厄貝沙坦基礎(chǔ)幻燈

1、血壓控制 = SBP 140 mm Hg 和 DBP 90 mm Hg.The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatmentof High Blood Pressure. Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446.美國高血壓知曉率、治療率和控制率的趨勢(%)NHANES II(1976-1980)NHANES III(Phase I)(1988-1991)NHANES III(Phase II)(1991-1994)5

2、1736831555310292701020304050607080知曉率治療率控制率血管緊張素II受體拮抗劑的作用機(jī)制血管緊張素原血管緊張素 I血管緊張素 IIAT2 受體AT1 受體其它AT 受體緩激肽失活多肽血管擴(kuò)張減緩增生和疾病進(jìn)展ACE抑制劑替代通路血管緊張素II受體拮抗劑?第8周每小時動態(tài)舒張壓的變化Fogari R et al. J Hypertens. 1997;15:1511-1518.安慰劑 (n=44)伊貝沙坦 75 mg bid (n=57)伊貝沙坦150 mg qd (n=47)1009590858075701357911131517192123服藥后（小時 ）舒張壓

3、(mm Hg)0-1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11SeDBP從基線的變化值 (mm Hg)安慰劑(n=539)75(n=277)150(n=357)300(n=216)伊貝沙坦 (mg/天)伊貝沙坦單藥治療的劑量反應(yīng)Man int Veld AJ. J Hypertens. 1997;15(suppl 7):S27-S33.伊貝沙坦: 劑量反應(yīng)和耐受性安慰劑對照試驗匯總結(jié)果。*谷值坐位舒張壓 75)輕中度 (30-74)嚴(yán)重(30)血液透析肌酐清除率 (mL/min/1.73 m2)劑量正?；腁UC*(mg.h/mL)at Day 8302520151050*伊貝沙坦每天100

4、或300 mg (血液透析患者). p=NS.Sica DA et al. Clin Pharmacol Ther. 1997;62:610-618.伊貝沙坦在腎臟受損患者中的藥代動力學(xué)肝硬化健康人AUC(mg.h/mL)at Day 7肝硬化健康人Cmax(mg/mL)at Day 750403020100n=10 例 / 組。 p=NS。Marino MR et al. J Clin Pharmacol. 1998;38:347-356.伊貝沙坦在肝臟受損患者中穩(wěn)態(tài)時的藥代動力學(xué)543210血管緊張素II受體拮抗劑: 藥理學(xué)比較 Avapro (irbesartan) US Product

5、 Information, 1999.Cozaar (losartan potassium) US Product Information, 1999.Diovan (valsartan) US Product Information, 1999.Atacand (candesartan cilexetil) US Product Information, 1999.Micardis (telmisartan) US Product Information, 1999Teveten (eprosartan mesylate) US Product Information, 1999化合物(活性

6、代謝產(chǎn)物)半衰期，小時分布容積伊貝沙坦氯沙坦(EXP 3174)纈沙坦Candesartan11-152(6-9)6953-93 L34 L(12 L)17 L0.13 L/kg生物利用度 %60-80332515食物 作用無很小40%-50%NoneTelmisartan24500 L4258Minimal 6%Eprosartan59NA1325%0131030伊貝沙坦 150 mg伊貝沙坦 300 mg%抑制率100755025002481224時間, 小時伊貝沙坦單次口服劑量。n10 正常血壓者 / 組。A. Data on file, Bristol-Myers Squibb and

7、 SanofiSynthelabo.B. Ribstein J et al. J Hypertens. 1997;15(suppl 4):S117-S118.對血管緊張素II誘導(dǎo)的兔主動脈收縮的抑制AB%控制率100806040200-10-9-8-7-6血管緊張素 II, log M伊貝沙坦 nM對健康人血管緊張素II 加壓反應(yīng)的抑制AIIRAs 對血管緊張素II抑制作用的比較三項研究 研究目的：比較伊貝沙坦、纈沙坦、氯沙坦和Candesartan對外源性血管緊張素 II作用的抑制能力研究設(shè)計在健康志愿者中的雙盲、隨機(jī)、交叉研究。 評定對血管緊張素II抑制作用的方法DR-1 法: 在人體內(nèi)測

8、定拮抗血管緊張素II作用的強(qiáng)度和持續(xù)時間放射受體測定: 體外血漿生物學(xué)活性測定外源性血管緊張素II導(dǎo)致的收縮壓反應(yīng)Belz GG et al. Clin Pharmacol. Ther. 1999;66:367-373.Mazzolai et al. Hypertension. 1999;33:850-855Kober S et al. Am J Hypertens. Abstract in Press伊貝沙坦卓越的血管緊張素II拮抗作用Belz GG et al. Clin Pharmacol. Ther. 1999;66:367-373.In vivoDR-1(DBP)at Day 830

