藥物化學(xué)：心血管系統(tǒng)藥物課件

1、心血管系統(tǒng)藥物心血管系統(tǒng)藥物抗高血壓藥引言概述（抗高血壓藥）卡托普利氯沙坦利血平抗高血壓藥引言主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點藥物 卡托普利 氯沙坦受體阻滯劑 普萘洛爾鈣拮抗劑 硝苯地平主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點藥物引言高血壓：靜臥休息時血壓持續(xù)超過140/90mmHg危害：長期高血壓，最終導(dǎo)致器官損傷、心腦血管疾病、腎衰、心肌肥厚、心衰以及冠狀血管疾患。降壓藥物的應(yīng)用：可使高血壓引起的腦出血、心功能喪失的死亡率下降，并延長患者的生命引言高血壓：靜臥休息時血壓持續(xù)超過140/90mmHg概述（抗高血壓藥）藥物影響其中任何一個環(huán)節(jié)，均可產(chǎn)生降壓作用。分類：一、影響RAS系統(tǒng)藥物二、作用于交感神經(jīng)的降壓藥三、鈣通道阻滯劑四

2、、利尿劑五、血管擴(kuò)張劑六、其它類概述（抗高血壓藥）藥物影響其中任何一個環(huán)節(jié)，均可產(chǎn)生降壓作用1：影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物RAS系統(tǒng)或RAAS系統(tǒng) AngiotensinogenAngIAngIIACERenin血管收縮或醛固酮分泌BP AngII RBP緩激肽緩激肽降解BP BPAngiotensin IIReceptor AntagonistsACEI阻斷阻斷Renin Inhibitors1：影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物RAS系統(tǒng)或RAA可樂定甲基多巴通過作用于中樞2受體發(fā)揮降壓作用，用于中度高血壓，副作用較多。根據(jù)降壓藥物的作用部位，臨床上把降壓藥分為以下類別：2

3、.1、中樞降壓藥可樂定甲基多巴通過作用于中樞2受體發(fā)揮降壓作用，用于中度高2.2、神經(jīng)節(jié)阻滯藥 早期應(yīng)用，通過與乙酰膽堿競爭N1受體，切斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，使血管舒張，血壓下降，作用強(qiáng)而可靠，口服吸收不規(guī)則,易產(chǎn)生耐藥性，口干、便秘、排尿困難，視力模糊等副作用，用于重癥高血壓。代表藥物有：美卡拉明 、六甲溴銨 、戊雙吡胺美卡拉明2.2、神經(jīng)節(jié)阻滯藥 早期應(yīng)用，通過與乙酰膽堿競爭2.3、作用于交感神經(jīng)末梢的降壓藥通過影響交感神經(jīng)介質(zhì)產(chǎn)生降壓作用利血平：原理：利血平可使交感神經(jīng)末梢囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加；同時又阻止交感神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)入囊泡，這些作用導(dǎo)致囊泡內(nèi)的遞質(zhì)減少，并可使交感神經(jīng)的傳導(dǎo)受阻，表現(xiàn)出

4、降壓作用，作用較溫和、持久。胍乙啶：原理：具有進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞囊泡中將去甲腎上腺素取代出來的作用，也起到和利血平相似的耗竭神經(jīng)遞質(zhì)的作用，故有降壓作用。（胍乙啶作用較強(qiáng)，可出現(xiàn)體位性低血壓等不良反應(yīng)）2.3、作用于交感神經(jīng)末梢的降壓藥通過影響交感神經(jīng)介質(zhì)產(chǎn)生降2.4、受體阻滯劑可阻斷受體減少腎素分泌，從而阻斷RSA系統(tǒng)，導(dǎo)致血管張力下降，血容量減少而使血壓降低非選擇性受體阻滯劑（ 1 ，2 ）普萘洛爾選擇性1受體阻滯劑美托洛爾非典型受體阻滯劑（ ，）拉貝洛爾2.4、受體阻滯劑可阻斷受體減少腎素分泌，從而阻斷RSA3、鈣通道阻滯劑可抑制細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，使血管平滑肌松馳而血壓下降。多種亞型的存在，

5、在各種組織器官的分布以及生理特性，鈣通道阻滯劑分為選擇性和非選擇性。（一）選擇性鈣通道阻滯劑，1類 維拉帕米、苯烷胺類，2類 硝苯地平、二氫吡啶類，3類 地爾硫卓、苯并硫氮卓類；（二）非選擇性鈣通道阻滯劑， 氟桂利嗪，普尼拉明等3、鈣通道阻滯劑可抑制細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，使血管平滑肌松馳而4 利尿劑可降低血容量，主要用于輕度中度高血壓，如氫氯噻嗪， 呋噻米等，在第8章介紹。4 利尿劑可降低血容量，主要用于輕度中度高血壓，如氫氯噻嗪，五、作用于血管平滑肌的降壓藥五、作用于血管平滑肌的降壓藥第1節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 及 血管緊張素受體拮抗劑Angiotensin Converting Enzym

