早期干預(yù),最終獲益-從防到治全面管理心衰

1、早期干預(yù)，最終獲益從防到治，全面管理心力衰竭事件鏈DIO-PM008/01-12/20081預(yù)防重于治療千金要方論診候古人善為醫(yī)者上醫(yī)醫(yī)未病之病中醫(yī)醫(yī)欲病之病下醫(yī)醫(yī)已病之病近年來(lái)隨著人們對(duì)健康重視程度的提高，傳統(tǒng)的醫(yī)療模式正逐步向預(yù)防醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變。 2 心力衰竭事件鏈Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:1244-63.Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70.危險(xiǎn)因素高血壓糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死左室重構(gòu)心室擴(kuò)張終末期心臟病死亡充血性心力衰竭 心臟疾病是一系列疾病沿時(shí)間發(fā)展而成的統(tǒng)一體。它以危險(xiǎn)因素為開(kāi)端

2、，中間經(jīng)過(guò)諸如心室肥厚、心肌梗死、心室重構(gòu)等獨(dú)立的危險(xiǎn)事件，這些事件或者引發(fā)猝死或者促進(jìn)心力衰竭32008 AHA心力衰竭預(yù)防共識(shí)心力衰竭的主要危險(xiǎn)因素年齡、男性：心衰發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，男性心衰發(fā)病率增加與男性冠心病高發(fā)部分相關(guān)高血壓、左室肥厚：高血壓患者的心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加23倍心肌梗死：心肌梗死患者的心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加23倍糖尿?。禾悄虿』颊叩男乃グl(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加25倍心臟瓣膜疾?。貉簞?dòng)力學(xué)負(fù)荷過(guò)重將導(dǎo)致心肌功能障礙肥胖：肥胖通過(guò)多途徑誘發(fā)心衰 Schocken DD, et al. Circulation 2008; 117(19): 2544-65. (2008 AHA心衰預(yù)防共識(shí))4

3、2008 AHA心力衰竭預(yù)防共識(shí)心力衰竭次要臨床危險(xiǎn)因素（1）吸煙：可促進(jìn)胰島素抵抗，血脂異常，糖尿病，內(nèi)皮功能障礙，冠狀血管痙攣，以及氧化應(yīng)激還可誘導(dǎo)直接心肌毒性效應(yīng)血脂代謝異常：總膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值升高，與心衰發(fā)生危險(xiǎn)增加相關(guān)慢性腎臟疾?。杭词故禽p度的腎功能不全也與無(wú)癥狀左室收縮功能障礙發(fā)展為嚴(yán)重心衰有關(guān)蛋白尿：微量白蛋白尿(尿白蛋白與肌酐比值為2mg/mmol) 使心衰住院風(fēng)險(xiǎn)增加3倍Schocken DD, et al. Circulation 2008; 117(19): 2544-65. (2008AHA心衰預(yù)防共識(shí))52008 AHA心力衰竭預(yù)防共識(shí)心力衰竭次要臨床危

4、險(xiǎn)因素（2）利鈉肽：與心衰風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)貧血：貧血本身就是心衰進(jìn)展的標(biāo)志，提示預(yù)后不佳，可作為下一步治療的目標(biāo)心率增加：心率每增加10次/分鐘使心衰發(fā)生幾率增加10%15%靜坐生活方式：與心衰風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)Schocken DD, et al. Circulation 2008; 117(19): 2544-65. (2008AHA心衰預(yù)防共識(shí))6中國(guó)心力衰竭流行病學(xué)患病率0.9%，推算我國(guó)目前成年人中約400萬(wàn)心衰患者男0.7%、女1.0%；女性高于男性（p0.05），可能與女性風(fēng)心病較多有關(guān)隨著年齡增加，心力衰竭患病率顯著上升城市農(nóng)村，北方南方，與我國(guó)冠心病和高血壓的地區(qū)分布一致冠心病

5、和高血壓是心力衰竭的主要病因1. 中華心血管病雜志 2007; 35(12): 1076-95. 2. 顧東風(fēng)等. 中華心血管病雜志 2003; 31(1): 3-6.7心力衰竭預(yù)后過(guò)去40年，心衰導(dǎo)致的死亡增加6倍（AHA 2005）心力衰竭患者死亡率高，有臨床癥狀的患者5年生存率與惡性腫瘤相仿 (2007年中國(guó)心力衰竭診治指南)25% 新發(fā)心力衰竭患者在1年內(nèi)死亡 (ESC 1999）心力衰竭反復(fù)入院治療很常見(jiàn)，超過(guò)50% 患者半年內(nèi)即再入院治療 (Krumholz et al. 1997, Vinson et al. 1990, Burns et al. 1997)8從危險(xiǎn)因素開(kāi)始，全面

