醫(yī)藥的制造-藥劑學(xué)-第十九章-生物技術(shù)藥物課件

1、生物技術(shù)藥物藥劑學(xué)課件系列生物技術(shù)藥物藥劑學(xué)課件系列2本章學(xué)習(xí)要求：掌握生物技術(shù)的概念和生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)和理化性質(zhì)。 掌握蛋白質(zhì)類藥物的處方與工藝。 熟悉掌握蛋白質(zhì)類藥物新型給藥系統(tǒng)和評(píng)價(jià)方法。2本章學(xué)習(xí)要求：掌握生物技術(shù)的概念和生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)和理化3主要內(nèi)容1.生物技術(shù)的基本概念 2.蛋白質(zhì)類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與穩(wěn)定性 3.蛋白質(zhì)類藥物制劑的處方設(shè)計(jì)與工藝 4.蛋白質(zhì)類藥物的釋放系統(tǒng) 5.蛋白質(zhì)類藥物制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)的方法 3主要內(nèi)容1.生物技術(shù)的基本概念 4生物技術(shù)的基本概念 生物技術(shù)（Biotechnology） 是應(yīng)用生物體（包括微生物、動(dòng)物細(xì)胞、植物細(xì)胞）或其組成部分（細(xì)胞器和酶），在

2、最適條件下，生產(chǎn)有價(jià)值的產(chǎn)物或進(jìn)行有益過(guò)程的技術(shù)?，F(xiàn)代生物技術(shù)主要包括：基因工程、細(xì)胞工程、酶工程，此外還有發(fā)酵工程、生化工程、蛋白質(zhì)工程、 抗體工程等。 4生物技術(shù)的基本概念 生物技術(shù)（Biotechnology）5基因工程技術(shù) 是生物技術(shù)的核心技術(shù)，就是將重組對(duì)象的目的基因插入載體，拼接后轉(zhuǎn)入新的宿主細(xì)胞，構(gòu)建成工程菌（或細(xì)胞），實(shí)現(xiàn)遺傳物質(zhì)的重新組合，并使目的基因在工程菌內(nèi)進(jìn)行復(fù)制和表達(dá)的技術(shù)。 該技術(shù)為人類獲取大量有價(jià)值的多肽類蛋白質(zhì)開辟了一條新途徑。 5基因工程技術(shù)6細(xì)胞工程 是以細(xì)胞為單位，按人們的意志，應(yīng)用細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)等理論和技術(shù)有目的地設(shè)計(jì)、操作，使細(xì)胞的某些遺傳特性

3、發(fā)生改變，從而達(dá)到改良或產(chǎn)生新品種的目的以及使細(xì)胞增加或重新獲得產(chǎn)生某種特定產(chǎn)物的能力，在離體條件下大量培養(yǎng)、增殖、并提取出對(duì)人類有用的產(chǎn)品。 細(xì)胞工程是生產(chǎn)單克隆抗體類試劑或藥物的主要手段。 6細(xì)胞工程7酶工程（Enzyme Engineering） 是酶和工程學(xué)相互結(jié)合、發(fā)展而形成的一門新技術(shù)科學(xué)，它是從應(yīng)用的目的出發(fā)，研究酶、應(yīng)用酶的特異性催化功能，并通過(guò)工程化將相應(yīng)原料轉(zhuǎn)化成有用物質(zhì)的技術(shù)。7酶工程（Enzyme Engineering）8生物技術(shù)藥物 生物技術(shù)藥物是指采用現(xiàn)代生物技術(shù)人為地創(chuàng)造一些條件，借助某些微生物、植物或動(dòng)物來(lái)生產(chǎn)所需的藥品，一般來(lái)說(shuō)采用DNA重組技術(shù)或其他生物新