9、252015105001020304050時間 (小時)伊貝沙坦 150 mg纈沙坦 80 mg氯沙坦 50 mg0102447時間 (小時)伊貝沙坦 150 mgCandesartan 8 mg36240510152040253530Kober S et al. Am J Hypertens. Abstract in press.伊貝沙坦與Candesartan相等的血管緊張素II拮抗作用In vivoDR-1(DBP)at Day 8伊貝沙坦更出色地抑制收縮壓對外源性AngII 的反應(yīng)對外源性AngII的收縮壓反應(yīng)(%)Values are mean SEM. *p0.01; p0.05

10、vs placebo; p0.05 vs other antagonists.Mazzolai L et al. Hypertension. 1999;33:850-855.10080604020005101520253035時間 (小時)*安慰劑氯沙坦50 mg纈沙坦80 mg伊貝沙坦150 mg單盲(4 周)雙盲(8 周)安慰劑 (n=147)氯沙坦 100 mg OD (n=138)伊貝沙坦 150 mg OD (n=142)伊貝沙坦 300 mg OD (n=140)安慰劑導(dǎo)入伊貝沙坦與氯沙坦比較: 固定劑量研究設(shè)計n 表示隨機(jī)分組的病例數(shù)。Kassler-Taub K et al.

11、Am J Hypertens. 1998;11:445-453.n 為8周時的病例數(shù)。*p 0.01 vs losartan; p 0.02 vs losartan.Kassler-Taub K et al. Am J Hypertens. 1998;11:445-453.伊貝沙坦與氯沙坦比較: 固定劑量 谷值坐位舒張壓從基線的平均變化值 谷值坐位舒張壓從基線的變化(mm Hg)伊貝沙坦300 mg(n=134)伊貝沙坦150 mg(n=129)氯沙坦100 mg(n=131)安慰劑(n=138)周0148-12-10-8-6-4-20*伊貝沙坦與氯沙坦比較: 固定劑量 谷值坐位收縮壓從基線的

12、平均變化值n為8周時的病例數(shù)。 *p 0.01 vs losartan.Kassler-Taub K et al. Am J Hypertens. 1998;11:445-453.伊貝沙坦300 mg(n=134)伊貝沙坦150 mg(n=129)氯沙坦100 mg(n=131)安慰劑(n=138)*-18-16-14-12-10-8-6-4-20周0148 谷值坐位收縮壓從基線的變化(mm Hg)010203040506070n為8周時的病例數(shù)。 *恢復(fù)正常=谷值坐位舒張壓 90 mm Hg; 有效反應(yīng)=谷值坐位舒張壓90 mm Hg 或下降 10 mm Hg.Kassler-Taub K

13、et al. Am J Hypertens. 1998;11:445-453.8周時的反應(yīng)率(%)伊貝沙坦 300 mg (n=134)伊貝沙坦 150 mg (n=129)氯沙坦 100 mg (n=131)安慰劑 (n=138)恢復(fù)正常*有效反應(yīng) 伊貝沙坦與氯沙坦比較: 固定劑量 治療反應(yīng)伊貝沙坦與氯沙坦比較: 固定劑量 耐受性結(jié)果n 為所有隨機(jī)分組并至少接受一次研究藥物的病例*No causality to drug treatment; Subsets of all adverse events.Kassler-Taub K et al. Am J Hypertens. 1998;11

14、:445-453.不良事件*因不良事件停藥不良藥物經(jīng)歷 安慰劑(n=147)533.421氯沙坦100 mg(n=138)伊貝沙坦150 mg(n=142)伊貝沙坦300 mg(n=140)573.628512.121441.420% 病例數(shù)伊貝沙坦與氯沙坦比較: 選擇性劑量遞增 研究設(shè)計n為隨機(jī)分組的病例數(shù)。* For trough SeDBP 90 mm Hg.Oparil S et al. Clin Ther. 1998;20:398-409.單盲(3 周)雙盲(12 周)伊貝沙坦 150 mg OD (n = 213)氯沙坦 50 mg OD (n = 219)安慰劑導(dǎo)入伊貝沙坦 30

15、0 mg OD* 氯沙坦50 mg OD 0周 4周8周氯沙坦100 mg OD* 伊貝沙坦 150 mg OD 伊貝沙坦 300 mg OD伊貝沙坦 300 mg OD* 伊貝沙坦 300 mg OD + HCTZ 12.5 mg* 伊貝沙坦 150 mg OD氯沙坦100 mg OD*氯沙坦50 mg OD + HCTZ 12.5 mg*氯沙坦50 mg OD氯沙坦100 mg OD劑量遞增*劑量遞增或加用 HCTZ*伊貝沙坦與氯沙坦比較: 選擇性劑量遞增谷值坐位舒張壓從基線的平均變化值n為每組治療方案的病例數(shù)。*p 0.02 vs losartan; p 0.002 vs losarta