6、干預(yù)心力衰竭事件鏈“基本上，心臟疾病是一系列疾病沿時(shí)間發(fā)展而成的統(tǒng)一體。它以危險(xiǎn)因素為開(kāi)端，中間經(jīng)過(guò)諸如心肌梗死等獨(dú)立的危險(xiǎn)事件，這些事件或者引發(fā)猝死或者促進(jìn)心功能衰竭，我認(rèn)為我們必須停止將不同心血管疾病割裂開(kāi)來(lái)對(duì)待.”Mandeep Mehra, M.D.Head of Cardiology University of Maryland Medical Center“心力衰竭心臟病最后的大戰(zhàn)場(chǎng)” E Braunwald ACC 20039心力衰竭發(fā)生發(fā)展機(jī)制在認(rèn)識(shí)上的轉(zhuǎn)變50年代80年代：初始的心肌損傷以后所引起的血液動(dòng)力學(xué)應(yīng)力促發(fā)了對(duì)循環(huán)的不良作用血液動(dòng)力學(xué)異常與癥狀相關(guān)，與心力衰竭進(jìn)展、

7、長(zhǎng)期預(yù)后、死亡率無(wú)關(guān)90年代至今:初始的心肌損傷以后，神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子系統(tǒng)的長(zhǎng)期、慢性激活促進(jìn)心肌重構(gòu)，引起心室結(jié)構(gòu)、功能的變化導(dǎo)致心室射血/充盈功能低下 Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82.10RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子激活（NE、Ang、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮素、TNF）長(zhǎng)期、慢性激活 所以，治療心力衰竭的關(guān)鍵就是早期阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過(guò)度激活，阻斷心肌重構(gòu)，預(yù)防心衰發(fā)生或者降低心衰死亡率。促進(jìn)心肌重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化惡性循環(huán)短期維持循環(huán)及重要器官的血液灌注，對(duì)心功能起一定的代償作用初始的

8、心肌損傷心力衰竭的發(fā)生發(fā)展機(jī)制心功能失代償，導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82.中華心血管病雜志, 2007; 35(12):1076-1095 11心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)特征：病理性心肌細(xì)胞肥大伴胚胎基因再表達(dá)心肌細(xì)胞的凋亡與壞死心肌細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度纖維化或降解增加臨床表現(xiàn)為：心肌肌重、心室容量的增加心室形狀的改變（橫徑增加呈球狀）心肌重構(gòu)是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46

9、(6): e1-82.中華心血管病雜志, 2007; 35(12):1076-1095 12Jessup, Brozena. New Engl J Med 2003;348:200718心肌梗死后重構(gòu)與心功能降低有關(guān)初發(fā)梗死梗死段擴(kuò)大（數(shù)小時(shí)至數(shù)天）心肌重構(gòu)（數(shù)天至數(shù)月）SV 100mlEF 60%SV 100mlEF 40%SV 100mlEF 25%13LevelsCohn JN. Cardiology. 1997;88:26.去甲腎上腺素(pg/mL)NLHF血漿腎素(ng/mL/h)15129630NLHF加壓素(pg/mL)126420NLHF心利鈉肽(pg/mL)300250200

10、150100500NLHF內(nèi)皮素-1(pg/mL)86420NLHF6005004003002001000心力衰竭神經(jīng)內(nèi)分泌激活14BNP(pg/ml)238腦利鈉肽（BNP）隨訪時(shí)間 (月)生存率2010300400.50.60.70.81.00.99.714.320.732.4死亡率（%） 去甲腎上腺素（NE）572135/85mmHg），則加量至160mg或10mg；如第8或12周時(shí)血壓仍控制不良，則可各自加用芐氟噻嗪12.5mg及多沙唑嗪比較代文和氨氯地平的降壓效果Viberti et al. Circulation 2002; 106: 672-67824氨氯地平5-10mg (n=