6、e Inhibitors&Angiotensin Receptor Antagonists第1節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 及 血管緊張素受體拮抗劑一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計出的ACE 抑制劑可以抑制Ang的生成減少緩激肽的失活抗高血壓藥物合理藥物設(shè)計的范例一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計出血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)關(guān)鍵酶體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)453個氨基酸無活性的10肽活性的8肽血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)關(guān)鍵酶體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊血管緊張素導(dǎo)致血壓上升強(qiáng)烈的收縮外周小動脈的作用促進(jìn)醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了

7、血容量（天-精-纈-酪-異-組-脯-苯） 最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì)升壓效力比NA 強(qiáng)4050倍，0.1 ppm 仍有收縮血管作用血管緊張素導(dǎo)致血壓上升 最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì)升壓效ACE即緩激肽酶緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面血液中內(nèi)源性Ang I和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化ACE即緩激肽酶緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓ACEI類藥物的發(fā)現(xiàn)認(rèn)識到腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血壓的關(guān)系后，Squibb組織研究抗高血壓的新藥。1，尋找天然的活性物質(zhì)2，隨機(jī)篩選3，根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計ACEI類藥物的發(fā)現(xiàn)認(rèn)識到腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血ACEI類藥物的發(fā)現(xiàn)1971年從

8、一種巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽Teprotide SQ 20881，結(jié)構(gòu)為谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯， 可抑制ACE 但替普羅肽口服無效，ACEI類藥物的發(fā)現(xiàn)1971年從一種巴西毒蛇的蛇毒分離純化出ACEI類藥物的發(fā)現(xiàn)臨床試用SQ 20881，有適當(dāng)?shù)目垢哐獕旱寞熜?，但易?dǎo)致心衰，口服效果差（多肽）合成了近2000個化合物，但只有極少數(shù)有抑制作用。特異性抑制劑，但毒性極大ACEI類藥物的發(fā)現(xiàn)臨床試用SQ 20881，有適當(dāng)?shù)目垢哐狝CE的研究ACE同羧肽酶性質(zhì)較為相似（同工酶）1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果：活性中心含有Zn2+ ，附近有一正電荷，合成雙電荷酶抑制劑酶同

9、底物的結(jié)合位點基本相似因此，尋找小分子化合物，如能滿足23個結(jié)合位點，就可能有活性。發(fā)現(xiàn)2芐基丁二酸抑制羧肽酶，對ACE有一定的作用ACE的研究ACE同羧肽酶性質(zhì)較為相似（同工酶）假想的結(jié)合方式假想的結(jié)合方式琥珀酰脯氨酸蛇毒肽類似物中對ACE有抑制作用的，其結(jié)構(gòu)中及其C末端都含有脯氨酸。從羧肽酶抑制劑中篩選出的2芐基丁二酸對ACE有一定的作用。啟發(fā)得琥珀酰脯氨酸，對ACE有特異性抑制作用，但作用很弱琥珀酰脯氨酸蛇毒肽類似物中對ACE有抑制作用的，其結(jié)構(gòu)中及其Development of Captopril1.脯氨酸的引入，模擬C末端的二肽結(jié)構(gòu)，對ACE的選擇性增強(qiáng)2.巰基的引入，增強(qiáng)對Zn2+

10、的螯和能力3.甲基的引入，模擬疏水作用區(qū)Development of Captopril1.脯氨酸的第二代、三代ACEI第二代、三代ACEI卡托普利1、呈酸性，有二個Pka（羧基、巰基）2、二個手性中心，均為S構(gòu)型，為左旋體（-）3、穩(wěn)定性：固體穩(wěn)定性好，但水溶液易氧化（其原因：氧化通過巰基形成二硫化物，氧化反應(yīng)受PH、金屬離子、本身濃度影響，可加絡(luò)合劑、抗氧劑防止）4、水解：在劇烈條件下，酰胺可水解5、鑒別：水溶液可使碘試液褪色（巰基的原因）6、作用：為合成的非肽類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子重吸收，降低血容量作用。1-（3-巰基-（2S）-2-甲基-

11、1-氧代丙基）-L-脯氨酸結(jié)構(gòu)特點：含脯氨酸、2-甲基丙?；?、巰基又名：巰甲丙脯酸卡托普利1、呈酸性，有二個Pka（羧基、巰基）1-（3-巰基Captopril的構(gòu)效關(guān)系Captopril的構(gòu)效關(guān)系卡托普利習(xí)題6、化學(xué)名：1-（3-巰基-（2S）-2-甲基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸的藥物是（A）A、卡托普利 B、硝苯地平 C、普萘洛爾D、氯貝丁酯 E、依那普利20、卡托普利與下列哪項敘述不符（D）A、結(jié)構(gòu)中有脯氨酸結(jié)構(gòu) B、可發(fā)生自動氧化生成二硫化物C、有類似蒜的特臭 D、結(jié)構(gòu)中含有乙氧羰基E、可抑制血管緊張素的生成 卡托普利習(xí)題6、化學(xué)名：1-（3-巰基-（2S）-2-甲基-不良反應(yīng)優(yōu)點：