16、n.Oparil S et al. Clin Ther. 1998;20:398-409.-16-14-12-10-8-6-4-2004812周伊貝沙坦 (n=178)氯沙坦 (n=192)* 谷值坐位舒張壓從基線的變化(mm Hg)伊貝沙坦與氯沙坦比較: 選擇性劑量遞增谷值坐位收縮壓從基線的平均變化值n為每組治療方案的病例數(shù)。 *p 0.05 vs losartan; p 0.02 vs losartan.Oparil S et al. Clin Ther. 1998;20:398-409.伊貝沙坦 (n=178)氯沙坦 (n=192)-24-20-16-12-8-4004812周 * 谷值

17、坐位收縮壓從基線的變化(mmHg)0102030405060708090伊貝沙坦與氯沙坦比較: 選擇性劑量遞增 治療反應(yīng)伊貝沙坦氯沙坦*恢復(fù)正常=谷值坐位舒張壓 90 mm Hg; 有效反應(yīng)=谷值坐位舒張壓90 mm Hg 或下降 10 mm Hg.p 0.01 vs 氯沙坦.Oparil S et al. Clin Ther. 1998;20:398-409.恢復(fù)正常*有效反應(yīng) 812周812 伊貝沙坦與氯沙坦比較: 選擇性劑量遞增 耐受性最常見的不良事件頭痛 (二組均為8%)頭暈 (伊貝沙坦, 2%; 氯沙坦, 5%)不良事件率在二個治療組間無顯著差異Oparil S et al. Cli

18、n Ther. 1998;20:398-409.雙盲(8 周)纈沙坦80mg，每天一次 (n=215)伊貝沙坦150mg，每天一次 (n=211)安慰劑導(dǎo)入伊貝沙坦與纈沙坦比較：研究設(shè)計Mancia G et al. Am J Hypertens. Abstract in press.主要目的：輕中度高血壓患者治療8周后平均谷值動態(tài)舒張壓的變化（服藥后24小時）D 谷值 動態(tài)血壓的降低(mm Hg)動態(tài)舒張壓Mancia G et al. Am J Hypertens. Abstract in press.0-2-4-6-8-10-12動態(tài)收縮壓(p=0.035)(p=0.001)伊貝沙坦15

19、0 mg纈沙坦 80 mg伊貝沙坦與纈沙坦比較更出色地降低谷值動態(tài)血壓Mancia G et al. Am J Hypertens. Abstract in press.0-2-4-6-8-10-12(p=0.02)(p0.01)伊貝沙坦150 mg纈沙坦 80 mg伊貝沙坦與纈沙坦比較更出色地降低平均動態(tài)血壓動態(tài)舒張壓動態(tài)收縮壓D 平均 動態(tài)血壓的降低(mm Hg)Mancia G et al. Am J Hypertens. Abstract in press.Data on file, Bristol-Myers Squibb and Sanofi-Synthelabo.(p0.01)(

20、p0.01)伊貝沙坦150 mg纈沙坦80 mg0-2-4-6-8-10-14-12-16-18伊貝沙坦與纈沙坦比較更出色地降低谷值“白大褂”血壓舒張壓收縮壓D 谷值 “白大褂”血壓 的降低 (mm Hg)% 病例血壓恢復(fù)正常*Trough SeDBP 90 mm Hg; Normalized or reduction from baseline at 10 mm Hg at Week 8.Mancia G et al. Am J Hypertens. Abstract in press.806040200有效反應(yīng)(p=0.004)(p0.0001)伊貝沙坦150 mg纈沙坦80 mg伊貝沙坦

21、與纈沙坦比較治療反應(yīng)率伊貝沙坦對血管緊張素II的阻斷作用比氯沙坦和纈沙坦更完全且更持久伊貝沙坦300mg的療效優(yōu)于最大劑量的氯沙坦(100mg)在劑量遞增研究中伊貝沙坦的抗高血壓作用優(yōu)于氯沙坦起始和常用劑量的伊貝沙坦的降壓作用優(yōu)于起始劑量的纈沙坦，并達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異性Kassler-Taub K et al. Am J Hypertens. 1998;11:445-453.Oparil S et al. Clin Ther. 1998;20:398-409.Mancia G et al. Am J Hypertens. Abstract in press.伊貝沙坦與纈沙坦比較結(jié)論00-5-10-

22、15-202468101200-5-10-15-2024681012 谷值坐位 舒張壓 (mm Hg) 谷值坐位 收縮壓 (mm Hg)輕中度高血壓患者中伊貝沙坦與依那普利的比較周伊貝沙坦 75-300 mg (n=95)依那普利 10-40 mg (n=97)Mimran A et al. J Hum Hypertens. 1998;12:203-208.0-10-20-30-40012468101201246810120-10-20-30-40-50重度高血壓患者中伊貝沙與和依那普利的比較坐位舒張壓 谷值坐位血壓從基線的變化值 (mm Hg)周伊貝沙坦 150-300 mg (n=103)

