晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療的研究進(jìn)展及幾點(diǎn)思考課件

1、晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療的研究進(jìn)展及幾點(diǎn)思考浙江省腫瘤醫(yī)院化療中心范云晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療的研究進(jìn)展及幾點(diǎn)思考晚期非小細(xì)胞肺癌一線化療的療效平臺(tái)3743379.089.099.05303230205201201GEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDPScagliotti(ILCP)313631358.18.17.48.321211715292288293290Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCASchiller(ECOG 1594)5951604814.212.314.811.431323033151150151150Iri/CDDPTax/CB

2、DCAGEM/CDDPNVB/CDDPKubota3836882528208202Tax/CBDCAVNB/CDDPKelly(SWOG 9509)1-year survival (%)MS (months)RR(%)No. ofpatientsRegimensAuthor晚期非小細(xì)胞肺癌一線化療的療效平臺(tái)379.0830205GE維持治療的定義概念來(lái)自血液腫瘤治療誘導(dǎo)化療達(dá)到緩解后的抗腫瘤治療目的在于鞏固此前治療的療效晚期NSCLC對(duì)象：一線化療4-6個(gè)周期后達(dá)到疾病控制 （CR+PR+SD）的患者目的：鞏固療效，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展時(shí)間和總生存維持治療的定義概念來(lái)自血液腫瘤治療維持治療的假設(shè)Gold

3、ie and Coldman盡早使用非交叉抑制藥物可在藥物耐藥前增加殺傷腫瘤細(xì)胞的可能性Day模型：大多敏感化療藥物可作為鞏固化療藥物使療效達(dá)到最優(yōu)化對(duì)于初始化療獲得SD或者CR/PR的患者鞏固化療時(shí)可以使用初始化療方案中的藥物，得益較大維持治療的假設(shè)Goldie and Coldman化療藥物用于維持治療紫衫醇：紫衫醇+卡鉑 紫衫醇長(zhǎng)春瑞濱：MIC 長(zhǎng)春瑞濱吉西他濱: GC 吉西他濱培美曲塞：含鉑雙藥方案 培美曲塞多西他塞： GC 多西他塞立即 vs 延遲化療藥物用于維持治療紫衫醇：紫衫醇+卡鉑 紫衫醇紫杉醇用于維持治療：研究設(shè)計(jì)Paclitaxel 100 mg/m2 weekly for

4、 3 of 4 wks + Carboplatin (AUC=6) on day 1Paclitaxel 100 mg/m2 Carboplatin (AUC=2) weekly For 3 of 4 wksPaclitaxel 150 mg/m2 cycle 1 and 100 mg/m2 cycle 2 and Carboplatin (AUC=2) weekly for 6 of 8 wksRweekly paclitaxel 70mg/m2, 3 of 4 wks; (n=65)observation (n=65)R有效者(n=130) at week 16N=400Belani CP

5、, et al. J Clin Oncol 2019;21:29332939.紫杉醇用于維持治療：研究設(shè)計(jì)Paclitaxel 100 m紫杉醇用于維持治療：結(jié)果安全性: 維持治療階段，86%紫杉醇組報(bào)告至少1次不良事件，45%報(bào)告至少一次3或4級(jí)不良事件p=0.124P=0.243維持治療生存期Belani CP, et al. J Clin Oncol 2019;21:29332939.紫杉醇用于維持治療：結(jié)果安全性: 維持治療階段，p=0.12長(zhǎng)春瑞濱用于維持治療：研究設(shè)計(jì)及結(jié)果 NVB 觀察 N 90 89度感染 12.2% 度粒減 6.6% 接受全程治療 22中位生存時(shí)間 10.0月

6、 12.5月1年生存率 40.4% 52.3% IIIB/IV期初治NSCLCMIC方案化療RVinorelbine 觀察CR+PRWesteel V, et al. J Natl Cancer Inst 2019;97:499506長(zhǎng)春瑞濱用于維持治療：研究設(shè)計(jì)及結(jié)果IIIB/IV期RVin長(zhǎng)春瑞濱和紫衫醇用于維持治療：結(jié)果長(zhǎng)春瑞濱維或紫衫醇作為維持化療不能延長(zhǎng)晚期NSCLC的TTP和生存期毒性反應(yīng)顯著增加不適用于晚期NSCLC的維持治療Belani CP, et al. J Clin Oncol 2019;21:29332939.Westeel V, et al. J Natl Cance