12、 良好的抑制活性和選擇性缺點（來源于S) 引起過敏，皮疹 味覺喪失因此，進(jìn)一步發(fā)展不含硫原子但保持一定的同鋅離子螯和能力的化合物。第二代ACEI, 羧基類第三代ACEI膦酸基類不良反應(yīng)優(yōu)點： 良好的抑制活性和選擇性二代：馬來酸依那普利苯酯脯氨酸巰基換成羧基增加氨基依那普利那引入第二個羧基后，影響口服吸收依那普利：成乙酯為前藥改善吸收，可進(jìn)入中樞(減少極性)在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合很強(qiáng)的ACE抑制劑二代：馬來酸依那普利苯酯脯氨酸二代：賴諾普利用賴氨酸取代L-丙氨酸無須酯化羧基活性很強(qiáng)有很好的口服吸收性服用后24hr有效，不與血漿蛋白結(jié)合不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄二代：

13、賴諾普利用賴氨酸取代L-丙氨酸三代：福辛普利 前藥含磷酰結(jié)構(gòu)，以磷酰基與ACE酶的Zn+結(jié)合在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄如肝功能不佳，在腎代謝如腎功能損傷，則在肝代謝無蓄積毒性三代：福辛普利 前藥血管緊張素受體拮抗劑：氯沙坦1、第一個上市的Ang拮抗劑療效與常用的ACE抑制劑相似。具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用2、對AT1選擇性好，對腎上腺素受體、阿片受體、M膽堿受體、 DA受體和5-HT受體無作用。對各種組織中的AT1受體有較高的親和力和選擇性3、體內(nèi)t1/2 5.7hr，代謝物也有活性2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）-1，1-聯(lián)苯-4-基甲基-1H

14、-咪唑-5-甲醇血管緊張素受體拮抗劑：氯沙坦1、第一個上市的Ang拮抗劑氯沙坦的構(gòu)效關(guān)系氯沙坦的構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn)沙拉新開始尋找血管緊張素的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）對受體選擇性差有部分激動作用未能用于臨床發(fā)現(xiàn)沙拉新開始尋找血管緊張素的受體拮抗劑肽結(jié)構(gòu)研究肽結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)-先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)-先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物70s發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素的受體作用很弱有較好的選擇性先導(dǎo)化合物70s發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物結(jié)構(gòu)改造找到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan結(jié)構(gòu)改造找到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan處方藥物排行榜1998排行通用名適應(yīng)癥全球銷售額

15、（億美元）5依那普利馬來酸鹽高血壓24.0024賴諾普利高血壓11.2228洛沙坦鉀高血壓10.6061卡托普利高血壓6.36處方藥物排行榜1998排行通用名適應(yīng)癥全球銷售額（億美元）5受體阻滯劑b腎上腺素受體阻滯劑（又稱b-受體拮抗劑）的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是本世紀(jì)藥學(xué)進(jìn)展的里程碑之一。廣泛應(yīng)用于對心絞痛、心肌梗死、高血壓、心律失常等，以及對偏頭痛、青光眼的治療。受體阻滯劑b腎上腺素受體阻滯劑（又稱b-受體拮抗劑）的發(fā)現(xiàn)Propranolol 的開發(fā)異丙腎上腺素是一個較強(qiáng)的-受體興奮劑，1950年美國Lilly公司，3，4-二氯腎上腺素，是-受體阻滯劑（僅具有部分激動作用）。丙奈洛爾（Pronet

16、halol），無擬交感活性，選擇性提高，但是在動物試驗發(fā)現(xiàn)有致癌傾向。Propranolol 的開發(fā)異丙腎上腺素是一個較強(qiáng)的-受Propranolol 的開發(fā)在芳基乙醇胺結(jié)構(gòu)中插入一個氧亞甲基（OCH2),得到無擬交感活性無致癌傾向的普萘洛爾，該藥后來成為研究-受體阻滯劑的模式藥物。Propranolol 的開發(fā)在芳基乙醇胺結(jié)構(gòu)中插入一個氧亞普萘洛爾1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanol hydrochloride又名：心得安非選擇性b受體阻滯劑臨床應(yīng)用：心絞痛、抗心率失常、高血壓。結(jié)構(gòu)特點 理