23、依那普利 20-40 mg (n=56)坐位收縮壓Larochelle P et al. Am J Cardiol. 1997;80:1613-1615.伊貝沙坦與依那普利的咳嗽發(fā)生率024681012142.513.1%病例數(shù)伊貝沙坦(n=121)依那普利(n=61)p=0.007Larochelle P et al. Am J Cardiol. 1997;80:1613-1615. 谷值坐位舒張壓 (mm Hg)伊貝沙坦150 mg (n=89)氨氯地平5 mg (n=92)Neutel J et al. Am J Hypertens. 1999;12:128A.240伊貝沙坦和氨氯地平的

24、降壓療效周-10-8-6-4-20伊貝沙坦與阿替洛爾對輕中度高血壓的療效比較伊貝沙坦 75 mg - 150 mg* (n=101)阿替洛爾 50 mg - 100 mg* (n=108)*對治療6周以后谷值坐位舒張壓 90 mm Hg的患者，逐步遞增治療劑量；對治療12周以后谷值坐位舒張壓 90 mm Hg的患者，加用其它抗高血壓治療。坐位舒張壓90mmHg或降低 10mmHg。Stumpe KO et al. Blood Press. 1998;1:31-38. 谷值 坐位舒張壓 (mm Hg)0-2-4-6-8-10-12-14-16-18024681012141618202224周80

25、706050403020100726312周時的 有效反應(yīng)率 (%)109876543210%病例數(shù)因不良事件 而停藥嚴(yán)重不良事件心動過緩惡心/嘔吐或腹瀉疲乏冷感伊貝沙坦 (n=110)阿替洛爾 (n=121)伊貝沙坦與阿替洛爾比較: 不良事件Stumpe KO et al. Blood Press. 1998;1:31-38.0伊貝沙坦與雙氫克尿噻單一用藥和聯(lián)合用藥的劑量效應(yīng)-16-14-12-10-8-6-4-20 谷值坐位舒張壓(mm Hg)-16-14-12-10-8-6-4-20-5.1-8.2-9.7-12.0-3.5-6.2-10.2-15.0n=120 例 / 組。Weber

26、M et al. J Hypertens. 1998;16(suppl 2):S129. n 40 例 / 組。Kochar M et al. Am J Hypertens. 1999;12:797-805.安慰劑雙氫克尿噻 12.5 mg伊貝沙坦 150 mg伊貝沙坦 150 mg/雙氫克尿噻 12.5 mg安慰劑雙氫克尿噻 12.5 mg伊貝沙坦 300 mg伊貝沙坦 300 mg/雙氫克尿噻 12.5mg伊貝沙坦/雙氫克尿噻治療的長期療效-14.2-15.7-15.6-19.1-20.7-20.6-25-20-15-10-50谷值坐位舒張壓谷值坐位收縮壓月2612n=1098.Raski

27、n P et al. J Hum Hypertens. 1999;13:683-687.血壓(mm Hg)伊貝沙坦/雙氫克尿噻治療的長期治療反應(yīng)7585838191900102030405060708090100病人(%)月2612血壓恢復(fù)正常*有效反應(yīng) n=1098.*谷值坐位舒張壓 90 mm Hg； 恢復(fù)正常或從基線下降 10 mm Hg。Raskin P et al. J HumHypertens. 1999;13:683-687.伊貝沙坦/雙氫克尿噻治療的長期治療反應(yīng)0102030405060708090100808381879087病例數(shù)(%)月61224血壓恢復(fù)正常*有效反應(yīng) n

28、=1006.*谷值坐位舒張壓 90 mm Hg； 恢復(fù)正常或從基線降低 10 mm Hg.Littlejohn T III et al. Clin Exp Hypertens. 1999;21:1273-1295.伊貝沙坦/雙氫克尿噻伊貝沙坦安慰劑病例數(shù)898400236因不良事件的停藥率3.63.06.8不良藥物事件 (%)26.819.824.2安慰劑對照研究中總的安全性Data on file, Bristol-Myers Squibb and SanofiSynthelabo.伊貝沙坦單一用藥及聯(lián)合用藥的耐受性頭痛頭暈乏力咳嗽因不良事件而停藥安慰劑(n=44)伊貝沙坦單一用藥 (n=1

29、26)伊貝沙坦/雙氫克尿噻 (n=390)病例數(shù)(%)00510152025303540Kochar M et al. Am J Hypertens. 1999;12:797805.100806040200100806040200理想傳統(tǒng)有效性(%)無副作用發(fā)生(%)劑量新的高血壓治療窗Man int Veld AJ. J Hypertens. 1997;15(suppl 7):S27-S33.導(dǎo)致心血管死亡的事件鏈冠脈血栓形成心肌梗死心律失常猝死心肌喪失重構(gòu)心室擴(kuò)大心力衰竭死亡神經(jīng)內(nèi)分泌活化心肌缺血冠狀動脈病變粥樣硬化左心室肥厚危險因子 高脂血癥 高血壓 糖尿病 吸煙Dzau V et al