4、技術(shù)研制的蛋白質(zhì)或核酸類藥物，可稱為生物技術(shù)藥物。 近年來(lái)，生物技術(shù)藥物特別是基因工程藥物發(fā)展迅速，特別是美國(guó)和日本，大部分都是重組蛋白質(zhì)藥物和重組DNA藥物。 8生物技術(shù)藥物 生物技術(shù)藥物是指采用現(xiàn)代生物技術(shù)人為地創(chuàng)92013全球十大暢銷藥物排行榜92013全球十大暢銷藥物排行榜10我國(guó)已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物產(chǎn)品 藥物名稱適應(yīng)癥批準(zhǔn)時(shí)間-1b干擾素（外用）-b干擾素-2a干擾素-2b干擾素-干擾素白細(xì)胞介素-2病毒性角膜炎HBV、HCV等尖銳濕疣、皰疹等HBV、HCV類風(fēng)濕癌癥輔助治療198919961996199619941995粒細(xì)胞集落刺激因子粒細(xì)胞巨細(xì)胞集落刺激因子重組鏈激酶人促紅

5、細(xì)胞生成素堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子乙型肝炎疫苗化療升白細(xì)胞化療升白細(xì)胞心梗溶栓再障貧血?jiǎng)?chuàng)傷、燒傷乙型肝炎19971997199619971996199210我國(guó)已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物產(chǎn)品 藥物名稱適應(yīng)癥批準(zhǔn)時(shí)間11發(fā)展概況自1982年第一個(gè)重組藥物：人工胰島素上市以來(lái)，第二代生物技術(shù)藥物正在取代第一代多肽、蛋白質(zhì)類替代治療劑。第一代重組藥物是一級(jí)結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)物完全一致的藥物；第二代生物技術(shù)藥物是應(yīng)用蛋白質(zhì)工程技術(shù)制造的自然界不存在的新的重組藥物。生物技術(shù)藥物及其制劑的發(fā)展前景11發(fā)展概況生物技術(shù)藥物及其制劑的發(fā)展前景12美國(guó)一直穩(wěn)居生物技術(shù)藥物研發(fā)榜首，已上市 116個(gè)藥物，治療數(shù)百種疾病，2

6、000年產(chǎn)值超過(guò)200億美元；已有723種生物技術(shù)藥物正在通過(guò)FDA審批。德國(guó)已超過(guò)日本，到2001年底已有68種藥物上市，正在臨床試驗(yàn)的有100多個(gè)。日本多數(shù)藥物是與美國(guó)合作的產(chǎn)物，已上市的有50個(gè)藥物。我國(guó)已批準(zhǔn)上市的品種有21種，主要通過(guò)跟蹤研究與創(chuàng)仿相結(jié)合的方法，目前已步入自主創(chuàng)新階段，并以“新型生物技術(shù)藥物和疫苗”作為發(fā)展重點(diǎn)。12美國(guó)一直穩(wěn)居生物技術(shù)藥物研發(fā)榜首，已上市 116個(gè)藥物，13目前生物技術(shù)藥物制劑發(fā)展存在的瓶頸問(wèn)題是：（1）生物技術(shù)藥物多為多肽、蛋白質(zhì)藥物類， 性能不穩(wěn)定、極易變質(zhì)失活（2）該類藥物對(duì)酶敏感不易穿透胃腸粘膜，故 多以注射途徑給藥，使用不便。因此，應(yīng) 用制

7、劑手段將其制成口服或其他途徑給藥 （亦即研究新的給藥系統(tǒng)）也是一項(xiàng)迫切而 十分艱巨的任務(wù)。 13目前生物技術(shù)藥物制劑發(fā)展存在的瓶頸問(wèn)題是：14蛋白質(zhì)類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)蛋白質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單元是氨基酸。 氨基酸按排列順序通過(guò)肽鍵相連接而成肽鏈，分子量較大，一般在51035106不同種類的蛋白質(zhì)氨基酸在肽鏈上的序列不同，蛋白質(zhì)的生理功能常與取決于氨基酸在肽鏈中的序列。 蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)。14蛋白質(zhì)類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)蛋白質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單元是氨基酸。 15蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可分為一、二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu)：一級(jí)結(jié)構(gòu)為初級(jí)結(jié)構(gòu)，指蛋白質(zhì)多肽鏈中的氨基酸排列順序，包括肽鏈數(shù)目和二硫鍵位置。二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu)為高級(jí)結(jié)構(gòu)或空間結(jié)構(gòu)，高

