結(jié)直腸癌的化療

1、結(jié)直腸癌的化療第1頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二結(jié)直腸癌 (CRC) 結(jié)直腸癌占惡性腫瘤的1015。是美國及大多數(shù)的西方國家腫瘤死因的第二位。我國雖屬低發(fā)地區(qū)，但隨著經(jīng)濟的發(fā)展和膳食結(jié)構(gòu)的變化，其發(fā)病率在逐年提高。新診斷病人約有3050%已進展為轉(zhuǎn)移性CRC6070可接受根治性手術(shù) 5年生存率: 50-60%第2頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二第3頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二結(jié)直腸癌的治療診斷晚期局部腫瘤(可切除)輔助性化療手術(shù)治愈局部晚期 手術(shù)+/- 局部治療遠處轉(zhuǎn)移化療化療進展治愈復(fù)發(fā)60%40%輔助性化療

2、45 %第4頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二化療指證術(shù)前化療： 分化程度低、侵及廣泛 計劃行保肛手術(shù)術(shù)后化療： 侵及漿膜層以外（粘膜下層淋巴豐富） 有淋巴或血型轉(zhuǎn)移 切緣陽性或有淋巴管/血管癌栓 第5頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二Dukes C期結(jié)直腸癌的輔助化療：5-FU + FAImpact, Lancet 19953 年生存率對照5-FU + FADukes B90%88%Dukes C64%76%Total78%83%p = 0.029- 復(fù)發(fā)率下降45% - 死亡率下降30%第6頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，

3、星期二化療的有效性可使Dukes C的結(jié)腸癌病人S5提高5； 與放療結(jié)合使Dukes C的直腸癌病人S5提高10比較有效的藥物：5-FU類、MMC、亞硝脲類、 DDP、草酸鉑、CPT-11等第7頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二 結(jié)直腸 癌 常 用 化療藥物 5FU：是治療結(jié)直腸癌主要藥物作用機制：屬抗代謝藥，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為活性脫氧核苷酸，通過影響胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸轉(zhuǎn)換成胸苷酸以抑制DNA合成；同樣可以抑制RNA合成。第8頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二5-FU總緩解率約1521 腹部 30 皮下 15 淋巴結(jié) 25 肺 5 肝 20

4、 生 存 期 提 高 不 理 想 迫 切 需 要 改善提高5FU敏感性是提高結(jié)直腸癌療效主要途徑之一。 CF CF 5-FdUMP TS 三元復(fù)合物 5氟尿嘧啶脫氧核苷酸 胸苷酸合成酶 長時間灌注 根據(jù)細胞增殖動力學(xué)原理 改進5FU的分子結(jié)構(gòu)，提高其活性第9頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二薈萃分析的結(jié)果: 5FU + 葉酸 (FA)*緩解率顯著提高 生存期無改善P 5FU 或 5DFUR對 5FU 耐藥細胞株有活性以完整分子通過腸壁，可減少腹瀉。II 期：各種用法有效率 21%，加入 LV 不增加療效(24%)第14頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，

5、星期二Capecitapine的體內(nèi)活化 CE: 羧酸脂酶 TP：胸腺嘧啶磷酸化酶 CyD： 胞苷脫氨酶 肝 腸道 胸苷磷酸化酶 腫瘤 Capecitapine（XELODAR） Capecitabine CE 5-DFCR CyD 5-DFUR 5-DFCR CyD 5-DFUR T P 5-Fu第15頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二5Fu與Xeloda給藥后在不同組織中5Fu平均濃度 正常腸道內(nèi) 正常腸道組織:血漿 原發(fā)腫瘤組織:血漿 105 XelodaR 5-Fu 第16頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二治療結(jié)直腸癌的新藥口服氟嘧啶類藥

6、希羅達（ Capecitabine）葉酸類的胸苷酸合成酶抑制劑(Raltitrexed. Nolatrexed, LY231514, ZD9331)拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑：開普拓 (CPT-11)草酸鉑 (奧沙利鉑, L-OHP)第17頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二樂 沙 定（奧沙利鉑/草酸鉑）第 三 代 鉑 類 化 療 藥第 一 個 具 有1,2 二 氨 基 環(huán) 己 烷（DACH） 基 團 新 鉑 類 化 療 藥第18頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二 作 用 機 制樂 沙 定T-A-G-TG-G-CC-AC-C-GG-G : 55 % G