30、. Am Heart J. 1991;121:1244.伊貝沙坦對Wistar 大鼠心肌梗死后存活率的影響假手術(shù)無治療對照伊貝沙坦 5 mg/kg伊貝沙坦 50 mg/kg存活率(%)手術(shù)后7.5月存活的Wistar大鼠。Richer-Giudicelli C et al. Cardiovasc Res, 1999;41:100-1081002752820102030405060708090100n=29n=30n=29n=28伊貝沙坦對WHHL 兔主動脈表面粥樣硬化的作用%內(nèi)膜表面WHHL = Watanabe 遺傳性高脂血癥。均數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)誤，每組12只動物。*p 0.01，與對照組比較。Ho

31、pe S et al. Am J Hypertens. 1999;12:28-34 總主動脈升主動脈弓降胸主動脈腹主動脈0102030405060708090100伊貝沙坦 75 mg/kg/d對照*誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS），血管細(xì)胞粘附因子-1（VCAM-1）和細(xì)胞間粘附因子-的表達(dá)。Luvara G et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18:1408-1416.伊貝沙坦對內(nèi)皮功能障礙和動脈硬化的益處專用單位iNOSVCAM-1ICAM-102505007501000對照L-NAMEL-NAME + 伊貝沙坦p0.001p0.01p0.

32、001p0.001p0.05p0.05抗高血壓治療逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的作用經(jīng)治療時間校正的均值和95%可信限。*p0.01, 不同類型藥物之間。 p18歲輕中度高血壓，坐位舒張壓為95-115 mm Hg超聲心動圖診斷左心室肥厚，左室重量指數(shù)(LVMI)131 g/m2 (男性)，100 g/m2 (女性)隨機(jī)分組患者N=115；男性78 例(68%)平均年齡54歲, 31-74歲平均基線坐位收縮壓/舒張壓為162/104 mm Hg平均基線LVMI：男性：151 g/m2，女性：128 g/m2入選標(biāo)準(zhǔn)研究人群Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(s

33、uppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29.伊貝沙坦與阿替洛爾對高血壓和左室肥厚的作用研究設(shè)計單盲安慰劑伊貝沙坦 150-300 mg阿替洛爾50-100 mg如果坐位舒張壓90 mm Hg， 則加用雙氫克尿噻12.5 -25 mg如果坐位舒張壓90 mm Hg，則加用非洛地平 5 -10 mg周:-40122448*血壓，超聲心動圖，神經(jīng)內(nèi)分泌測定。*雙盲Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998

34、;16(suppl 7):S23-S29.伊貝沙坦與阿替洛爾對高血壓和左室肥厚的作用 坐位舒張壓的降低*p0.05, 與基線相比。 p0.05, 伊貝沙坦與阿替洛爾相比。 坐位舒張壓從基線的變化值 (mm Hg)*伊貝沙坦阿替洛爾*周12周24周48-20-15-10-50Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29.伊貝沙坦與阿替洛爾對高血壓和左室肥厚的作用 坐位收縮壓的降低*p0.05, 與基線值相比。 坐位收縮壓從基線的變化值(m

35、m Hg)伊貝沙坦阿替洛爾*周12周24周48-35-30-25-20-15-10-50Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29.伊貝沙坦與阿替洛爾對高血壓和左室肥厚的作用48周時的藥物反應(yīng) (坐位舒張壓)% 反應(yīng)者伊貝沙坦阿替洛爾77%89%74%92%恢復(fù)正常谷值坐位舒張壓90 mm Hg有效反應(yīng)谷值坐位舒張壓90 mm Hg 或降低 10 mm Hg020406080100Kahan T et al. J Am Coll Ca

36、rdiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29.*p0.05, 與基線值相比Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29. 左室重量指數(shù)變化值(g/m2)伊貝沙坦周12n=49周24n=49周48n=45阿替洛爾周12n=56周24n=56周48n=50*-30-25-20-15-10-50伊貝沙坦與阿替洛爾對高血壓和左室肥厚的作用左

37、心室重量指數(shù)的下降-3.8%-6.1%-13.2%-0.3%-3.2%-8.6%伊貝沙坦與阿替洛爾對高血壓和左室肥厚的作用12周時的神經(jīng)內(nèi)分泌參數(shù)*p0.05, 與基線值相比； p0.05, 伊貝沙坦與阿替洛爾相比。伊貝沙坦阿替洛爾腎素活性 (ng/mL/h)醛固酮 (pmol/L)血管緊張素 II (pmol/L)去甲腎上腺素 (nmol/L)男性 女性 腎上腺素 (nmol/L)* *Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29.伊