7、r Inst 2019;97:499506. 長(zhǎng)春瑞濱和紫衫醇用于維持治療：結(jié)果長(zhǎng)春瑞濱維或紫衫醇作為維持吉西他濱用于維持治療：研究設(shè)計(jì)NSCLC IIIB/IV期一線4周期吉西他濱+順鉑能耐受繼續(xù)化療 N=352CR+PR+SDN=257吉西他濱1250 mg/m2D1,8; q3w+BSC直到PD (n=138) BSC (n=68)TTP 2:1Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2019:52, 155-163.吉西他濱用于維持治療：研究設(shè)計(jì)NSCLC CR+PR+SD吉吉西他濱用于維持治療：結(jié)果療效： Gem BSC PORR 50.7% 32.6% 0

8、.001TTP 6.6月 5.0月 80OS 22.9月 8.3月 0.05 Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2019:52, 155-163.研究全程TTP(月)GEM:BSC=6.6:5.00.0010.001P0.0001吉西他濱用于維持治療：結(jié)果療效： 吉西他濱用于維持治療 癥狀改善吉西他濱單藥維持顯著延緩癥狀惡化時(shí)間Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2019:52, 155-163.(p=0.013)(p=0.042)(p=0.039)HR吉西他濱用于維持治療 癥狀改善Brodowicz T. 吉西他濱用于維持治療：安

9、全性總體毒性：能耐受血液系統(tǒng)：中性粒細(xì)胞減少最為常見(jiàn)誘導(dǎo)期內(nèi)：3度14.7%，4度4.0%維持期內(nèi)：3度14.3%，4度0.6%非血液系統(tǒng)誘導(dǎo)期內(nèi)：3/4度惡心、嘔吐和脫發(fā) (6%)維持期內(nèi)：3/4度少見(jiàn)Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2019:52, 155-163.吉西他濱用于維持治療：安全性總體毒性：能耐受Brodowic吉西他濱用于維持治療：結(jié)論吉西他濱聯(lián)合順鉑一線化療后，繼以吉西他濱單藥維持化療可顯著改善TTP，未觀察到對(duì)總生存的影響對(duì)于體力狀態(tài)好的患者，吉西他濱單藥維持化療可顯著改善總生存期維持治療對(duì)癥狀改善和生活質(zhì)量改善有積極意義 Brodowi

10、cz T. et al, Lung Cancer, 2019:52, 155-163.吉西他濱用于維持治療：結(jié)論吉西他濱聯(lián)合順鉑一線化療后，繼以吉培美曲塞用于維持治療：JMEN研究IIIB/IV期NSCLCPS 0-1含鉑雙藥方案化療4周期療效：CR,PR,SD (N=663)培美曲塞500mg/m2 d1,q21d+BSC (N=441) 安慰劑d1,q21d +BSC (N=222)R Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2019研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)雙肓研究主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS, RR, 安全性2:1培美曲塞用于維持治療：

11、JMEN研究IIIB/IV期NSCLCJMEN研究：結(jié)果24% censoredTime (months) Pemetrexed: 4.3 mosPlacebo: 2.6 mos1.0PFS (N=581)Pemetrexed: 13.0 mosPlacebo: 10.2 mosTime (months) 55% censoredOS (N=663)HR=0.79895%CI: 0.63-1.01P=0.060HR=0.50295% CI: 0.420.61p 0.00001Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2019JMEN研究

12、：結(jié)果24% censoredTime (monJMEN研究：結(jié)果病理類型 N 中位PFS（月） MST （月） 培美 安慰劑 P 培美 安慰劑 P非鱗癌 482 4.5 2.6 .00001 14.4 9.4 .005腺癌 329 4.7 2.6 .00001 16.4 11.7 .091大細(xì)胞癌 20 3.5 2.1 .109 9.1 5.5 .154其他 133 4.2 2.8 .0002 11.3 7.0 .005鱗癌 181 2.8 2.6 .039 9.6 11.9 .231 所有患者 4.3 2.6 .00001 13.0 10.2 .060 Ciuleanu T, Browdo