7、-A : 31 %DNA 合 成樂 沙 定（ 奧 沙 利 鉑）：與DDP 一 樣，與DNA 形 成 鉑 鏈 加 合 物。 但 更 有 效 力 : 較 少 加 合 物 產(chǎn) 生 同 樣 的 細 胞 毒 作 用 DNA 損 害 觸 發(fā) 程 序 性 死 亡第19頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二 奧 沙 利 鉑 是 一 種 新 的 抗 癌 藥 物， 與 順 鉑 和 卡 鉑 無 交 叉 耐 藥， 有 廣 泛 的 抗 瘤 譜， 可 用 于： 結(jié) 直 腸 癌 的 一 線、二線 治 療 晚 期 卵 巢 癌 的 一 線 治 療 和 復(fù) 治第20頁，共38頁，2022年，5月20日，19點

8、30分，星期二 隨 機LV5FU2LV5FU2+ 樂 沙 定(FOLFOX4) 歐 洲 一 線 治 療 晚 期 結(jié) 直 腸 癌 III 期 臨 床 試 驗樂 沙 定 / 5FU-LV 一 線 方 案 治 療 晚 期 結(jié) 直 腸 癌de Gramont 等第21頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二 客 觀 療 效 評 價 病 例 數(shù)：409 例LV5FU2 樂 沙 定 + LV5FU2p總 有 效 率22.6%51.2%0.001 給藥方案：每2周重復(fù)，直至疾病進展LV5FU2：FA200mg/m2，2小時輸注5-FU400mg/m2靜脈推注，5-FU600mg/m2,22

9、小時持續(xù)輸注，d1、d2給藥。樂沙定 LV5FU2方案：在同樣的LV5FU2方案中加樂沙定85mg/m2, 2小時輸注，第1天。，第22頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二 中 位 無 進 展 坐 標, p = 0.0001 無 進 展 生 存0204060801000102030405060% 周LV5FU2 : 26.4 周 樂 沙 定 +LV5FU2: 37.9 周第23頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二 樂 沙 定 ： 安 全、 耐 受 性 好輕 微 的 血 液 毒 性 無 腎 臟 毒 性 腎 功 能 不 全 的 病 人 能 用 全 量 胃

10、 腸 道 毒 性 能 克 服 惡 心、 嘔 吐、 腹 瀉 無 耳 毒 性 可 逆 的 神 經(jīng) 毒 性第24頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二神 經(jīng) 毒 性 無 耳 毒 性 急 性 肢 端 和 口 周 感 覺 遲 鈍 寒 冷 可 加 重 23 天 內(nèi) 消 退 累 積 性 感 覺 神 經(jīng) 病 變 治 療 停 止 后 可 逆第25頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二 樂 沙 定 一 線 治 療 轉(zhuǎn) 移 性 結(jié) 直 腸 癌 的 主 要 有 效 藥 物 與5FU 有 協(xié) 同 作 用能 與 許 多 已 確 定 的 和 新 的 藥 物 聯(lián) 合 應(yīng) 用 安 全，

11、耐 受 性 好， 特 別 血 液 系 統(tǒng) 毒 性 極 輕 微第26頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二開普拓: 開發(fā)過程 1966 : 發(fā)現(xiàn)喜樹堿(CPT), 水溶性差, 毒性大1970-72 : I 期臨床1985 : 發(fā)現(xiàn)喜樹堿特異性作用于DNA拓撲異 構(gòu)酶I 開發(fā)研究喜樹堿衍生物 CPT-11 / 伊立替康 第一個特異性DNA拓撲異構(gòu)酶I 抑制劑喜樹第27頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌: 開普拓出現(xiàn)前的治療策略晚期CRC 1線治療的要點:化療比最佳支持治療對生存期 (11 月 Vs 6 月) 和生活質(zhì)量有益處被醫(yī)生接受5-F

