經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)與臨床應(yīng)用

1、經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)與臨床應(yīng)用第1頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二經(jīng)皮給藥系統(tǒng)概述 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal delivery systems,TDS）是指經(jīng)皮膚給藥，使藥物以恒定的速度通過皮膚各層進(jìn)入體循環(huán)，產(chǎn)生全身或局部治療作用，實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類新的控釋制劑。第2頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二TDS優(yōu)點(diǎn) （1）避免胃腸道及肝臟的首過效應(yīng)； （4）提高藥物的生物利用度和治療的安全性。（2）保持血藥水平相對(duì)穩(wěn)定；（3）增加藥物體內(nèi)過程的預(yù)見性；（1）藥物僅限于強(qiáng)效類；（2）大面積給藥，可能會(huì)產(chǎn)生刺激性和過敏性；（3）存在皮

2、膚的代謝與儲(chǔ)庫(kù)作用；（4）因皮膚類型及特性引起的療效變異。TDS缺點(diǎn)第3頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二經(jīng)皮給藥制劑分類儲(chǔ)庫(kù)型： 藥物被控釋膜或其他控釋材料包裹 成儲(chǔ)庫(kù)，由控釋膜或控釋材料的性 質(zhì)控制藥物的釋放速率。骨架型： 藥物溶解或均勻分散在聚合物骨架材 料中，由骨架材料控制藥物的釋放速 率。 第4頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二經(jīng)皮給藥制劑分類復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：東莨若堿經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：氫嗅酸檳榔堿與磷酸氫二鉀制成使 用者活化的經(jīng)皮給藥給藥系統(tǒng)(UATS) 膠粘層限速型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：硝酸甘油經(jīng)皮給藥系統(tǒng)Depon

3、it 微儲(chǔ)庫(kù)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：硝酸甘油經(jīng)皮給藥系統(tǒng)Nitrodisc 聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：硝酸甘油經(jīng)皮給藥系統(tǒng)Nitrodur 膠粘劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：硝酸甘油經(jīng)皮給藥系統(tǒng)Nitro-DurU 多儲(chǔ)庫(kù)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 包囊儲(chǔ)庫(kù)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 微空骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 第5頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二溶液、洗劑、酊劑、油劑、軟膏劑、膏藥、搽劑、涂膜劑、巴布劑、骨架型貼片、膜控型貼片、微乳、脂質(zhì)體、包合物、前體藥物與低共融物、納米透皮噴霧(MTDS)等 目前研究的主要經(jīng)皮給藥制劑第6頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二制作以水溶性高分子材料為基

4、質(zhì)制成的透皮吸收新劑型，是將藥用成分配入水溶性高分子凝膠中制成膏體，然后把膏體延展在基布上，最后覆蓋隔離薄膜而制成。 巴布劑 特點(diǎn)藥物容量高、劑量準(zhǔn)確，透皮性、貼敷性、保濕性好，貼著舒適，不污染衣物，無致敏與刺激性等。 第7頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二納米透皮噴霧(MTDS) 原理該溶液是按處方劑量給藥的，揮發(fā)性物質(zhì)依靠蒸發(fā)作用,離開原有的在介 質(zhì)中的藥物的濃溶液，迅速吸收進(jìn)入皮膚的表層。經(jīng)過一個(gè)較長(zhǎng)時(shí)期，藥物從包裹物中釋放出來。關(guān)鍵將藥物帶入皮膚的擔(dān)體溶劑的應(yīng)用。 第8頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二優(yōu)點(diǎn)給藥更準(zhǔn)確，與巴布劑的精確 用量

5、一樣； 該種劑型看不見且非常細(xì)小,不 會(huì)產(chǎn)生刺激,難于撕下以及粘在 衣服上等情況； 制劑非常簡(jiǎn)單。納米透皮噴霧(MTDS)特點(diǎn)將非常精確劑量的藥物以溶液 的形式擴(kuò)散到皮膚的微小區(qū)域。第9頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二包含擴(kuò)散層、活性物質(zhì)膠體、控制釋放的微孔膜和含藥粘附層等4層結(jié)構(gòu),其中藥物將被包裹在無孔的或微孔的聚合物膜內(nèi)。膜控型貼片第10頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二由油相、水相和表面活性劑及助表面活性劑組成的光學(xué)上均一、熱力學(xué)及動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的體系。微 乳按結(jié)構(gòu)劃分：水包油(/)型 油包水(/)型 雙連續(xù)型微乳第11頁，共24頁，2022