11、145)代文80-160mg (n=146)0-2-4-6-8-10-1224周血壓較基線變化值（mmHg）-11.2-11.6收縮壓 舒張壓-6.6-6.5治療24周后，代文組與氨氯地平組收縮壓和舒張壓降低的幅度無(wú)顯著性差異P=NSP=NS代文降壓療效與氨氯地平相當(dāng)Viberti et al. Circulation 2002; 106: 672-67825比較代文 、氯沙坦、厄貝沙坦和坎地沙坦的降壓療效研究目的: 評(píng)估纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦和坎地沙坦對(duì)血壓的影響試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī)、雙盲、交叉研究（意大利），為期58周研究對(duì)象： 40例輕至中度高血壓患者，90mmHg舒張壓90mmHg或下降值

12、10mmHg），則劑量加倍。每個(gè)治療期12周，經(jīng)2周安慰劑洗脫后，換用另外1種藥物再治療12周。Fogari et al. Curr Therapeut Res 2000; 61(10): 669-79.氯沙坦50mg/d 坎地沙坦8mg/d厄貝沙坦150mg/d代文 80mg/d0416183032344658 周安慰劑洗脫入組安慰劑安慰劑安慰劑26 研究結(jié)果：代文 80mg的降壓療效優(yōu)于氯沙坦50mg，與厄貝沙坦150mg相當(dāng)血壓較基線平均變化值（mmHg）0-3-6-9-12-15-10.8-7.9收縮壓 舒張壓-13.8-9.8-14.1*-9.9*-9.9*-6.9*所有治療組與基線

13、相比P0.01；*P0.05 vs 代文；*P=NS vs 代文坎地沙坦8mg/d代文80mg/d厄貝沙坦150mg/d氯沙坦50mg/dFogari et al. Curr Therapeut Res 2000; 61(10): 669-79.17例接受起始劑量治療的患者的亞組分析代文是ARB中強(qiáng)效降壓的代表，其降壓的強(qiáng)效性未被其他ARB超越27Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation ：VALUE研究研究目的 探討在血壓控制相同的情況下纈沙坦是否比氨氯地平更有效降低心血管發(fā)病率和死亡率 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 前瞻性、多國(guó)、雙盲、隨機(jī)、活性藥

14、物對(duì)照、平行組研究，平均隨訪4.2年 研究對(duì)象 15,245 例伴有心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病的高危高血壓患者治療方案 代文80mg/d或氨氯地平5mg/d；為使血壓達(dá)到目標(biāo)水平140/90mmHg，調(diào)整劑量至代文/氫氯噻嗪160/25mg 或氨氯地平/氫氯噻嗪10/25mg；4個(gè)月時(shí)若血壓達(dá)到目標(biāo)水平，可加用其它抗高血壓藥物（除ARB外）Julius et al. Lancet 2004;363:2022-20312813.1%代文組(n=7,649)16.4%氨氯地平組(n=7,596)代文 目前唯一與CCB相比顯著降低高危高血壓患者新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的ARB 024681012141618新

15、發(fā)糖尿病率 (%)23% p90 且110 mmHg；BMI=體重指數(shù)；HOMA-IR=體內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗水平HOMA-IR 較基線變化值 (%) 代文 80-160 mg/d (n=46)非洛地平 5-10 mg/d (n=45)0-5-10-15-20-20.0-3.8p90且105 mmHg；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；TC=總膽固醇*p=0.03 vs. 安慰劑；p=0.001 vs. 安慰劑 代文 80 mg/d(n=60)安慰劑(n=52)-6.3*4.2-7.16.0-8-6-4-2024612周時(shí)較基線變化值 (mg/dL)LDL-CTCLDL-CTCHanefe

16、ld et al. J Int Med Res 2001;29:270-27933心力衰竭B期治療的目的改善心臟結(jié)構(gòu)，預(yù)防心力衰竭發(fā)生心力衰竭B期治療：減輕左室肥厚改善左室重構(gòu)預(yù)防心力衰竭發(fā)生改善心梗后轉(zhuǎn)歸Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82. 心力衰竭B期：左室肥厚左室重構(gòu)心肌梗死心力衰竭B期（前臨床心衰階段）：有結(jié)構(gòu)性心臟疾病但無(wú)心衰癥狀34研究目的 評(píng)價(jià)代文和氨氯地平對(duì)高血壓患者左室肥厚的影響研究對(duì)象 隨機(jī)入選104例伴左室肥厚的高血壓患者，平均年齡63歲 ，血壓140/90 mmHg試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究，