17、化性質(zhì)取代芳環(huán) 對光、酸不穩(wěn)定（硅鎢酸鑒別）氧代丙醇（仲醇） 溶于水、乙醇手性中心 S構(gòu)型R構(gòu)型，藥用外消旋體仲胺 顯堿性習(xí) 題普萘洛爾1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽結(jié)構(gòu)習(xí) 題下列敘述中哪項與普萘洛爾不符（B）A、為非選擇性b受體阻滯劑B、對熱及光穩(wěn)定C、分子中含有手性碳原子，S構(gòu)型活性強(qiáng)于R構(gòu)型異構(gòu)體D、與硅鎢酸試液反應(yīng)，生成淡紅色沉淀E、主要代謝物為萘酚，以結(jié)合方式排泄習(xí) 題下列敘述中哪項與普萘洛爾不符（B）受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系藥物化學(xué)：心血管系統(tǒng)藥物課件前藥原理在受體阻滯劑中的應(yīng)用Bopindolol腎上腺酮類型前藥原理在受體阻滯劑中的應(yīng)用Bopin

18、dolol腎上腺酮類鈣離子通道阻滯劑跨膜的生物大分子作用類似于活化酶 具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能鈣離子通道阻滯劑跨膜的生物大分子離子通道在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細(xì)胞等可興奮細(xì)胞 以電活動形式表現(xiàn)興奮性的發(fā)生和傳播出現(xiàn)異常 導(dǎo)致疾病尤其是心血管疾病產(chǎn)生藥物的靶標(biāo)尤其對心血管藥物設(shè)計離子通道在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細(xì)胞等可興奮細(xì)胞離子通道分類:鈉通道鉀通道鈣通道氯通道作用于離子通道的藥物現(xiàn)狀鈣通道藥物研究得最成熟,許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道,影響可興奮細(xì)胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)離子通道分類:鈉通道鉀通道鈣通道氯通道鈣通

19、道阻滯劑類藥物的分類多種亞型的存在，在各種組織器官的分布以及生理特性，鈣通道阻滯劑分為選擇性和非選擇性。L-亞型鈣通道存在于心肌、血管平滑肌和其它組織中是細(xì)胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑（一）選擇性鈣通道阻滯劑，1類 維拉帕米、苯烷胺類，2類 硝苯地平、二氫吡啶類，3類 地爾硫卓、苯并硫氮卓類；（二）非選擇性鈣通道阻滯劑，4類 氟桂利嗪類，5類 普尼拉明類等鈣通道阻滯劑類藥物的分類多種亞型的存在，在各種組織器官的分布鈣通道阻滯劑的作用鈣的拮抗劑抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使心肌和血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞內(nèi)缺乏足夠的鈣離子，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少；同時血管松馳，外周血管阻力降低，血壓降低，因而減

20、少心肌作功量和耗氧量。鈣通道阻滯劑的作用鈣的拮抗劑抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使心肌和血發(fā)現(xiàn)1882 Hantzsch 合成二氫吡啶衍生物吡啶合成的中間體1940s 發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移作用1960s 發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機(jī)制1970s 發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物發(fā)現(xiàn)1882 Hantzsch 合成二氫吡啶衍生物吡啶合成硝苯地平：結(jié)構(gòu)與化學(xué)名（ Nifedipine ）1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl） -pyridin-3，5-dicarboxylic acid

21、dimethyl ester硝苯地平：結(jié)構(gòu)與化學(xué)名（ Nifedipine ）1，4-二理化性質(zhì)（ Nifedipine ）黃色無臭無味的結(jié)晶粉末，無吸濕性，極易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，幾乎不溶于水。在光照和氧化劑存在條件下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物，將二氫吡啶芳構(gòu)化，和將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基。理化性質(zhì)（ Nifedipine ）黃色無臭無味的結(jié)晶粉末，吸收和代謝（ Nifedipine ）口服經(jīng)胃腸道吸收完全，12hr內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值，有效作用時間持續(xù)12hr，經(jīng)肝臟代謝。吸收和代謝（ Nifedipine ）口服經(jīng)胃腸道吸收完全， Nifedipine臨床

22、作用為鈣通道阻滯劑中特異性高，作用很強(qiáng)的一類藥物，具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，在整體條件下不抑制心臟，適用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗塞等，可與b-受體阻滯劑，強(qiáng)心甙合用。 Nifedipine臨床作用為鈣通道阻滯劑中特異性高，作用習(xí)題135、下列所述哪些與硝苯地平的情況相符合（BCDE）A、2，6二甲基4（2硝基苯基）3，5吡啶二甲酸二甲酯B、1，4二氫2，6二甲基4（2硝基苯基）3，5吡啶二甲酸二甲酯C、易溶于丙酮、氯仿，幾乎不溶于水D、遇光不穩(wěn)定E、抑制心肌細(xì)胞對鈣離子的攝取 習(xí)題135、下列所述哪些與硝苯地平的情況相符合（BCDE）Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系激活開放鈣通道的二氫吡啶類1Ni

