輯版ppt傳統(tǒng)

6、起始劑量確定方法：改良的Blackwell方法計(jì)算:2種動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)LD50的1/600，2種動(dòng)物亞急性毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1/60。以上述4 種劑量中的最小劑量作為人用初試劑量(按kg體重折算) 。Dollery 法:采用最敏感動(dòng)物最小有效量的1%2%或同類藥物臨床治療劑量的1/10。改良的Fibonacci法:一般用于可接受一定毒性藥物的臨床試驗(yàn)（如抗腫瘤藥物）以小鼠急性毒性LD50 的1/100 ,或大動(dòng)物最低毒性劑量的1/401/30。 11編輯版ppt傳統(tǒng)起始劑量確定方法：11編輯版ppt根據(jù)NOAEL計(jì)算人體起始劑量：根據(jù)臨床前毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)來確定NOAEL；選擇最佳動(dòng)物種屬

7、的NOAEL；將NOAEL換算成人等效劑量(HED)；利用安全系數(shù)計(jì)算最大推薦起始劑量(MRSD)：MRSD=HED/SF, SF一般取值為10，但可根據(jù)不同的情況增加或降低。綜合考慮藥理學(xué)作用，修訂MRSD。12編輯版ppt根據(jù)NOAEL計(jì)算人體起始劑量：12編輯版ppt高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的人體起始劑量的計(jì)算：確定MABEL（Minimal Anticipated Biological Level ）；選擇更加保險(xiǎn)的安全因子；與NOAEL法確定的MRSD進(jìn)行比較；選擇最低的劑量水平。 13編輯版ppt高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的人體起始劑量的計(jì)算：13編輯版ppt抗腫瘤藥物的人體起始劑量的計(jì)算：綜合考慮非臨床藥效、

8、毒理、和藥動(dòng)學(xué)/毒動(dòng)學(xué)的研究結(jié)果；保證給藥劑量大于有效劑量，低于中毒劑量；盡量不要使過多的受試者長(zhǎng)時(shí)間暴露于無效劑量。 14編輯版ppt抗腫瘤藥物的人體起始劑量的計(jì)算：14編輯版ppt劑量遞增方案 Fibonacci法 基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學(xué)活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動(dòng)力學(xué)特征等因素；遞增方案：1n、2n、3.3n、5n、7n ,此后以33%遞增；最大劑量的估計(jì)：(1) 動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中毒劑量的的l/10。(2) 動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的1/5l/2。 注意點(diǎn)：（1）從小劑量組到大劑量組逐步進(jìn)行 （2）每位受試者只用一種劑量 。15編輯版ppt劑量遞增方案 F

9、ibonacci法 15編輯版pptMTD確定傳統(tǒng)3+3法： 將選定劑量組中的最低劑量di作為試驗(yàn)起始劑量,每次安排3個(gè)病人進(jìn)入試驗(yàn),并按下面方式進(jìn)行劑量的增加:(1) 評(píng)估劑量di下的3 個(gè)病人如果沒有出現(xiàn)中毒現(xiàn)象,則增加到下一個(gè)劑量di+1 。如果出現(xiàn)中毒現(xiàn)象,但中毒人數(shù)1人,則執(zhí)行第2步;否則,停止試驗(yàn)且推薦di-1為MTD.(2) 在劑量di下重新評(píng)估另外3個(gè)病人如果總中毒人數(shù)2人,則增加到下一個(gè)劑量di+1;否則,停止試驗(yàn)且推薦di-1為MTD. 16編輯版pptMTD確定傳統(tǒng)3+3法：16編輯版ppt多次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮接近MTD劑量；考慮預(yù)計(jì)的II期臨床最大給藥劑量；考慮藥

10、動(dòng)學(xué)的線性范圍。ParametersNifeiweiluo Dose200 mg400 mg800 mgCmax/gL-174.4455.05213.26115.40901.98542.23t1/2/h3.851.625.993.417.362.62AUC0-t/ghL-1286.53235.31893.28618.684329.302979.24MRT0-/h4.491.326.312.796.961.61Ke/h-10.2160.0980.1690.1250.1040.0317編輯版ppt多次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮接近MTD劑量；Parameter200mg 單次給藥與多次給藥藥時(shí)曲線18

11、編輯版ppt200mg 單次給藥與多次給藥藥時(shí)曲線18編輯版ppt400mg 單次給藥與多次給藥藥時(shí)曲線19編輯版ppt400mg 單次給藥與多次給藥藥時(shí)曲線19編輯版ppt單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)劑量范圍包含預(yù)計(jì)的II期臨床試驗(yàn)劑量范圍，最大劑量接近MTD；以1、2、3或者1、2、4遞增劑量，最少3個(gè)劑量組，但不限于3個(gè)劑量組；參考耐受性試驗(yàn)中的藥動(dòng)學(xué)預(yù)試結(jié)果；考慮劑量范圍內(nèi)線性動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。20編輯版ppt單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)劑量范圍包含預(yù)計(jì)的II期臨床試驗(yàn)劑量范多次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)考慮與預(yù)計(jì)的II期臨床試驗(yàn)劑量及給藥方法相適應(yīng)；至少1個(gè)但不限于1個(gè)劑量組；考慮非線性動(dòng)力學(xué)時(shí)的特殊情況；考慮導(dǎo)