13、wicz T, Belani CP, et al. PASCO 2019JMEN研究：結(jié)果病理類型 N 中位JMEN研究結(jié)果：安全性培美曲塞 (n=441, %)安慰劑組 (n=222, %)P藥物相關(guān)死亡0.00.01.0001例的嚴(yán)重不良事件4.30.00.0011例的3/4度不良事件14.33.60.001藥物相關(guān)的3/4度毒性 (發(fā)生率2%)貧血2.70.50.070中性粒細(xì)胞減少2.70.00.011乏力4.30.50.004Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2019JMEN研究結(jié)果：安全性培美曲塞 安慰劑組 P藥物相

14、關(guān)死亡JMEN研究：結(jié)論培美曲塞維持治療顯著延長(zhǎng)了PFS，尤其在非鱗癌亞組中；培美曲塞療效與病理類型明顯相關(guān)但總生存的延長(zhǎng)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性差異培美曲塞維持治療，安全性良好Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2019JMEN研究：結(jié)論培美曲塞維持治療顯著延長(zhǎng)了PFS，尤其在非維持治療與二線治療人組標(biāo)準(zhǔn)IIIB/IV期NSCLC 未接受過(guò)化療ECOG PS = 02可接受腦轉(zhuǎn)移一線治療：GC n=552吉西他濱1000mg/m2,d1, 8卡鉑 AUC 5，d1 q 3w/4wksRDoc IM 75 mg/m2 till PD

15、or max.6 cyclesDoc DL or BSC start till PD or max. 6 cycles OSASCO 2019 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516CR+PR+SD立即維持 延遲治療主要研究終點(diǎn)：總生存 HR : 1.43維持治療與二線治療人組標(biāo)準(zhǔn)一線治療：GCRDoc IM 75維持治療與二線治療：療效和毒副反應(yīng)3/4度安全性 延遲 立即 Doc n 91 142 粒減 28.6% 26.1% 血小板減少0 1.4%粒減發(fā)熱 1.1% 2.8%貧血 0 0.7%肌痛 1.1% 0.7%無(wú)力 1.1% 1.4%療效指標(biāo) 延遲

16、 立即 p (n) 71 120 RR 9.9% 42.5% 0.05DCR 63.4% 87.5%MST (月) 9.1 11.9 0.0711YS 38.3% 48.5%PFS (月) 2.8 6.5 .0001ASCO 2019 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516維持治療與二線治療：療效和毒副反應(yīng)3/4度安全性 延維持治療與二線治療：總結(jié)一線GC方案治療后，與二線標(biāo)準(zhǔn)化療相比，多西他塞立即給藥組似有改善生存的趨勢(shì)，但兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異PFS和ORR立即給藥組顯著優(yōu)于延遲治療組兩組毒性反應(yīng)相似晚期NSCLC患者二線化療的時(shí)機(jī)仍需進(jìn)一步研究ASCO 20

17、19 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516維持治療與二線治療：總結(jié)一線GC方案治療后，與二線標(biāo)準(zhǔn)化療相化療藥物用于NSCLC維持治療：小結(jié)吉西他濱、培美曲塞和多西他塞可以延緩腫瘤進(jìn)展目前還沒(méi)有證實(shí)化療藥物維持治療能延長(zhǎng)總生存安全性好的藥物更符合臨床需求，例如培美曲塞長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性需要慎重考慮化療藥物用于NSCLC維持治療：小結(jié)吉西他濱、培美曲塞和多西靶向治療藥物的維持治療吉非替尼： WJTOG0203 EORTC 08021 INFORM厄羅替尼 FAST-ACT SATURN靶向治療藥物的維持治療吉非替尼：晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療的研究進(jìn)展及幾點(diǎn)思考課

18、件WJTOG0203: 結(jié)果 2019 ASCO #8012WJTOG0203: 結(jié)果 2019 ASCO #8012 2019 ASCO #8012 2019 ASCO 吉非替尼治療期間毒性（n=172） 3-4級(jí)毒性 患者數(shù) % 肺炎 2 1.2 皮疹 7 4.1 腹瀉 3 1.7 惡心 1 0.6 疲勞 2 1.2 肝酶升高 19 11.0 2019 ASCO #8012吉非替尼治療期間毒性（n=172） 3-4級(jí)WJTOG0203：結(jié)論一線含鉑兩聯(lián)方案化療后以吉非替尼序貫治療，對(duì)日本患者顯著延長(zhǎng)PFS ，總生存兩組沒(méi)有顯著性差異 ；對(duì)腺癌患者，可延長(zhǎng)總生存存在問(wèn)題：一線治療的療程是否充