6、年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二優(yōu)點(diǎn)：（1）穩(wěn)定，吸收迅速完全；（2）能增強(qiáng)療效，降低毒副作用；（3）透皮給藥有很大潛力。透皮吸收特點(diǎn)：（1）增溶及提高滲透濃度梯度；（2）增加角質(zhì)層脂質(zhì)雙層流動(dòng)性；（3）破壞角質(zhì)層水性通道；（4）微乳完整結(jié)構(gòu)經(jīng)毛囊透皮吸收。微 乳第12頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二脂質(zhì)體 特點(diǎn)：（1）體積?。唬?）在一定的水合壓力下具有高度變形性 ；（3）減少了皮膚蛋白酶對(duì)藥物的降解 ；（4）多種促透技術(shù)的聯(lián)用既可以充分發(fā)揮單一 技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)又可以降低毒副作用。第13頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二 經(jīng)皮給藥制劑的

7、臨床應(yīng)用概況 經(jīng)皮給藥制劑的應(yīng)用迄今為止，共有10類藥物，20余個(gè)品種被開發(fā)為經(jīng)皮給藥制劑，并獲得美國(guó)食品與藥品監(jiān)管局(FDA)批準(zhǔn)上市，如可樂定、芬太尼、東莨菪堿、硝酸甘油、煙堿、雌二醇炔諾酮、睪酮、利多卡因、奧昔布寧等。 在亞洲，除日本外，尤其是韓國(guó)和印度近來也加大了對(duì)經(jīng)皮給藥制劑的科研投入，很多藥物的經(jīng)皮給藥制劑正處于臨床前及臨床研究階段。第14頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二成分用途透皮技術(shù)研發(fā)階段前列腺素E1治療陽痿凝膠臨床前似普羅啡強(qiáng)力鎮(zhèn)痛貼片臨床III期地塞米松抗炎和抗過敏離子導(dǎo)入臨床III期右旋安非他命中樞興奮劑貼片臨床前雙氯芬酸消炎鎮(zhèn)痛貼片臨床前二氫

8、睪酮治療陽痿凝膠臨床III期雌二醇避孕凝膠臨床III期雄性激素/雌二醇避孕貼片臨床II期雌二醇/孕酮避孕貼片臨床前睪丸激素/雌二醇避孕貼片臨床III期芬太尼鎮(zhèn)痛貼片離子導(dǎo)入臨床前到臨床III期氟比洛芬治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎貼片臨床前表1 美國(guó)進(jìn)入臨床的透皮制劑品種（1）第15頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二表1 美國(guó)進(jìn)入臨床的透皮制劑品種（2）成分用途透皮技術(shù)研發(fā)階段氟比洛芬治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎貼片臨床前利多卡因局麻離子導(dǎo)入臨床III期胰高血糖素樣肽促胰島素分泌和降血糖微針臨床前哌醋甲酯治療注意力不足失調(diào)癥狀貼片臨床前副甲狀腺激素提高人體血清鈣水平，用于甲狀旁腺機(jī)能低下癥。微針

9、臨床前羅替戈汀改善帕金森綜合癥患者的運(yùn)動(dòng)障礙貼片臨床III期睪酮男性性腺機(jī)能減退癥等凝膠臨床前Unknown compound for treatment of onychomycosis （抗甲癬藥）抗甲癬貼片臨床III期疫苗抗病毒貼片臨床前Various (macromolecules. Etc)（大分子藥物）心血管等超聲導(dǎo)入臨床前第16頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二 目前正在研究的經(jīng)皮給藥方法治療的疾病很多,主要包括以下方面： （1） 心血管病：心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭；（2） 疼痛：非甾體抗炎藥、阿片類、癌癥疼痛、慢性疼痛、麻醉后疼痛等；（3） 避孕：