38、貝沙坦與阿替洛爾對高血壓和左室肥厚的作用耐受性Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29.% 不良事件伊貝沙坦阿替洛爾0%乏力心動過緩0100502575總的藥物不良事件伊貝沙坦與阿替洛爾對高血壓和左室肥厚的作用結(jié)論伊貝沙坦與阿替洛爾能同樣顯著地降低坐位舒張壓和收縮壓伊貝沙坦治療24周和48周時左心室重量指數(shù)均顯著降低，而阿替洛爾僅在治療48周后才出現(xiàn)左心室重量指數(shù)的降低在治療的任何一個時間點上，伊貝沙坦降低左心室重量指數(shù)的幅度均大于

39、阿替洛爾伊貝沙坦組腎素活性和血管緊張II水平升高，而阿替洛爾組兩者均降低伊貝沙坦比阿替洛爾易于耐受這些資料說明血管緊張素II在左心室肥厚發(fā)展中起著某種作用Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29.充血性心力衰竭導(dǎo)致的死亡美國：1979-1995 的死亡率National Center for Health Statistics and the American Heart Association. 1998 Heart and St

40、roke Statistical Update, American Heart Association.每千人的死亡數(shù)504540353025201510507980818283848586878889909192939495年不同性別充血性心力衰竭患者的出院狀況每千人的出院數(shù)年79808182838485868788899091929394956004803602401200出院數(shù)=存活患者和死亡患者。American Heart Association. 1998 Heart and Stroke Statistical Update.女性男性充血性心力衰竭與高血壓之間的關(guān)系A(chǔ)merica

41、n Heart Association. 1998 Heart and Stroke Statistical Update.020406080100%合并高血壓的充血性心力衰竭患者70%79%男性女性ACE抑制劑與AIIRA的比較ACE抑制劑能改善心力衰竭患者的生存率，但心力衰竭患者的病殘率和死亡率仍居高不下ACE抑制劑的缺點：不能完全抑制血管緊張素II過高的咳嗽發(fā)生率血管緊張素II受體拮抗劑的潛在優(yōu)勢從受體水平完全阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)耐受性良好伊貝沙坦心力衰竭研究計劃劑量范圍確定 (血流動力學(xué))急性 (單次劑量) 和長期 (12 周)1,2預(yù)試驗 (運動耐量，左心室射血分?jǐn)?shù)，和臨床狀況)伊

42、貝沙坦與賴諾普利比較 (12 周)3伊貝沙坦 + ACE 抑制劑 (12 周)41. Havranek EP et al. Circulation. 1997;96(suppl I):I-452.2. Havranek EP. CVR&R. 1998;19:29-33.3. Vijay N et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):68A.4. Tonkon M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1

43、174-11811.伊貝沙坦對心力衰竭血流動力學(xué)的作用218 心力衰竭患者NYHA II, III, or IVLVEF40%PCWP14 mm Hg隨機(jī)分組為安慰劑或伊貝沙坦 12.5 mg, 37.5 mg, 75 mg, 或 150 mg 每天一次急性血流動力學(xué)參數(shù)在首劑研究藥物后24小時測定慢性血流動力學(xué)參數(shù)在安慰劑組患者重新分入4個不同的伊貝沙坦劑量組治療12周之后-8-7-6-5-4-3-2-10PCWP平均變化(mm Hg)0-12 hours12.5 mgn=4337.5 mgn=3775 mgn=43150 mgn=44p 0.01p 0.05伊貝沙坦對心力衰竭血流動力學(xué)的作

44、用：12周時肺毛細(xì)血管楔嵌壓的變化劑量相關(guān)趨勢, p =0.013 。Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.伊貝沙坦對心力衰竭患者血流動力學(xué)的作用：12周時肺毛細(xì)血管楔嵌壓變化的時間過程PCWP的平均變化 (mm Hg)-8-7-6-5-4-3-2-10024681012141618202224Hours postdose12.5 mg (n=43)37.5 mg (n=37)75 mg (n=43)150 mg (n=44)Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1

45、174-11811.伊貝沙坦對心力衰竭患者血流動力學(xué)的作用： 12周時平均肺動脈壓的變化-8-6-4-202平均肺動脈壓的平均變化 (mm Hg)0-12 hours 12.5 mgn=4337.5 mgn=3775 mgn=43150 mgn=44p 0.01p 0.05p 0.01劑量相關(guān)趨勢, p =0.021 。Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.伊貝沙坦對心力衰竭患者血流動力學(xué)作用： 12周時平均系統(tǒng)動脈收縮壓的變化12.5 mgn=4337.5 mgn=3775 mgn=43150 mgn=44p 0.0

46、1-12-10-8-6-4-20平均動脈收縮壓的平均變化 (mm Hg)0-12 hours 劑量相關(guān)趨勢, p =0.242 。Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.伊貝沙坦對心力衰竭患者血流動力學(xué)的作用： 12周時左心室射血分?jǐn)?shù)的變化-1012345左心室射血分?jǐn)?shù)的平均變化12.5 mgn = 3937.5 mgn = 3275 mgn = 40150 mgn = 40劑量相關(guān)趨勢, p=0.088 。Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.