8、級(jí)結(jié)構(gòu)和二硫鍵與蛋白質(zhì)的生物活性有重要關(guān)系。15蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可分為一、二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu)：16蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)包括二級(jí)，三級(jí)與四級(jí)結(jié)構(gòu)：二級(jí)結(jié)構(gòu)指蛋白質(zhì)分子中多肽鏈骨架的折疊方式，即肽鏈主鏈有規(guī)律的空間排布，一般有螺旋結(jié)構(gòu)與折疊形式。三級(jí)結(jié)構(gòu)是指一條螺旋肽鏈，即已折疊的肽鏈在分子中的空間構(gòu)型，即分子中的三維空間排列或組合的方式，系一條多肽鏈中所有原子的空間排部。四級(jí)結(jié)構(gòu)是指具有三級(jí)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)的各亞基聚合而成的大分子蛋白質(zhì)。16蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)17蛋白質(zhì)分子的構(gòu)象又叫空間結(jié)構(gòu)、 高級(jí)結(jié)構(gòu)、立體結(jié)構(gòu)、 三維構(gòu)象等，它是指蛋白質(zhì)分子中所有原子在三維空間中的排布。這種空間排布的變化，僅涉

9、及到氫鍵等次級(jí)鍵的生成與斷裂，但不涉及共價(jià)鍵的生成與斷裂。17蛋白質(zhì)分子的構(gòu)象又叫空間結(jié)構(gòu)、 高級(jí)結(jié)構(gòu)、立體結(jié)構(gòu)、 三18蛋白質(zhì)分子只有在其立體結(jié)構(gòu)呈特定的構(gòu)象（conformation)時(shí)才有生物活性，形成穩(wěn)定的蛋白質(zhì)分子構(gòu)象的作用力有氫鍵、疏水作用力（hydrophobic force)、離子鍵、范德華力、二硫鍵與配位鍵。除二硫鍵為共價(jià)鍵外，其余都是非共價(jià)鍵，維持蛋白質(zhì)構(gòu)象是弱作用力。18蛋白質(zhì)分子只有在其立體結(jié)構(gòu)呈特定的構(gòu)象（conforma19蛋白質(zhì)分子中二級(jí)結(jié)構(gòu)螺旋、 折疊的形成依靠氫鍵，可以說(shuō)蛋白質(zhì)分子內(nèi)部布滿了氫鍵。疏水作用力也稱疏水鍵，系兩個(gè)疏水基為了避開水相而群集在一起的作用

10、力，在維持蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)起重要作用，也是形成生物膜的主要作用力。19蛋白質(zhì)分子中二級(jí)結(jié)構(gòu)螺旋、 折疊的形成依靠氫鍵，可以20范德華力對(duì)穩(wěn)定和維持三級(jí)，四級(jí)結(jié)構(gòu)十分重要。離子鍵對(duì)于維持蛋白質(zhì)四級(jí)結(jié)構(gòu)是不可缺少的。不少蛋白質(zhì)含有金屬離子，而金屬離子是通過(guò)配位鍵與蛋白質(zhì)結(jié)合，故結(jié)合蛋白質(zhì)是由氨基酸成分與非氨基酸通過(guò)配位組成。20范德華力對(duì)穩(wěn)定和維持三級(jí)，四級(jí)結(jié)構(gòu)十分重要。21蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)示意圖 肽鍵的形成21蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)示意圖 肽鍵的形成222223蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性 蛋白質(zhì)只有在立體結(jié)構(gòu)是特定構(gòu)象時(shí)才有生物活性，穩(wěn)定蛋白質(zhì)構(gòu)象的作用力有疏水鍵、離子鍵、二硫鍵與配位鍵，除二硫鍵其余均為非共價(jià)鍵，說(shuō)明維