10、男性避孕、女性避孕；（4） 皮膚科：濕疹、銀屑病、白癜風(fēng)等；（5） 兒科：感冒、小兒腹瀉、小兒肺炎、感染等；（6） 女性性功能障礙：女性性喚醒障礙、更年期綜合征；（7） 呼吸道疾?。合?，小兒肺炎、慢性支氣管炎；（8） 男性性功能障礙：勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退；（9） 骨骼疾病:骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)??；（10）惡心及嘔吐：暈動(dòng)癥、術(shù)后嘔吐；（11）神經(jīng)、精神疾?。号两鹕喜?、多巴胺抑制劑、抑郁癥、多動(dòng)腿綜合 征、早老性癡呆、圖雷特綜合征、局部給藥激素治療、注意缺陷障礙、 偏頭痛、耳鳴或眩暈、小兒神經(jīng)性尿頻；（12）戒煙：尼古?。唬?3）抗衰老；（14）疫苗接種：皮膚作為免疫器官、透皮免疫基因治

11、療、反義治療；（15）慢性疲勞征、痛經(jīng)、膀胱尿失禁、腹瀉等。 第17頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭等 心血管病硝酸甘油經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 商品有Transdermal-Nitro、Nitro-Dur、Nitrodisc。燈盞花素緩釋經(jīng)皮貼劑（膜控釋型） 主要用于治療腦血栓、腦梗塞、中風(fēng)后癱瘓、冠心病?？蓸范ㄙN片 治療高血壓可使血壓在24小時(shí)內(nèi)得到控制，還能使療 效延長(zhǎng)到7天之久。司樂定貼片 膜控釋型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)， 應(yīng)用于皮膚上后也能持續(xù)7天以恒定的速率給藥。第18頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二非甾體抗炎藥、阿片類、

12、癌癥疼痛、 慢性疼痛、麻醉后疼痛等 疼 痛芬太尼 （1）骨架擴(kuò)散型芬太尼透片貼劑 （2）患者自控離子電滲型蓊太尼透皮貼劑 嗎 啡 （1）緩釋片 （2）生物頰粘貼片 第19頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二避 孕 常用凝膠劑和貼劑，目前研究和上市品種詳見表2。 表2 經(jīng)皮給藥避孕系統(tǒng)藥 物商品名使用期限 （d）研制國(guó)家生產(chǎn)公司現(xiàn) 狀NGMN/EEORTO EVRATM 7Ortho-McNeil公司2002年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市EVRA 7Janssen-Cilag公司2002年9月歐洲EC批準(zhǔn)上市NES/EE貼片美國(guó)人口理事會(huì)臨床前研究NES貼片美國(guó)人口理事會(huì)臨床前研

13、究凝膠 1美國(guó)人口理事會(huì)臨床前研究ING貼片 7中國(guó)臨床前研究ING/E2貼片 7瑞士臨床前研究第20頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二皮膚科 抗生素和糖皮質(zhì)激素的經(jīng)皮制劑 替硝唑 緩釋膜劑、乳劑、凝膠劑、凍膠劑、霜?jiǎng)┑戎苿?糖皮質(zhì)激素 適確得（0.05鹵美松乳膏）：皮炎類皮膚病，濕疹、 銀屑病、白癜風(fēng) 艾洛松（0.1%糠酸莫米松乳膏）：過敏性皮膚病，濕疹， 盤狀紅斑狼瘡，扁平苔癬， 皮膚淀粉樣變苔癬等 克廷夫（0.05%丙酸氟替卡松乳膏）：濕疹、銀屑病 尤卓爾（0.1%丁酸氫化可的松乳膏） 第21頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期二兒 科 優(yōu)點(diǎn)：避免口服給藥的副作用，無注射的疼痛， 患兒樂于接受。 舉例：左旋咪唑涂布劑 中藥類貼劑 女性性功能障礙 雌二醇經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（Estrad-ermTTS） 充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 三種規(guī)格：TTS-25、TTS-50 和TTS-100 第22頁，共24頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)