23、fedipine的空間結(jié)構(gòu)Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系激活開放鈣通道的二氫吡啶類1N光學(xué)異構(gòu)體的作用不同BayK8644和PN202791的S-光學(xué)異構(gòu)體是鈣通道的激活劑，而R-異構(gòu)體則是阻滯劑。其它結(jié)構(gòu)類型的鈣通道阻滯劑如苯烷胺類、苯并硫氮卓類無此現(xiàn)象。光學(xué)異構(gòu)體的作用不同BayK8644和PN202791的S-二氫吡啶類藥物的研究方向1）更高的血管選擇性2）針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量如冠狀血管，腦血管3）減少迅速降壓和交感激活的副作用4）改善增強(qiáng)其抗動脈粥樣硬化作用尼莫地平尼卡地平尼索地平氨氯地平腦血管冠脈二氫吡啶類藥物的研究方向1）更高的血管選擇性尼莫地平尼卡 (地爾硫卓)

24、 ：結(jié)構(gòu)與化學(xué)名（2S-順）- (+) - 5-2-（二甲氨基）乙基 -2-（4-甲氧基苯基） - 3-（乙酰氧基）-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮卓-4（5H）酮（2S-cis）-3-（Acetyloxy）-5-2-（dimethylamino）ethyl-2，3-dihydro-2-（4-methoxyphenyl）-1，5-benzothiazepin-4（5H）-one (地爾硫卓) ：結(jié)構(gòu)與化學(xué)名（2S-順）- (+) - 5結(jié)構(gòu)特點(地爾硫卓)Diltiazem為苯并硫氮卓類衍生物，分子結(jié)構(gòu)中有兩個手性碳原子，具有四個立體異構(gòu)體，反式d-和l-異構(gòu)體，以及順式d-和l-異構(gòu)體，活性

25、大小順序為 順式d-順式dl-順式l-反式dl-體冠脈擴(kuò)張作用對d-cis異構(gòu)體具立體選擇性，臨床僅用其d-cis異構(gòu)體。結(jié)構(gòu)特點(地爾硫卓)Diltiazem為苯并硫氮卓類衍生物，代謝(地爾硫卓) Diltiazem口服吸收迅速完全，有較高的首過效應(yīng)，導(dǎo)致生物利用度下降，大約為2560%左右，體內(nèi)有效期為68hr。Diltiazem可經(jīng)肝腸循環(huán)，代謝(地爾硫卓) Diltiazem口服吸收迅速完全，有較高臨床用途(地爾硫卓)作用：高選擇性的鈣通道阻滯劑，具有擴(kuò)血管作用，特別是對大的冠狀動脈和側(cè)支循環(huán)均有較強(qiáng)擴(kuò)張作用，臨床用途：臨床常用于治療包括變異型心絞痛在內(nèi)的各種缺血性心臟病，也有減緩心率

26、作用。長期服用，對預(yù)防心血管意外的發(fā)生有效，無耐藥性或明顯副作用發(fā)生。臨床用途(地爾硫卓)作用：習(xí) 題下列敘述中哪項與地爾硫卓不符（C）A、分子中含有硫氮雜卓環(huán)B、分子中含有甲氧苯基C、分子中含有二乙氨基乙基D、分子中含有手性碳原子，使用其右旋體E、為鈣拮抗劑，用于心絞痛并有降壓作用習(xí) 題下列敘述中哪項與地爾硫卓不符（C）維拉帕米 Verapamil Hydrochloride化學(xué)名：a-3-2-(3,4-二甲氧苯基）乙基甲氨基丙基-3,4-二甲氧基- a-異丙基苯乙腈鹽酸鹽（戊脈安、異搏定）結(jié)構(gòu)特點：1：一個堿性的中心N原子通過連接二個烷基而構(gòu)成的。2：手性，dL，藥用消旋體。理化性質(zhì)：白色

27、無臭結(jié)晶粉末，(鹽酸鹽)易溶于水，甲醇等，化學(xué)穩(wěn)定性良好，光酸堿穩(wěn)定維拉帕米 Verapamil Hydrochloride化學(xué)習(xí)題A 鹽酸地爾硫卓 B 硝苯吡啶C 鹽酸普萘洛爾 D 硝酸異山梨醇酯E 鹽酸哌唑嗪91.具有二氫吡啶結(jié)構(gòu)的鈣通道拮抗劑 92.具有硫氮雜卓結(jié)構(gòu)的治心絞痛藥93.具有氨基醇結(jié)構(gòu)的受體阻滯劑 94.具有酯類結(jié)構(gòu)的抗心絞痛藥95.具有苯并嘧啶結(jié)構(gòu)的降壓藥 習(xí)題A 鹽酸地爾硫卓 B 硝苯吡啶C 鹽酸普萘洛爾 D 硝心血管系統(tǒng)藥物第二節(jié)：抗心率失常藥物 鈉通道阻滯劑 鉀通道阻滯劑心血管系統(tǒng)藥物第二節(jié)：抗心率失常藥物鈉通道阻滯劑主要是抑制Na+內(nèi)流,抑制心臟細(xì)胞動作電位振幅及超