47、伊貝沙坦對心力衰竭血流動力學(xué)的作用： 因心力衰竭惡化而停藥的病例數(shù)02468101214161820因心力衰竭而停藥的病例數(shù) (%)12.5 mgn=5437.5 mgn=5475 mgn=55150 mgn=55劑量相關(guān)趨勢 p=0.045 。Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.伊貝沙坦對心力衰竭血流動力學(xué)的作用：不良事件伊貝沙坦在輕中度心力衰竭患者中具有良好的耐受性伊貝沙坦的劑量與不良事件、嚴(yán)重不良事件、或因不良事件而停藥之間均無相關(guān)關(guān)系與基線相比，血尿素氮、肌酐、或血鉀水平無顯著變化Havranek EP et

48、 al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.伊貝沙坦對心力衰竭血流動力學(xué)的作用:結(jié)論伊貝沙坦每天一次治療心力衰竭患者能:改善急性和長期血流動力學(xué)參數(shù)趨向于提高左心室射血分?jǐn)?shù)預(yù)防心力衰竭惡化在12.550 mg 的劑量范圍均能良好耐受Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.Vijay N et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):68A.心力衰竭患者中伊貝沙坦與賴諾普利的比較134例 已經(jīng)接受ACE抑制劑和利尿劑治療的心力衰竭患者NYHA

49、心功能 II級或 III級左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)40%運動耐量試驗(ETT) 24 分鐘隨機(jī)分組：每天一次賴諾普利 5 mg (逐步遞增至20 mg) 或每天一次伊貝沙坦 37.5 mg (逐步遞增至150 mg)主要終點：運動耐量的改變次要終點：射血分?jǐn)?shù)和心胸比率，臨床狀態(tài)的變化心力衰竭患者中伊貝沙坦與賴諾普利的比較：12周時運動耐量從基線變化的中位數(shù)68.077.5020406080100賴諾普利n=57伊貝沙坦n=58運動耐量試驗(秒)Vijay N et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):68A.心力衰竭患者中伊貝沙坦與賴諾普利的比較：

50、經(jīng)校正的左室射血分?jǐn)?shù)和心胸比率從基線的平均變化23左心室射血分?jǐn)?shù)(單位)0.41.7-0.012-0.013-0.024-0.02-0.016-0.012-0.008-0.004001心胸比率賴諾普利伊貝沙坦-1Vijay N et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):68A.心力衰竭患者中伊貝沙坦與賴諾普利的比較： 心力衰竭惡化的臨床結(jié)果Vijay N et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):68A.死亡停藥住院治療利尿劑/急診室就診至少一次臨床事件1 (1.5)0 (0)1 (1.5)4 (6.2)5

51、 (7.7)2 (3.0)1 (1.5)1 (1.5)5 (7.5)5 (7.4)賴諾普利n=65n (%)伊貝沙坦 n=65n (%)心力衰竭患者中伊貝沙坦與賴諾普利的比較： 不良事件Vijay N et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):68A.9.11.52.94.51419048121620咳嗽低血壓頭暈病例數(shù)(%)賴諾普利 (n=66)伊貝沙坦 (n=68)心力衰竭患者中伊貝沙坦與賴諾普利的比較：結(jié)論在輕中度心力衰竭患者中：經(jīng)12周的治療后，伊貝沙坦或賴諾普利對運動耐量的作用相當(dāng)伊貝沙坦和賴諾普利對左室射血分?jǐn)?shù)、心臟大小、以及臨床狀況的作

52、用相當(dāng)伊貝沙坦替代ACE抑制劑后能被良好耐受Vijay N et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):68A.在ACE抑制劑基礎(chǔ)上加用伊貝沙坦治療心力衰竭109 例經(jīng)ACE抑制劑和利尿劑治療后穩(wěn)定的心力衰竭患者NYHA心功能 II級或 III級LVEF 40%ETT 2-12分鐘使用一種明標(biāo)的ACE抑制劑的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分組：安慰劑組或伊貝沙坦 12.5 mg, 37.5 mg，或 75 mg 每天一次 (逐步遞增至 150 mg)主要終點：運動耐量的變化次要終點：左心室射血分?jǐn)?shù)和心胸比率、臨床狀況的變化Tonkon M et al. J Am Col