11、持蛋白質(zhì)構(gòu)象的作用力較弱，這些弱的作用力一旦被破壞，就會(huì)引起蛋白質(zhì)構(gòu)象的變化，由此伴隨蛋白質(zhì)生理活性的破壞。 23蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性 蛋白質(zhì)只有在立體結(jié)構(gòu)是特定構(gòu)象時(shí)才有生24研制開發(fā)蛋白質(zhì)類藥物制劑的困難之一是處理蛋白質(zhì)類藥物的不穩(wěn)定性。蛋白質(zhì)藥物的不穩(wěn)定也是蛋白質(zhì)通常需注射給藥而不象大多數(shù)小分子藥物口服給藥的主要原因之一。24研制開發(fā)蛋白質(zhì)類藥物制劑的困難之一是處理25蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定的表現(xiàn)可分為兩種:共價(jià)鍵引起的不穩(wěn)定性又稱化學(xué)不穩(wěn)定：指蛋白質(zhì)分子通過(guò)共價(jià)鍵的形成和斷裂形成了新的化學(xué)實(shí)體。非共價(jià)鍵引起的不穩(wěn)定又稱物理不穩(wěn)定：蛋白質(zhì)分子的高級(jí)結(jié)構(gòu)的物理轉(zhuǎn)變，無(wú)共價(jià)鍵改變。物理不穩(wěn)定包括變性、聚

12、集、沉淀和表面吸附。 25蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定的表現(xiàn)可分為兩種:26蛋白質(zhì)藥物的降解過(guò)程 26蛋白質(zhì)藥物的降解過(guò)程 27化學(xué)不穩(wěn)定 水解 蛋白質(zhì)的水解反應(yīng)可導(dǎo)致蛋白質(zhì)或肽鏈的斷裂，可降低或破壞其活性。 蛋白質(zhì)通常在極端條件下更易發(fā)生水解反應(yīng), 如長(zhǎng)時(shí)間置于極端的pH或高溫下或蛋白質(zhì)置于蛋白水解酶中。 27化學(xué)不穩(wěn)定 水解 282829氧化 很多肽和蛋白質(zhì)易發(fā)生氧化降解反應(yīng)，其中很多反應(yīng)在大氣氧中溫和的條件下即可發(fā)生（自氧化）。影響氧化反應(yīng)速率的因素有pH值、溫度、金屬離子、緩沖液等。典型的氧化反應(yīng)如硫醇基（甲硫氨酸、谷氨酸等）氧化成磺酸， RSH RSOH RSSH RSO2H RSO3H 29氧化

13、 30含有組氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸和酪氨酸側(cè)鏈的蛋白質(zhì)易于發(fā)生氧化降解，其中甲硫氨酸尤其敏感，在酸性介質(zhì)中，甲硫氨酸氧化成甲硫氨酸亞砜。由此導(dǎo)致生物活性的損失或喪失。30含有組氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸和酪氨酸側(cè)31外消旋化 旋光性物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)中，由于不對(duì)稱碳原子上的基團(tuán)在空間位置上發(fā)生了轉(zhuǎn)移，使D-或L-氨基酸轉(zhuǎn)變成D，L-混合物，旋光性消失的過(guò)程。蛋白質(zhì)堿性水解時(shí)往往會(huì)使某些氨基酸產(chǎn)生消旋作用，使氨基酸產(chǎn)生易于受蛋白水解酶破壞的肽鍵。通常外消旋作用可改變蛋白質(zhì)的生物活性。影響氨基酸消旋作用的因素有溫度、pH、離子強(qiáng)度和金屬離子螯合作用。31外消旋化 32二硫鍵的交換 二硫鍵（-S-S-）

