艾滋病抗病毒藥物毒副反應(yīng)及其處理

1、風(fēng)險(xiǎn)短期和長期的毒副作用效益提高生存率減少臨床癥狀提高生活質(zhì)量降低機(jī)會(huì)感染ARTHAART-風(fēng)險(xiǎn)/效益 并存副作用是換藥的主要原因ISIS 2003b Source: HIV in the USA Therapy Monitor %胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)幾乎所有抗病毒藥物核苷類藥物、非核苷類藥物物、特別是蛋白酶抑制劑，最為普遍，尤其在治療早期 腹部不適、厭食、腹瀉、惡心嘔吐。還可發(fā)生燒心、腹痛、腹脹、便秘 影響日常的生活外，還造成脫水、營養(yǎng)不良、隨后體重下降，以及血藥濃度降低，出現(xiàn)耐藥毒株的危險(xiǎn) 通常在治療4到6周后緩解 胃腸道反應(yīng)的應(yīng)對(duì)與餐同服 、對(duì)癥藥物應(yīng)用、惡心持續(xù)兩個(gè)月以上，應(yīng)該考慮更換

2、治療方案 燕麥麩片治療蛋白酶抑制劑相關(guān)腹瀉有效而廉價(jià) 鈣可緩解蛋白酶抑制劑相關(guān)腹瀉惡心、嘔吐給予抗嘔吐劑和充足的水分胃炎或返酸給予抑酸藥或H2-受體拮抗劑少量多餐攝入食物液體避免高脂肪、辣或很甜的食物，以及奶制品清湯、淡茶、未經(jīng)深加工的米可能有益處 肝毒性肝毒性NNRTIs經(jīng)常在治療的前12周內(nèi)導(dǎo)致超敏反應(yīng) NRTIs導(dǎo)致肝脂肪變性 ，通常出現(xiàn)在治療6個(gè)月以上 PIs在治療過程的任何階段都可發(fā)生肝毒性注意合并HBV和HCV感染的活動(dòng)抗病毒治療過程中肝功能異常原因在治療過程中HBV復(fù)制活躍，出現(xiàn)耐藥，肝臟疾病進(jìn)展HCV活動(dòng)藥物的肝臟毒性，可以加速肝臟的疾病進(jìn)展其他原因如合并其他肝炎病毒、代謝失調(diào)

3、、乳酸酸中毒等抗病毒藥物的肝毒性Soriano AIDS 2008 抗病毒治療后出現(xiàn)肝功能異常 肝毒性分級(jí)1級(jí)（輕度）2級(jí)（中度）3（重度）4級(jí)（潛在生命威脅）ALT或AST（正常值上限的倍數(shù)）12.52.5551010TBIL（正常值上限的倍數(shù)）11.51.52.52.555抗病毒治療后出現(xiàn)肝毒性的處理原則肝毒性1級(jí)或2級(jí)查找肝功能損害原因（如HAV、HBV、HCV、HEV、中醫(yī)、草藥，是否服用阿扎那韋（ATV）以及其他藥物相互作用）等，繼續(xù)抗病毒治療，保肝治療，臨床觀察肝毒性3級(jí)查找肝功能損害原因（如HAV、HBV、HCV、HEV、中醫(yī)、草藥，是否服用阿扎那韋（ATV）以及其他藥物相互作用

4、），可以考慮停用肝毒性大的抗病毒藥物，保肝治療肝毒性4級(jí)停用所有抗病毒藥物，并給予積極的保肝治療最高風(fēng)險(xiǎn)期 需要密切監(jiān)測藥物安全性5.8%* (女性)2.2%* (男性)0.42%* (女性)0.08%* (男性)NVP相關(guān)風(fēng)險(xiǎn) 前6周臨界期需要繼續(xù)觀測前18 周肝臟毒副作用可能發(fā)生于治療的任何時(shí)期任何時(shí)期1-6 周7-18周18周以上*治療期間有癥狀的肝損事件發(fā)生率Viramune package insert. January 2005.不同階段NVP導(dǎo)致肝損和皮疹的風(fēng)險(xiǎn)若成年女性患者CD4 250 cells/mm3 ，男性患者CD4 400 cells/mm3, 則不適合使用NVP，除

5、非NVP治療對(duì)患者的利大于弊治療開始時(shí)的CD4值NVP肝毒性與 CD4水平 和性別的關(guān)系400300200100500肝病癥狀1.2%6.3%男性0250肝病癥狀0.9%11.0%女性400300200100500Viramune package insert. January 2005 013使用NVP的患者因?yàn)槎靖弊饔枚兄乖撝委煼桨傅谋壤鼸uroSIDA研究中入選的使用NVP治療的1571例受試者患者分層:按CD4計(jì)數(shù)分層:“高” (男性 400 cells/mm3; 女性 250 cells/mm3 ) “低”按照初始治療或者接受過ART治療分層：初治（未接受過ART)經(jīng)治（曾接受過A