53、l Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.在ACE抑制劑基礎(chǔ)上加用伊貝沙坦治療心力衰竭 ：12周時運動耐量從基線變化的中位數(shù)* 在ACE抑制劑治療的基礎(chǔ)上。Tonkon M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.63.541.0010203040506070安慰劑*n=47伊貝沙坦*n=50運動耐量試驗(秒)在ACE抑制劑基礎(chǔ)上加用伊貝沙坦治療心力衰竭 經(jīng)校正的左心室射血分?jǐn)?shù)和心胸比率從基線的平均變化26左心室射血分?jǐn)?shù)(單位)2.64.40.019-0.002-0.01000.010.020.03心胸比率安慰劑*

54、 (n=44)伊貝沙坦* (n 49)* 在ACE 抑制劑治療的基礎(chǔ)上。Tonkon M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.4在ACE抑制劑基礎(chǔ)上加用伊貝沙坦治療心力衰竭 ： 坐位血壓和心率從基線的平均變化平均變化坐位舒張壓(mm Hg)坐位收縮壓(mm Hg)坐位心率(bpm)安慰劑* (n=52)伊貝沙坦* (n=57)-4-3-2-10123456-5*在ACE 抑制劑治療的基礎(chǔ)上。 Tonkon M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.在ACE抑制劑基礎(chǔ)上加用伊貝沙

55、坦治療心力衰竭 心力衰竭惡化的臨床結(jié)果* 在ACE抑制劑治療的基礎(chǔ)上。Tonkon M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.死亡停藥住院治療使用利尿劑/急診室就診至少一次臨床事件0 (0)0 (0)1 (1.9)11 (21)11 (21)0 (0)1 (1.8)2 (3.5)7 (12)7 (12)安慰劑n=52n (%)伊貝沙坦n=57n (%)在ACE抑制劑基礎(chǔ)上加用伊貝沙坦治療心力衰竭 不良事件2305.823121.80481216202428咳嗽低血壓頭暈病例數(shù)(%)安慰劑* (n=52)伊貝沙坦* (n=57)* 在AC

56、E 抑制劑治療的基礎(chǔ)上。Tonkon M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.在ACE抑制劑基礎(chǔ)上加用伊貝沙坦治療心力衰竭: 結(jié)論輕中度心力衰竭患者在常規(guī)治療(包括ACE抑制劑)的基礎(chǔ)上，加用伊貝沙坦治療12周：顯示改善運動耐量，左心室射血分?jǐn)?shù)和心臟大小的趨勢降低血壓，而無反射性心動過速減少對利尿劑需求能被良好耐受Tonkon M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-1181

57、Vijay N et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):68A.Tonkon M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.伊貝沙坦在心力衰竭中應(yīng)用：總的結(jié)論持續(xù)的血流動力學(xué)益處防止心力衰竭惡化對運動耐量、左心室射血分?jǐn)?shù)、以及臨床狀況的影響與賴諾普利相當(dāng)在下列情況時能被良好耐受：在ACE抑制劑的基礎(chǔ)上加用伊貝沙坦ACE抑制劑的替代治療2型糖尿病心血管事件的高危險性心血管死亡05101520253035404550心血管事件的7年發(fā)生率 (%)心肌梗塞中風(fēng)-MI +MI非糖尿病2型糖尿病-MI +

58、MI-MI +MI-MI +MI-MI +MI- MI = 無既往心梗史; + MI = 有既往心梗史.Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.-MI +MI2型糖尿病中高血壓的發(fā)生率高血壓患病率(%)050100正常尿白蛋白(n = 323)微量白蛋白尿 (n = 151)大量白蛋白尿 (n = 75)總計 (n = 549)高血壓的定義為： BP 140/90 mm Hg.Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.71909380*高血壓2型糖尿病：高危人群*Statistica

59、lly significant, hypertensive vs normotensive.LVH on ECG.The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens. 1993a;11:309-317.024681012發(fā)生率(%)心肌梗塞中風(fēng)或TIA左心室肥大正常血壓的糖尿病男性高血壓的糖尿病男性正常血壓的糖尿病女性高血壓的糖尿病女性收縮壓與2型糖尿病心血管死亡的關(guān)系2502252001751501251007550025 120120139140159160179180199 200收縮壓 (mm Hg)心血管死亡率/10,000 人

60、年非糖尿病糖尿病Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.功能改變*2型糖尿病腎病的自然病程蛋白尿終末期腎病臨床性2型糖尿病結(jié)構(gòu)改變血壓升高血肌酐水平增高心血管死亡微量白蛋白尿糖尿病起病時間25102030年*腎臟大小 , 短時 GFR , 長時 GFR .GBM 增厚 , 系膜擴(kuò)張 , 微血管性改變 +/-.Dinneen SF, et al. Arch Intern Med. 1997;157:1413-1418.Niskanen et al, 1993Neil et al, 1993Stehouwer et al, 1990Stieg