14、是由兩個(gè)半胱氨酸側(cè)鏈上的巰基脫氫相連而成，是很強(qiáng)的化學(xué)鍵，二硫鍵的交換能導(dǎo)致不正確的配合，而導(dǎo)致活性快速喪失。 3233 H-S-RR-S-S-R R-S-S-R+ H-S-R33 H-S-R34物理不穩(wěn)定性 變性 變性是蛋白質(zhì)不穩(wěn)定性研究最廣泛的方面。它是指天然分子球狀折疊的改變。 變性根本上是指蛋白質(zhì)物理結(jié)構(gòu)的改變而不是它的化學(xué)組成的改變。 影響蛋白質(zhì)變性的因素有溫度、pH值和有機(jī)溶質(zhì)的加入（如尿素、胍鹽、乙酰胺）或有機(jī)溶劑（如乙醇、丙酮）。 34物理不穩(wěn)定性 變性 35變性可以是可逆的或不可逆的，可逆的變性定義為除去變性劑后可恢復(fù)肽鏈的伸展。不可逆變性定義為原有結(jié)構(gòu)不可能恢復(fù)的任何伸展過(guò)

15、程。 變性蛋白質(zhì)一般水溶液中不溶。 變性除降低溶解度外，還可導(dǎo)致活性損失、結(jié)晶能力下降，分子形狀改變、對(duì)酶水解敏感和組分基團(tuán)反應(yīng)活性的改變。 35變性可以是可逆的或不可逆的，可逆的變性定36表面吸附 蛋白質(zhì)表面吸附是指蛋白質(zhì)粘附于與其接觸的界面。 如果在生產(chǎn)中有大量的蛋白質(zhì)暴露于表面，則由吸附引起的損失不是很嚴(yán)重，因?yàn)楸砻娴奈胶芸祜柡停绻巧倭康鞍踪|(zhì)，尤其是低濃度，則損失不可忽視 。使用表面活性劑、加入載體蛋白如血清白蛋白可減少吸附。 36表面吸附 37聚集 蛋白質(zhì)分子置于水溶液中，會(huì)自締合形成二聚體、三聚體、六聚體以及大分子的聚集體，自締合與pH、溶劑組成，離子強(qiáng)度和溶劑的介電性有關(guān)。

16、 加入適量的變性劑也可導(dǎo)致蛋白質(zhì)的聚集。 37聚集 38沉淀 沉淀是宏觀量的聚集，通常與變性共軛發(fā)生。 當(dāng)胰島素長(zhǎng)期放于輸液袋裝置或劑型溶劑中時(shí)，可在裝置或容器壁上沉淀。胰島素的釋放系統(tǒng)經(jīng)常由于蛋白質(zhì)沉淀而阻塞，因此，要求經(jīng)常清洗和灌流，胰島素與環(huán)糊精的復(fù)合物沉淀較少。 38沉淀 39蛋白質(zhì)類藥物制劑的處方設(shè)計(jì)與工藝 大分子多肽類藥物相對(duì)于小分子藥物來(lái)說(shuō)，其穩(wěn)定性較差，因此在蛋白質(zhì)類藥物制劑研制中，主要解決問(wèn)題是藥物穩(wěn)定性。液體制劑：制備簡(jiǎn)便，易于應(yīng)用，穩(wěn)定性較差。 冷凍干燥制劑：藥物的穩(wěn)定性較好，工藝復(fù)雜。 39蛋白質(zhì)類藥物制劑的處方設(shè)計(jì)與工藝 大分子多肽類藥物相對(duì)于40液體蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)