19、足（3個(gè)療程）混雜了二線患者（17%）混雜了一線不常用的一線治療方案（依利替康） 2019 ASCO #8012WJTOG0203：結(jié)論一線含鉑兩聯(lián)方案化療后以吉非替尼序貫EORTC 08021 研究（歐洲）IIIB/IV期NSCLCEGFR陽(yáng)性含鉑雙藥方案化療 2-6個(gè)周期后未用過(guò)TKI治療吉非替尼250 mg/日直至進(jìn)展或不能耐受安慰劑每日一片直至進(jìn)展或不能耐受1：1CR+PR+SDOS預(yù)計(jì)人組400例2019年啟動(dòng)，預(yù)計(jì)2009年完成EORTC 08021 研究（歐洲）IIIB/IV期NSCINFORM研究（中國(guó)）IIIB/IV期NSCLC4個(gè)周期標(biāo)準(zhǔn)一線含鉑兩聯(lián)化療 R吉非替尼安慰劑C

20、R+PR+SD主要研究終點(diǎn)：PFS預(yù)計(jì)人組296例2019年啟動(dòng)INFORM研究（中國(guó)）IIIB/IV期NSCLC R吉非替FAST-ACTPlaceboTarceva 150mg/day既往未治療IIIB/IV期NSCLC(n=150)R11PD6個(gè)療程 化療 + placebo6個(gè)療程 化療 + TarcevaPD根據(jù)研究中心、分期、病理類型和吸煙史分層隨機(jī)TreatmentPost-treatmentScreening治療后Gemcitabine 1250mg/m2 (d1,8); cisplatin 75mg/m2 OR carboplatin 5AUC (d1); Tarceva 1

21、50mg/day (d1528)主要終點(diǎn): 8周無(wú)進(jìn)展率 (CR+PR+SD*)FAST-ACTPlaceboTarceva 150mg/dFAST-ACT結(jié)果：無(wú)進(jìn)展率12%Non-progression rate (%)3.4%8 weeks (primary endpoint)16 weeksOdds ratio 1.33(95% CI = 0.573.10); p=0.5143Odds ratio 1.77(95% CI 0.883.57); p=0.1099100806040200GC-erlotinibGC-placeboGC-erlotinibGC-placebo65.8%53.

22、8%80.3%76.9%FAST-ACT結(jié)果：無(wú)進(jìn)展率12%Non-progressFAST-ACT結(jié)果：PFS及TTPFAST-ACT結(jié)果：PFS及TTPFAST-ACT：結(jié)論化療序貫/維持厄羅替尼一線治療晚期NSCLC明顯延長(zhǎng)PFS但研究沒(méi)有達(dá)到主要研究終點(diǎn)（ 8周無(wú)進(jìn)展率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）FAST-ACT：結(jié)論化療序貫/維持厄羅替尼一線治療晚期NSSATURN:厄羅替尼一線維持治療NSCLC的 III 期研究PlaceboTarcevaTreatment to PD, unacceptable toxicity or death主要研究終點(diǎn)： PFSCR/PR/SD patients (n=

23、850)根據(jù) HER1/EGFR IHC 分層IHC = immunohistochemistryPD patients enter the second-line study TITANEnabling for maintenance-therapy label extension既往未治療IIIB/IV期NSCLC(n=1,700)收集組織一線鉑類為基礎(chǔ)的化療4個(gè)療程SATURN:厄羅替尼一線維持治療NSCLC的 III 期研晚期NSCLC維持治療：小結(jié)某些化療藥物可以明顯延長(zhǎng)PFS或TTP，延緩腫瘤進(jìn)展，使患者臨床獲益對(duì)延長(zhǎng)總生存期的作用尚不明確安全性好的藥物更符合臨床需求，例如培美曲塞靶向藥物可能是理想的選擇急待進(jìn)一步的前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照的臨床研究結(jié)果晚期NSCLC維持治療：小結(jié)某些化