12、致藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可能與單次給藥藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異的因素。21編輯版ppt多次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)考慮與預(yù)計(jì)的II期臨床試驗(yàn)劑量及給藥方法相食物影響試驗(yàn)及其他考慮與預(yù)計(jì)的II期臨床試驗(yàn)劑量及給藥方法相適應(yīng)；考慮藥物的BCS；考慮對(duì)II期臨床試驗(yàn)藥動(dòng)學(xué)的建議?？紤]試驗(yàn)餐與標(biāo)準(zhǔn)餐；22編輯版ppt食物影響試驗(yàn)及其他考慮與預(yù)計(jì)的II期臨床試驗(yàn)劑量及給藥方法相餐名配方1配方2配方3早 餐雞蛋1個(gè)肉絲面100g（干）小白菜100g雞蛋1個(gè)肉絲粉100g（干）大白菜100g雞蛋1個(gè)肉絲面100g（干）菠菜100g午 餐烤雞翅100g青椒炒肉100g家常豆腐100g炒包菜100g米飯100g（干）紅燒魚塊100g花菜炒肉1

13、00g芹菜香干100g炒小白菜100g米飯100g（干）燒雞腿100g雪里紅炒肉100g雞蛋西紅柿100炒大白菜100g米飯100g（干）晚 餐紅燒牛肉100g花菜炒肉100g醋熘土豆絲100g清炒小白菜100g米飯100g（干）紅燒雞塊100g芹菜炒肉100g炒大白菜100g炒四季豆100g米飯100g（干）紅燒魚塊100g青椒炒肉100g紅燒豆腐100g醋熘藕片100g米飯100g（干）試驗(yàn)餐配方：雞蛋2個(gè)，牛奶250ml，面包100g，標(biāo)準(zhǔn)餐配方表：23編輯版ppt配方1配方2配方3早 餐雞蛋1個(gè)雞蛋1個(gè)雞蛋1個(gè)午 餐烤雞I期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)舉例尼非韋羅I期臨床試驗(yàn)；左奧硝唑片I期臨床試驗(yàn)；

14、注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉I期臨床試驗(yàn)；左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液I期臨床試驗(yàn)；鹽酸氨基乙酰丙酸搽劑光動(dòng)力療法期臨床試驗(yàn)；尿酸氧化酶I期臨床試驗(yàn)；OSI-930 I期臨床試驗(yàn)。24編輯版pptI期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)舉例尼非韋羅I期臨床試驗(yàn)；24編輯版ppt尼非韋羅I期臨床試驗(yàn)單次給藥耐受性試驗(yàn)(起始劑量、遞增方案、MTD)：800mg未出現(xiàn)DLT。藥動(dòng)學(xué)預(yù)試驗(yàn)：800 mg組在給藥前和后0.5,1,2,3,4h抽取靜脈血3mL。25編輯版ppt尼非韋羅I期臨床試驗(yàn)單次給藥耐受性試驗(yàn)(起始劑量、遞增方案、單次藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)、食物影響試驗(yàn)：26編輯版ppt單次藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)、食物影響試驗(yàn)：26編輯版ppt多

15、次給藥耐受性及藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)：DLT為：心臟毒性（心電圖異常改變）、肝臟毒性（ALT、AST升高）、高甘油三酯血癥（血甘油三酯升高）。400mg組，5人6次心電圖異常，為DLT，且藥物累積超過800mg單次給藥。結(jié)束試驗(yàn)。 400mg 單次給藥與多次給藥藥時(shí)曲線200mg 單次給藥與多次給藥藥時(shí)曲線27編輯版ppt多次給藥耐受性及藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)：400mg 單次給藥與多次給藥藥左奧硝唑片I期臨床試驗(yàn)單次給藥耐受性試驗(yàn)：組號(hào)12345遞增比例起始量100%100%50%33%每人單次劑量（mg）250500100015002000受試者數(shù)68886 奧硝唑的臨床用量單次口服可達(dá)1.5 g，靜滴每次可達(dá)0

16、.5-1.0 g，每12小時(shí)1次，治療嚴(yán)重阿米巴痢疾和阿米巴朧腫：成人口服，每日1 g，連用560日不等，由此可知，奧硝唑的安全性較好。臨床前的研究表明，左旋體和外消旋體毒性接近，綜合考慮，選擇2000 mg作為最大劑量。 28編輯版ppt左奧硝唑片I期臨床試驗(yàn)單次給藥耐受性試驗(yàn)：組號(hào)12345遞增多次給藥耐受性：1500mg，QD,7d。單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)：多次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)：500mg29編輯版ppt多次給藥耐受性：1500mg，QD,7d。500mg29編輯食物影響試驗(yàn)：30編輯版ppt食物影響試驗(yàn)：30編輯版ppt注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉I期臨床試驗(yàn)單次給藥耐受性試驗(yàn)多次給藥耐受性試