28、射幅度,使其傳導(dǎo)速度減慢，延長有效不應(yīng)期根據(jù)通道阻滯的選擇性和特性不同，鈉通道阻滯劑藥物分為：Ia類 膜穩(wěn)定劑，抑制鈉離子內(nèi)流 奎尼丁 普魯卡因胺Ib類 縮短復(fù)極化，提高顫動閾值 美西律 利多卡因Ic類 減慢傳導(dǎo) 氟卡尼 普羅帕酮鈉通道阻滯劑主要是抑制Na+內(nèi)流,抑制心臟細(xì)胞動作電位振幅及鈉通道阻滯劑 奎尼丁鈉通道阻滯劑 奎尼丁普魯卡因胺普魯卡因胺普魯卡因普魯卡因胺普魯卡因胺普魯卡因Ib類鈉通道阻滯劑美西律利多卡因妥卡尼鈉通道阻滯劑，可以治療各種室性心律失常，也是局部麻醉藥。Ib類鈉通道阻滯劑美西律鈉通道阻滯劑，可以治療各種室性心律失Ic類鈉通道阻滯劑特點是具有強(qiáng)的鈉通道抑制能力，對心肌自律性

29、及傳導(dǎo)性有強(qiáng)的抑制作用，明顯延長有效不應(yīng)期，在消除沖動形成及傳導(dǎo)異常上均有作用，消失室性早博的效率很強(qiáng)。氟卡尼Ic類鈉通道阻滯劑特點是具有強(qiáng)的鈉通道抑制能力，對心肌自律性鉀離子通道廣泛存在，種類繁多，最為復(fù)雜的一大類離子通道。因細(xì)胞內(nèi)外鉀離子流比鈉離子流大，更能支配靜止時的膜電位，所以鉀通道對膜電位變化的影響也很大,同時鉀離子的流向也能間接影響鈉、鈣離子的作用，故對心血管的生理過程有重要調(diào)節(jié)作用。鉀離子通道廣泛存在，種類繁多，最為復(fù)雜的一大類離子通道。鉀通道阻滯劑延長心肌細(xì)胞動作電位時程，從而延長有效不應(yīng)期。但不影響傳導(dǎo)及最大除極速率，并能夠使傳導(dǎo)循環(huán)中的折返興奮到心肌組織時，組織仍處于不應(yīng)期

30、從而使心律失常消失，恢復(fù)竇性心律鉀通道阻滯劑延長心肌細(xì)胞動作電位時程，從而延長有效不應(yīng)期。常見的鉀通道阻滯劑胺碘酮N-乙酰普魯卡因胺司美利特索他洛爾常見的鉀通道阻滯劑胺碘酮N-乙酰普魯卡因胺司美利特索他洛爾鹽酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮 鹽酸鹽化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，臨床主要用于抗心率失常，作用特點：吸收慢，半衰期長，易產(chǎn)生蓄積中毒鹽酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride抗心絞痛藥-NO供體藥物心絞痛：由于心肌急劇地暫時性缺血缺氧引起心尖部位劇烈的疼痛 治療心絞痛的最有效途徑是增

31、加供氧，目前尚無有效增加供氧的藥物，通常采用降低心肌耗氧達(dá)到目的分類：1、受體阻斷劑（普萘洛爾）2、鈣拮抗劑（硝苯地平）3、硝酸酯與亞硝酸酯（硝酸異山梨酯）NO donor drugs 作用機(jī)理 代表藥物：硝酸甘油抗心絞痛藥-NO供體藥物心絞痛：由于心肌急劇地暫時性缺血缺氧NO概述Furchgott和Zawadzki于1980年證明乙酰膽堿引起離體動脈舒張需要內(nèi)皮細(xì)胞的存在，而這一舒張反應(yīng)是由一種不穩(wěn)定的物質(zhì)稱之為內(nèi)皮來源的舒張因子(EDRF)所介導(dǎo)。隨后的研究表明EDRFD的本質(zhì)即為一氧化氮。如今 NO已被證明是很重要的生物學(xué)活性物質(zhì),它不僅傳導(dǎo)重要的信息,引起廣泛的效應(yīng)，1992年NO被美