17、安慰劑導(dǎo)入期4周，隨訪8個(gè)月 主要終點(diǎn)：左心室質(zhì)量變化 次要終點(diǎn)：?jiǎn)魏思?xì)胞活性氧簇形成及CRP水平變化治療方案： 雙盲安慰劑導(dǎo)入期4周，隨機(jī)接受代文80mg或氨氯地平5mg治療8個(gè)月Yasunari K, et al. JACC 2004;43:2116-23評(píng)價(jià)代文和氨氯地平對(duì)高血壓患者左室肥厚的影響35代文顯著降低左心室重量指數(shù)，減輕左室肥厚Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-21238個(gè)月時(shí)LVMI 較基線平均 變化率 (%) 代文80 mg/d(n=50)-16.0%氨氯地平5 mg/d(n=50)-1.2%-16.0-12.0-8.0-4.00.0P1

18、00mmHg，血清肌酐2.5 mg/dL試驗(yàn)設(shè)計(jì) 前瞻性、隨機(jī)、多中心、多國(guó)、雙盲研究，平均隨訪24.7個(gè)月；主要終點(diǎn)為全因死亡率治療方案 代文20-160mg bid；或卡托普利6.25-50mg tid；或代文20-80mg bid+卡托普利6.25-50mg tid。三個(gè)月內(nèi)劑量逐漸增至最大耐受劑量VALsartan In Acute Myocardial iNfarction Trial：VALIANT 研究Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906.42代文顯著降低心梗后高?；颊咚劳雎?5%死亡率危險(xiǎn)比利于有效藥物利于安慰劑0.512三項(xiàng)

19、研究的聯(lián)合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(歸因分析)纈沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益25%Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906.43迄今為止，已有包括英國(guó)、巴西、墨西哥、新西蘭、秘魯、菲律賓、瑞典、泰國(guó)、土耳其等50個(gè)以上國(guó)家，批準(zhǔn)了 代文（纈沙坦） 用于心梗后高?；颊咧委煹倪m應(yīng)證NEW2005年8月4日FDA批準(zhǔn)代文新的適應(yīng)證：用于治療心肌梗死后高?；颊呋赩ALIANT研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)代文心梗后的適應(yīng)證44試驗(yàn)?zāi)康?比較氯沙坦和卡托普利降低急性心肌梗死后高危患者全因死亡率的療效試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照

20、、平行組研究，平均隨訪2.7年主要終點(diǎn): 全因死亡率隨機(jī)分組: 5,477 例 急性心?；颊?，平均67.4歲 氯沙坦（n=2744）：12.5mg/d，劑量逐漸調(diào)整至25 mg/d和50mg/d；卡托普利（n=2733）：6.25mg tid，繼以12.5mg tid，劑量逐漸調(diào)整至25mg和50mg tidOPTIMAAL研究:無(wú)法證實(shí)氯沙坦改善心梗后高?；颊叩男难苻D(zhuǎn)歸作用與ACEI相當(dāng)全因死亡率（%）0061218243036 月510152025RR 1.13，95% CI 0.991.28卡托普利 16.4%氯沙坦 18.2%P= 0.069Dickstein K, et al. L

21、ancet 2002; 360: 75260氯沙坦組的全因死亡率與心血管死亡率均高于卡托普利組45心力衰竭C期治療改善心力衰竭轉(zhuǎn)歸心力衰竭C期治療：改善心臟功能和心衰癥狀降低因心衰再住院率降低心衰死亡率Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82. 臨床心力衰竭階段：結(jié)構(gòu)性心臟病并既往或當(dāng)前有心衰癥狀心力衰竭C期：有結(jié)構(gòu)性心臟疾病并既往或當(dāng)前有心衰癥狀46Valsartan Heart Failure TrialVal-HeFT研究研究目的: 評(píng)估在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療的基礎(chǔ)上加用纈沙坦對(duì)心力衰竭患者心血管發(fā)病率、死亡率和生活質(zhì)量的長(zhǎng)期影響

22、 研究對(duì)象： 5,010例隨機(jī)入選的心力衰竭患者，年齡18歲，平均年齡62.7歲，NYHA 分級(jí)II- IV級(jí)，伴左心室功能障礙（EF 2.9 cm/m2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、平行組研究，安慰劑導(dǎo)入期2-4周，平均隨訪23個(gè)月。主要終點(diǎn)：死亡率及聯(lián)合死亡率和發(fā)病率治療方案 所有患者入組前均接受2周以上的標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療（包括ACEI、阻滯劑、利尿劑和地高辛）；入組后在原治療基礎(chǔ)上加用安慰劑或代文40mg bid ，每2周劑量加倍直至目標(biāo)劑量160mg bidCohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.47代文顯著降低心衰患者因心衰住院危