17、驗(yàn)組號(hào)1234多次遞增比例起始量100%100%33%每人單次劑量（g）12343受試者數(shù)8+28+28+28+28+231編輯版ppt注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉I期臨床試驗(yàn)單次給藥耐受性試驗(yàn)組號(hào)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)單次給藥CTX多次給藥CTX32編輯版ppt藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)單次給藥CTX多次給藥CTX32編輯版ppt單次給藥TAZ多次給藥TAZ33編輯版ppt單次給藥TAZ多次給藥TAZ33編輯版ppt食物影響試驗(yàn)（未設(shè)計(jì)）藥物相互作用試驗(yàn)34編輯版ppt食物影響試驗(yàn)（未設(shè)計(jì)）34編輯版ppt左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液I期臨床試驗(yàn)從臨床批件解析研究目的35編輯版ppt左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液I期臨

18、床試驗(yàn)從臨床批件解析研究如何保證安全有效性全身安全性：給藥劑量遠(yuǎn)低于口服給藥劑量。局部刺激性：需要重點(diǎn)考察。局部無關(guān)藥理作用：激素的升眼壓作用。全身藥理作用：眼部吸收可否達(dá)到足夠的全身藥理作用濃度。36編輯版ppt如何保證安全有效性36編輯版ppt耐受性試驗(yàn)：?jiǎn)窝劢o藥。給藥方法為每3小時(shí)1次，每次1滴，單眼給藥，另一側(cè)給予安慰劑，上午8：00開始給藥，共給藥5次。連續(xù)給藥7天。記錄眼部刺激反應(yīng)及生命體征，每天最后一次給藥后利用非接觸性眼壓計(jì)測(cè)定眼壓。 為什么沒有劑量遞增（劑量或者給藥次數(shù)遞增）？為什么不設(shè)計(jì)單次給藥耐受性？為什么連續(xù)給藥7天？為什么要測(cè)眼壓？ 37編輯版ppt耐受性試驗(yàn)：?jiǎn)窝劢o

19、藥。給藥方法為每3小時(shí)1次，每次1滴，單眼藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)：給藥方法為每3小時(shí)1次，每次1滴，雙眼給藥，上午8：00開始給藥，共給藥5次。連續(xù)給藥7天。第7天每次給藥前采集血樣6ml，最后1次給藥后0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3h采集血樣6ml。記錄眼部刺激反應(yīng)及生命體征，每天最后一次給藥后利用非接觸性眼壓計(jì)測(cè)定眼壓。為什么藥動(dòng)學(xué)設(shè)計(jì)與其他藥物不同？為什么要雙眼給藥？ 38編輯版ppt藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)：給藥方法為每3小時(shí)1次，每次1滴，雙眼給藥，上午ALA-PDT期臨床試驗(yàn)治療痤瘡基本原理：病因：皮脂腺功能亢進(jìn)；毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化過度，毛囊口變小或堵塞，皮脂分泌排泄不暢淤積在毛囊口，形成粉刺；

20、微生物的異常生長(zhǎng)引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致紅腫化膿等現(xiàn)象。藥理作用： ALA-PDT同時(shí)具有有效的抑制皮脂腺的分泌、抑制毛囊口上皮細(xì)胞的角質(zhì)化、殺死毛囊內(nèi)痤瘡病原微生物等三個(gè)方面的作用。機(jī)制：ALA進(jìn)入毛囊，轉(zhuǎn)變?yōu)樵策鳬X，在與皮脂有親和力聚集，在合適的光照下，產(chǎn)生新生態(tài)氧。 39編輯版pptALA-PDT期臨床試驗(yàn)治療痤瘡基本原理：39編輯版ppt40編輯版ppt40編輯版pptALA-PDT期臨床試驗(yàn)批件解析：41編輯版pptALA-PDT期臨床試驗(yàn)批件解析：41編輯版ppt擬解決問題：給藥劑量安全性問題：產(chǎn)生毒性原因。光照波長(zhǎng)（不同波長(zhǎng)光，穿透力不同）？如何搽藥（搽藥濃度、搽藥時(shí)間、避光時(shí)間）

21、？治療時(shí)光劑量問題（什么強(qiáng)度的光強(qiáng)度刺激性小，但是療效好）？42編輯版ppt擬解決問題：42編輯版ppt試驗(yàn)設(shè)計(jì)：光敏劑在病灶部位的聚集、最佳起始光照時(shí)間及搽劑濃度的考察: (5%、10%、20%，給藥后不同時(shí)間，41710 nm 照射下采集用藥部位的熒光圖像 )。用藥后避光時(shí)間的考察：給藥后，病灶部位及血液中原卟啉濃度回到正常水平時(shí)間。ALA-PDT治療的安全性、耐受性評(píng)價(jià)及初步療效評(píng)價(jià)：照射總劑量分別為20 J/cm2（8例）、40 J/cm2（8例）、60 J/cm2（8例）、80 J/cm2（8例），每2周照射1次，共4次。 43編輯版ppt試驗(yàn)設(shè)計(jì)：43編輯版ppt44編輯版ppt44編輯版ppt45編輯版ppt45編輯版ppt46編輯版ppt46編輯版ppt47編輯版ppt47編輯