32、國著名的Science雜志選為“明星”分子。糖尿病、高血壓、癌癥、毒癮、中風(fēng)、腸炎、學(xué)習(xí)障礙、休克、曬傷、厭食 NO概述Furchgott和Zawadzki于1980年證明藥物化學(xué)：心血管系統(tǒng)藥物課件VIAGRAVIAGRANO簡介內(nèi)源性NO的生物合成是由左旋精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)作用下與O2結(jié)合，生成左旋瓜氨酸(L-Cit)并釋放出一氧化氮。NOS根據(jù)存在的細(xì)胞類型來分共三種 ：型為神經(jīng)元型（nNOS），為鈣依賴性酶，主要分布在腦組織 型為誘導(dǎo)型（iNOS）, 為非鈣依賴性酶，正常生理狀態(tài)下分布較少，在內(nèi)毒素或細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下

33、，主要在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞等細(xì)胞中表達(dá)。 型為內(nèi)皮型NOS（eNOS），為鈣依賴性酶，主要分布在動、靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中。 NO簡介內(nèi)源性NO的生物合成是由左旋精氨酸(L-Arg)在一NO簡介 NO作為一個低分子量和具有疏水性質(zhì)的生物活性分子，容易自由地穿過細(xì)胞膜作用于細(xì)胞內(nèi)的靶分子，故能在體內(nèi)調(diào)控多種細(xì)胞功能而產(chǎn)生廣泛的生物效應(yīng)。 在循環(huán)系統(tǒng)中，NO作為血管張力的主要調(diào)節(jié)因子，能促進(jìn)血管平滑肌松弛，降低血管通透性，抑制血小板聚集和血管壁細(xì)胞的增殖，在維持血壓及調(diào)節(jié)血流動力學(xué)方面起著重要作用。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NO也可作為一種信息傳遞物質(zhì)起作用，參與動物的學(xué)習(xí)、記憶過程，參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放

34、的調(diào)節(jié)等 NO在免疫功能調(diào)節(jié)中起著十分廣泛而又復(fù)雜的作用 NO簡介 NO作為一個低分子量和具有疏水性質(zhì)的生物活性分子，作用機(jī)理硝酸酯類與血管平滑肌的硝酸酯受體結(jié)合,并被還原成具有擴(kuò)張血管作用的EDRF （又稱血管內(nèi)皮舒張因子，或SNO亞硝巰基或一氧化氮NO)而松弛血管平滑肌又被稱作NO供體藥物 作用機(jī)理硝酸酯類與血管平滑肌的硝酸酯受體結(jié)合,并被還原成具有硝酸甘油（Nitroglycerin)理化性質(zhì)： 淺黃色油狀液體，中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定，堿性條件下迅速水解，其產(chǎn)物分別為醇、烯類化合物和醛鑒別反應(yīng)化學(xué)名： 1，2，3-丙三醇三硝酸酯臨床應(yīng)用：主要用于治療心絞痛,藥物代謝動力學(xué)特點是吸收快

35、，起效快缺點：連續(xù)使用易產(chǎn)生耐藥性硝酸甘油（Nitroglycerin)理化性質(zhì)： 淺黃色油狀鑒別反應(yīng)Nitroglycerin加入KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭的丙烯醛氣體鑒別反應(yīng)Nitroglycerin加入KOH試液加熱生成甘油硝基酯的堿水解反應(yīng)親核取代SN2b-氫消除反應(yīng)a-氫消除反應(yīng)硝基酯的堿水解反應(yīng)習(xí) 題下列敘述中哪項與下列結(jié)構(gòu)的藥物不符( D ) A、干燥狀態(tài)下較穩(wěn)定，但遇強(qiáng)熱會發(fā)生爆炸 B、本品加水和硫酸，再緩慢加入硫酸亞鐵試液，接界面顯棕色 C、為血管擴(kuò)張劑，效果比硝酸甘油更明顯作用 D、加入KOH試液加熱，再加硫酸氫鉀加熱生成有惡臭的丙烯醛 E、經(jīng)口腔粘膜

36、吸收迅速，5分鐘見效，可持續(xù)2小時6心絞痛患者長期使用硝酸酯類藥物治療，機(jī)體產(chǎn)生耐藥性，若繼續(xù)應(yīng)用( A DE ) A、硝酸酯類藥物將不產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用 B、硝酸酯類藥物仍能產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用 C、亞硝酸類藥物仍然無效 D、亞硝酸類藥物仍然有效 E、用硝酸酯類藥物同時給于硫醇類化合物，就不易產(chǎn)生耐藥性 習(xí) 題下列敘述中哪項與下列結(jié)構(gòu)的藥物不符( D 硝酸異山梨酯1、加水、硫酸水解生成硝酸后，加FeSO4界面顯棕色2、干燥下穩(wěn)定，但酸、堿溶液中易水解3、具有擴(kuò)張血管平滑肌作用，用于緩解和預(yù)防心絞痛化學(xué)名：1，4：3，6-二脫水-D-山梨醇2，5-二硝酸酯又名：消心痛硝酸異山梨酯1、加水、硫酸水解生