23、險(xiǎn)27.5%0657075808590950369121518212427100p0.00001月無(wú)事件概率（%）27.5%代文組（n=2511）安慰劑組（n=2499）Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.480657075808590950369121518212427纈沙坦安慰劑100* p=0.009月無(wú)事件概率 (%)13.2%危險(xiǎn)降低*Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.代文：第一個(gè)被證實(shí)對(duì)心衰患者具有長(zhǎng)期益處的ARB代文降低全因死亡率與發(fā)病率聯(lián)合終點(diǎn)13.2%49代文顯著降低未服

24、用ACEI的心力衰竭患者聯(lián)合死亡率和發(fā)病率44%Maggioni et al. JACC 2002;40:1414-14210.4000.4860.5710.6570.7430.8290.91403691215182124271.000月無(wú)事件概率（%）代文組 (n=185)安慰劑組(n=181)44%366例未服用過(guò)ACEI的心力衰竭患者HR=0.56; 95%Cl 0.39-0.81p0.00150Wong et al. JACC 2002;40:970-975.代文顯著改善心衰患者的左室功能安慰劑組(n=2,499)射血分?jǐn)?shù)變化 (%)4 個(gè)月12 個(gè)月 18 個(gè)月24 個(gè)月 3.05.

25、0p=0.00023p0.00001p=0.00002p=0.0336801.0代文組 (n=2,511)Val-HeFT 超聲心動(dòng)圖研究51n = 844n = 1890n = 1710n = 1850n = 1633n = 823P 0.001P 0.001P 0.0014030201001020041224時(shí)間 (月)安慰劑組基線 = 177.6代文組基線 = 183.5血漿 BNP較基線變化 (pg/mL)Latini R et al. Circulation. 2002. 106;2454-2458.血漿 BNP 隨時(shí)間變化代文顯著降低心衰患者血漿腦利鈉肽水平52代文顯著降低心衰患者

26、血漿醛固酮水平n = 1749n = 1541n = 731n = 1718n = 1459n = 727041224P .00001P .00001P .00001 10010203040403020n = 2025n = 2023Time (months)安慰劑基線 = 150.23代文基線 = 137.45血漿醛固酮較基線變化 (pg/mL)Cohn JN et al. Circulation. 2003;108:1306-1309.53月安慰劑組基線=472 pg/ml代文組基線=456 pg/mln = 1894n = 1713n = 840n = 1855n = 1635n = 8

27、16041224 10010203040P = 0.003 血漿NE較基線變化 (pg/mL)P = 0.002P = 0.0005代文顯著降低血漿去甲腎上腺素水平Latini R et al. Circulation. 2002. 106;2454-2458.54代文顯著延緩心衰疾病進(jìn)程，明顯改善心衰患者預(yù)后的有效藥物 2002年FDA正式批準(zhǔn)代文用于心力衰竭的治療2005年8月4日，F(xiàn)DA進(jìn)一步將代文的適應(yīng)證擴(kuò)大至廣泛的心力衰竭患者，而不限于不能耐受ACEI的患者代文已被世界70個(gè)國(guó)家用于心力衰竭的治療基于Val HeFT 研究的結(jié)果代文被FDA批準(zhǔn)為心衰一線治療藥物55CHARM替代試驗(yàn)

28、證實(shí)：坎地沙坦對(duì)心衰患者有益 患者例數(shù)坎地沙坦 1013 929 831 434 122安慰劑 1015 887 798 427 1260123年01020304050HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89)，p=0.0004校正HR 0.70，p0.00013.5406 (40%)334 (33%)1年時(shí)HR 0.64P0.0001安慰劑坎地沙坦心血管死亡或心衰住院的比例(%)2028例不能耐受ACEI的患者，換用坎地沙坦或安慰劑治療CHARM替代試驗(yàn)表明，對(duì)于不能耐受ACEI的心衰患者，坎地沙坦使主要終點(diǎn)心血管病死亡或心衰惡化住院率降低23%（p=0.0004）Granger CB，et aL. Lancet 2003; 362(9386)：772-656I-PRESERVE: 主要終點(diǎn)( 死亡或特定的心血管原因住院)替米沙坦與安慰劑組相比沒(méi)有顯著性差異Months from Randomization累計(jì)主要終點(diǎn)事件發(fā)生率 (%)40 -0 -10 -20 -30 -0612182436423048605420671929181217301640151312911569108