6、RT)患者分組中止NVP方案的比例P 值高初治47.7% (31/65)Ref低初治20.3% (28/138).008高經(jīng)治27.1% (195/720).027低經(jīng)治27.3% (153/581).045Mocroft A, et al. XVI IAC, Toronto 2006, #THAB010414過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)所有非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，及核苷類似物，阿巴卡韋都可發(fā)生。以非核苷類藥物最明顯，尤其是NVP。蛋白酶抑制劑相對(duì)少見。不推薦同時(shí)使用阿巴卡韋和NNRTIs 皮疹分級(jí)12級(jí)輕或中度 34級(jí)重度或可能危及生命 皮疹 紅斑瘙癢彌漫性斑丘疹干性脫屑 起皰濕性脫屑潰瘍嚴(yán)重瘙癢黏膜受

7、累疑似S-J綜合征毒性上皮壞死溶解多形性紅斑壞疽脫落性皮炎 Hypersensitivity reaction- mildHypersensitivity reaction- moderateHypersensitivity reaction- severe （Stevens-Johnson syndrome ）皮疹的處理EFV導(dǎo)致的輕度皮疹，通常在3-5天之后自動(dòng)消失。如果在NVP導(dǎo)入期出現(xiàn)因藥物造成的輕、中度（1或2級(jí)）皮疹，應(yīng)延長導(dǎo)入期（每日200mg）直到皮疹改善，然后增加到全劑NVP。如果在NVP導(dǎo)入期后出現(xiàn)輕中度（1或2級(jí)）皮疹，繼續(xù)抗病毒治療并同時(shí)用抗組胺藥。如果出現(xiàn)中度皮疹，但

8、不進(jìn)展也不累及粘膜，不伴有系統(tǒng)癥狀，可考慮單獨(dú)換用一個(gè)NNRTI的藥物（如使用EFV替換NVP）。治療中如果出現(xiàn)中度皮疹伴有發(fā)熱或黏膜受累或使用NNRTI的任何階段出現(xiàn)3或4級(jí)皮疹，均應(yīng)停止所有抗病毒治療藥物。待皮疹問題解決后開始將NNRTI替換為含有PI的新的抗病毒治療方案。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)頭暈、失眠、夢魘；甚至可出現(xiàn)情緒波動(dòng)、抑郁、人格解體、妄想、思維混亂和自殺傾向 ，患者訴持續(xù)回憶夢境及晨起后不振； 治療開始最初幾天或幾周出現(xiàn)； 勞拉西泮可以減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)，氟哌啶醇可用于恐慌發(fā)作和夢魘，以上兩種藥物都禁用于重癥患者。因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)更換藥物主要發(fā)生于

9、使用 EFV可以是長期也可以是長期的有時(shí)要確定是哪一個(gè)藥物很困難需要更換嗎?轉(zhuǎn)換為同類的NVP,ETR轉(zhuǎn)換為新一類的藥物-PI/r,Integrase,CCR5因?yàn)镃NS毒性用ETR替代EFV主要觀測結(jié)果：12周時(shí)患有2-4級(jí)CNS AEs病人百分比的變化次要觀測結(jié)果：12周，24周，及12周ETR后兩個(gè)群組合并的CNS分值變化；12周，24周，及12周ETR后兩個(gè)群組合并的2-4級(jí)CNS AEs中位數(shù)Waters L, et al. AIDS 2010. 立即換藥2 NRTIs + ETR 400 mg QD + EFV/安慰劑(n = 20)推遲換藥2 NRTIs + EFV 600 mg

10、 QD + ETR/安慰劑(n = 18)2 NRTIs + ETR 400 mg QD2 NRTIs + ETR 400 mg QD盲試驗(yàn)階段:基線到12周開放標(biāo)記階段:12到24周病人服用大于12周的EFV + 2 NRTIs，具有CNS癥狀, 可能與EFV有關(guān)(N = 38)發(fā)生2-4級(jí)CNS毒性的中位數(shù)P=0.003P=0.085P=0.508P=0.003基線 vs 12周12周 vs 24周012345立即換藥12周換藥基線12周24周n =20 20 19 1818 13主要觀測結(jié)果：在立即換藥群組中，CNS不良事件從基線時(shí)的90%降到60%（P = .041），而在推遲換藥群組中，其從基線時(shí)的88.9%降到81.3%（P = ns）次要觀測結(jié)果：12周依曲韋林后的CNS毒性（合并分析）使用具有更好CNS效果的藥物STARTMRK 累積到8周時(shí)的CNS不良反應(yīng)8周時(shí)比較的CNS癥狀抑郁重度抑郁惡夢異常夢自殺自殺嘗試或意圖累積差異持續(xù)48周RAL*EFV*P值患有CNS不良反應(yīng)的比例%10.317.70.015*和TDF/FTC聯(lián)用神經(jīng)系統(tǒng)異常精神異常急性精神病精神混亂譫妄意識(shí)水平抑制幻覺聽力幻覺 因藥物毒副反應(yīng)更換藥物表原使用藥物毒副反應(yīng)更換藥物d4T 乳酸酸中毒TDF（ABC兒童）停藥AZT乳酸酸中毒TDF（ABC兒童）停藥ddI乳酸酸中毒 TDF