17、定化與制劑 液體蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化方法分兩類： 1.改造其結(jié)構(gòu)。2.通過(guò)加入輔料，改變液體蛋白類藥物溶劑的性質(zhì)。40液體蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化與制劑 液體蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化41穩(wěn)定蛋白質(zhì)類藥物常加入的輔料有以下幾類 ：糖和多元醇、氨基酸、鹽、大分子化合物、表面活性劑等。 這些輔料提高蛋白質(zhì)的穩(wěn)定化程度與其濃度及蛋白質(zhì)的種類有關(guān)。 41穩(wěn)定蛋白質(zhì)類藥物常加入的輔料有以下幾類 ：42穩(wěn)定蛋白質(zhì)類藥物的常用輔料 緩沖液 選擇緩沖液是液體蛋白質(zhì)制劑研制中重要的一步，因?yàn)閜H值和蛋白質(zhì)的物理化學(xué)穩(wěn)定性均有關(guān)，通常蛋白質(zhì)的穩(wěn)定PH 范圍很窄，準(zhǔn)確控制制劑pH值是蛋白質(zhì)穩(wěn)定化的第一步。 常用的有磷酸鹽、醋

18、酸鹽和枸櫞酸鹽緩沖鹽。最常用的是磷酸鹽。緩沖鹽的種類和濃度均對(duì)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性有影響。 42穩(wěn)定蛋白質(zhì)類藥物的常用輔料 緩沖液 43表面活性劑 表面活性劑可降低蛋白質(zhì)溶液的表面張力，抑制蛋白質(zhì)在疏水性表面的聚集、沉淀和吸附，或阻止蛋白質(zhì)的化學(xué)降解。非離子型表面活性劑：聚山梨酯類、泊洛沙姆等。陰離子表面活性劑：十二烷基硫酸鈉（不常用） 43表面活性劑 44糖和多元醇 糖和多元醇屬于非特異性蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑。 糖中蔗糖和海藻糖最常用，避免選用還原糖，因其與氨基酸有相互作用的可能。 多元醇常用的有甘油，甘露醇，山梨醇，其中甘油最為常用。 糖和多元醇類的穩(wěn)定作用與其使用濃度密切相關(guān)，一般認(rèn)為0.3M（或5%

19、）濃度是其作為穩(wěn)定劑使用的最小量。 44糖和多元醇 45鹽類 鹽可以起到穩(wěn)定蛋白質(zhì)的作用，也可以破壞蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，還有可能毫無(wú)影響。這主要取決于鹽的種類、濃度、離子相互作用的性質(zhì)及蛋白質(zhì)的電荷。低濃度的鹽通過(guò)非特異性靜電作用提高蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。 NaCl、KCl是常用的蛋白質(zhì)類藥物穩(wěn)定劑。 45鹽類 46聚乙二醇類 高濃度的PEG 類，常作為蛋白質(zhì)的低溫保護(hù)劑和沉淀/結(jié)晶劑，它可與蛋白質(zhì)的疏水鏈作用。 PEG類的穩(wěn)定作用的機(jī)制仍不清楚。 46聚乙二醇類47大分子化合物 很多大分子化合物已表明具有穩(wěn)定蛋白質(zhì)的作用。 白蛋白(HSA)是穩(wěn)定蛋白質(zhì)常用的大分子物質(zhì)。 羥丙基-環(huán)糊精（HP-CD）是

20、較有前途的蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑。47大分子化合物 48金屬離子 一些金屬離子如鈣、鎂、鋅與蛋白質(zhì)結(jié)合，使整個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)更加緊密、結(jié)實(shí)、穩(wěn)定，從而使蛋白質(zhì)穩(wěn)定。 氨基酸 一些氨基酸單獨(dú)或與其它輔料并用通過(guò)優(yōu)先排除機(jī)制穩(wěn)定蛋白質(zhì)。如組氨酸、甘氨酸、天冬氨酸鈉、谷氨酸及賴氨酸鹽酸鹽等。 48金屬離子 49防腐劑 常用的防腐劑有：苯酚、苯甲醇、氯丁醇、間甲酚和尼泊金類和汞撒利等。 等滲調(diào)節(jié)劑 靜脈注射劑必須等滲，常用品種有葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀。用糖比用鹽的效果更好。 49防腐劑50包裝容器的選擇、過(guò)濾膜的選擇、振蕩、剪切應(yīng)力的大小容器的選擇膜的選擇振蕩、剪切應(yīng)力的大小50包裝容器的選擇、過(guò)濾膜的選擇、振蕩、