12、U/FA 為治療之選擇 (20-25% ORR)5-FU靜脈滴注方案在歐洲被認為是參照方案(但美國為5-FU靜脈推注) 晚期CRC 2線治療的要點: 5-FU 不同給藥方案 無證據(jù)表明生存期延長第28頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二目前適應(yīng)癥: 1線與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合，治療晚期結(jié)直腸癌患者 (1999年7月) 2線單一用藥，治療晚期結(jié)直腸癌 (1995/1996/1998)開普拓定位及適應(yīng)癥第29頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二 美國 歐洲方案 100-125 mg/m2/wk 350 mg/m2 for 4 out of 6 wks

13、q 3 wks研究數(shù) 3 4病人數(shù) 304 455緩解率 13% 13%穩(wěn)定率 49% 42%PFS* 4 月 4 月生存期 9 月 9.5 月開普拓用于結(jié)直腸癌二線化療的療效 2期臨床研究* PFS = 無進展生存期第30頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二開普拓用于結(jié)直腸癌二線化療的療效 期臨床研究 設(shè)計V301 (1)V302 () CPT-11 vs BSC*CPT-11 vs 5FU滴注病人數(shù)189 90127 129中位生存期(月)9.2 6.510.8 8.5(p = 0.0001)(p = 0.0035)1年生存率36% 14%45% 32%x 2.6x

14、1.4(1) D. Cunningham et al, ASCO 98 and Lancet 1998() E. Van Cutsem et al, ASCO 98 and Ph. Rougier, Lancet 1998第31頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二結(jié)直腸癌 1線化療的療效PHASE II 實驗 (1995)方案: 單藥治療緩解率- 每3周 : 350mg / m2 / (Rougier)18%- 每周 125mg/m2 x 4 / 6 (Conti/ Pitot) 32% / 24% - 毒性分級： 3-4腹瀉 22-56% 中性粒細胞減少56%PHASE

15、 II 隨機實驗 (1999)開普拓 vs FU-FA (Mayo)緩解率: 15.4% vs 9.9%中位進展期: 6.4 vs 3.9 mths第32頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二隨機化開普拓 (350mg/m2) q 3 wks(N=82)5-FU推注 / FA (425mg/m2/20mg/m2) x 5 q 4 wks (N=77)OR開普拓 + 5-FU/FA: 一線化療新的標準選擇 (1999)V239: 結(jié)直腸癌一線化療開普拓有效第33頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二此研究確認開普拓單藥為結(jié)直腸癌一線化療有效和易處理的藥物主

16、要的毒副作用 開普拓為腹瀉和發(fā)熱性中性粒細胞減少 5-FU推注 x5d /FA為粘膜炎開普拓單藥與5-FU推注 x5d /FA相比，緩解時間和TTP 顯著延長V239: 結(jié) 論開普拓用于結(jié)直腸癌一線化療的療效第34頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二開普拓用于結(jié)直腸癌一線化療的療效歐洲 III期臨床 (結(jié)論)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌, 開普拓聯(lián)合用藥與5-FU/FA單用相比, 顯著:延長生存期和TTP緩解率提高保持生活質(zhì)量防止體能狀態(tài)的快速惡化, 使二線化療能夠進行聯(lián)合用藥的副作用是可預(yù)見的，可控制的，可逆的第35頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二劑量及

17、用法推薦用藥劑量及時間： 靜滴30至90分鐘1) 單藥 歐盟及美 - 350 mg/m, 30 to 90 分鐘 IV 每 3 周 - 100-125 mg/m/周，連續(xù)4周，每6周重復(fù) 2) 與 5FU/FA聯(lián)合- CPT-11 (180 mg/m q 2 wk) - CPT-11 (80 mg/m q wk for 6 wk out of 7) - CPT-11 (125 mg/m q wk for 4 wk out of 6) 與 靜推 5FU/FA 方案 (US)第36頁，共38頁，2022年，5月20日，19點30分，星期二預(yù)后因素病期 （94年美國癌癥資料庫） 5年生存率：I期 70； II期 60； III期 45病理分級 （管狀腺癌） 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率：I、II級 33；I