37、成硝酸后，加FeSO4界面顯同類藥物Na2 Fe（NO）（CN）5（硝普鈉）Molsidomine同類藥物Na2 Fe（NO）（CN）5（硝普鈉）Mols主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點藥物 硝酸甘油NO供體藥物的作用機(jī)制主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點藥物心血管系統(tǒng)藥物第三部分：降血脂藥心血管系統(tǒng)藥物第三部分：降血脂藥動脈粥樣硬化與血脂動脈粥樣硬化與血脂降血脂藥高脂血癥：血漿膽固醇230mg/100ml 甘油三酯 140 mg/100ml病理基礎(chǔ)：脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)等因素都能加速動脈粥樣硬化，成為心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)。調(diào)整血液脂蛋白比例，消除動脈粥樣硬化在治療心腦血管疾病方面占有重要地位。（1）

38、超過正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白B能促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，超濃度的甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良影響。（2）血漿中高密度脂蛋白HDL或HDL-膽固醇及載脂蛋白A低于正常濃度，也易發(fā)生動脈粥樣硬化，呈負(fù)相關(guān)（高密度脂蛋白對外周組織的膽固醇能逆行轉(zhuǎn)運(yùn)，呈抗動粥效應(yīng)）。降血脂藥高脂血癥：血漿膽固醇230mg/100ml降血脂藥物的分類主要影響脂質(zhì)合成、代謝和清除的藥物 、苯氧芳酸類藥物（氯貝丁脂）主要降低甘油三酯和極低密度脂蛋白、煙酸及其衍生物（煙酸）主要降低甘油三酯和極低密度脂蛋白、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(洛伐他丁) 主要降低膽固醇和低密度脂蛋白降血脂藥物的分類主要影響脂

39、質(zhì)合成、代謝和清除的藥物 氯貝丁酯(苯氧乙酸類)2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯2-（4-Chlorophenoxy）-2-methylpropanoic acid ethyl ester又名：安妥明性質(zhì)：遇光色漸變深，并慢慢分解為對氯苯酚（酚氧化成醌）代謝：在血漿中被酯酶迅速分解為活性代謝物對氯苯氧丁酸即：氯貝酸作用：有明顯的降低甘油三酯作用，主要降低極低密度脂蛋白氯貝丁酯(苯氧乙酸類)2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯氯貝丁酯類構(gòu)效關(guān)系氯貝丁酯類構(gòu)效關(guān)系氯貝丁酯習(xí)題8、下列敘述中哪項與氯貝丁酯不符（C）A、化學(xué)名： 2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯B、為無色或黃色澄清油狀液

40、體C、遇光色漸變深，分解為氯貝酸D、體內(nèi)代謝是被酯酶水解為氯貝酸E、臨床用于高脂蛋白血癥和高甘油三酯血癥氯貝丁酯習(xí)題8、下列敘述中哪項與氯貝丁酯不符（C）苯氧烷酸類作用機(jī)制可能與抑制甘油三酯的合成，減少甘油三酯的生成有關(guān)，或與它們可增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有關(guān)。氯貝丁脂 降脂鋁 非諾貝特 雙貝特 吉非羅齊 普拉貝脲苯氧烷酸類作用機(jī)制可能與抑制甘油三酯的合成，減少甘油三酯的生二、煙酸類煙酸的作用機(jī)制抑制脂肪組織的脂解使游離脂肪酸減少，從而減少肝臟合成甘油三脂和VLDL的釋放直接抑制肝臟中VLDL和膽固醇的生物合成由于煙酸具有較大的刺激作用，通常將其制成酯的前藥使用二、

41、煙酸類煙酸的作用機(jī)制由于煙酸具有較大的刺激作用，煙酸及其衍生物煙酸Nicotinic acid煙醇（生物前體）阿西莫司煙酸及其衍生物煙酸Nicotinic acid煙醇（生物前羥甲戊二酰輔酶A還原酶（HMG-COA還原酶)人體內(nèi)源性膽固醇是由乙酸經(jīng)26步生物合成步驟在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行完成的羥甲戊二酰輔酶A還原酶是合成全過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸。為體內(nèi)合成膽固醇的關(guān)鍵一步，通過抑制該酶的作用，可有效地降低膽固醇的水平。羥甲戊二酰輔酶A還原酶（HMG-COA還原酶)人體內(nèi)源性膽固洛伐他丁結(jié)構(gòu)特點：有多個手性中心；萘酯、吡喃性質(zhì)：Lovastatin結(jié)晶固體在貯存過程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應(yīng)生成二酮吡喃衍生物，代謝：Lovastatin是一種無活性前藥。在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物成為（羥甲戊二酰輔酶A HMG-CoA）還原酶的有效抑制劑。Lovastatin可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物。作用：可競爭性抑制HMG-CoA還原酶，選擇性高，能顯著降低LDL水平，并能提高血漿中HDL水平。Lovastatin的構(gòu)效關(guān)系(2S)-2-Methylbutanoic acid(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-Hexahydro-3,7-