21、剪切應(yīng)力的大小51固體狀態(tài)蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定性與制備工藝 選擇固體劑型可提高蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定性。常用蛋白質(zhì)類藥物的干燥方法有冷凍干燥與噴霧干燥。 51固體狀態(tài)蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定性與制備工藝 選擇固體劑型可52冷凍干燥蛋白質(zhì)藥物制劑 兩個(gè)主要問(wèn)題：（1）選擇適宜的輔料，提高蛋白質(zhì)類藥物在干燥過(guò)程和貯藏中的穩(wěn)定性。（2）冷凍干燥工藝參數(shù)的優(yōu)化，如最低、最高干燥溫度，干燥時(shí)間、真空度等。 52冷凍干燥蛋白質(zhì)藥物制劑 兩個(gè)主要問(wèn)題：53冷凍干燥蛋白質(zhì)制劑中典型的添加劑 53冷凍干燥蛋白質(zhì)制劑中典型的添加劑 54噴霧干燥蛋白質(zhì)制劑 噴霧干燥工藝是將液體經(jīng)霧化后，與熱空氣接觸，由于表面積很大，水分迅速汽

22、化，干燥時(shí)間短，所得產(chǎn)品粒子大小可控制且流動(dòng)性較好。因此，該方法制得的蛋白質(zhì)干燥粉末已廣泛用于吸入途徑給藥的蛋白質(zhì)制劑中，在制備蛋白質(zhì)類藥物的控釋制劑、開發(fā)新的給藥系統(tǒng)，該方法極為有用。 54噴霧干燥蛋白質(zhì)制劑 噴霧干燥工藝是將液體經(jīng)霧化后，與熱空55噴霧干燥的缺點(diǎn)是損失大，回收率不高，水分含量高，對(duì)一些蛋白質(zhì)活性有影響，但只需選擇合適的工藝參數(shù)及穩(wěn)定劑，也可生產(chǎn)出粒經(jīng)為35m，水分含量為5%6%的活性產(chǎn)品。 55噴霧干燥的缺點(diǎn)是損失大，回收率不高，水分56德國(guó)christ凍干機(jī)瑞士Buchi小型噴霧干燥機(jī)56德國(guó)christ凍干機(jī)瑞士Buchi小型噴霧干燥機(jī)57蛋白質(zhì)類藥物的給藥途徑 1、注射給藥 蛋白質(zhì)、多肽類藥物由于口服吸收的限制因素，臨床多采用注射途徑給藥，但蛋白質(zhì)、多肽類藥物一般體內(nèi)血漿半衰期較短，清除率高，因此，注射途徑給藥往往需通過(guò)其它方法延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期。 主要有三種方法可以延長(zhǎng)其體內(nèi)半衰期。 改為肌肉注射或皮下注射給藥 采取新的給藥系統(tǒng)延緩藥物的釋放 生物降解微球、復(fù)乳、脂質(zhì)體 對(duì)蛋白質(zhì)分子用PEG進(jìn)行修飾抑制其清除57蛋白質(zhì)類藥物的給藥途徑 1、注射給藥 改為肌肉注射或皮下582、口服途徑給藥 蛋白質(zhì)類藥物的口服給藥存在以下限制：蛋白質(zhì)類藥物的胃腸道降解。胃腸粘膜的穿透性差。形成多聚體。 582、口服途徑給藥 593、其它給藥途徑 包括