兒童IgA腎病(講稿)

1、兒童IgA腎病兒科腎臟1IgA腎?。?IgA nephropathy，IgAN） 是一組具有共同免疫病理特征的臨床 病理綜合征。凡腎活檢免疫熒光顯示沉積于腎小球系膜區(qū)的免疫球蛋白以IgA為主，排除了紅斑狼瘡，過(guò)敏性紫癜腎炎和肝臟病（尤其肝硬化）等疾病后即可診斷本病。2免疫熒光3光鏡系膜增生4IgA腎病的臨床表現(xiàn)一、血尿（8090%） 誘因：上呼吸道感染、扁桃體炎、劇烈運(yùn)動(dòng)、食物； 表現(xiàn)：持續(xù)/間歇鏡下血尿；肉眼血尿復(fù)發(fā)性/持續(xù) 起病； 伴發(fā)癥狀：腰痛、腹痛、尿頻尿急； 位相鏡檢：多形或多形 + 正形（雙相）；二、腎病綜合征（10%20%） 皮質(zhì)激素耐藥，少數(shù)皮質(zhì)激素反應(yīng)（病理：MCD）三、其它

2、：急性腎炎、持續(xù)血尿、蛋白尿（遷延性腎 炎）、急進(jìn)性腎炎、慢性腎炎5兒童IgA腎病臨床表現(xiàn)全國(guó)統(tǒng)計(jì)NO()上二醫(yī)大NO()南京總院NO()中山醫(yī)NO()血尿腎病綜合征急性腎炎血尿/蛋白尿*急進(jìn)性腎炎/ARF其它66(39.5)39(23.2)21(12.5)30(17.8)2(1.2)10(6.0)99(91.6)13(12.0)2(1.9)5(4.8)44(60.0)17(23.0)10(14.0)3(4.0)76(66.1)12(10.4)7(6.1)12(10.4)7(6.1)1(0.9)總例數(shù)16810874115* 包括遷延性腎炎6 WHO IgAN組織學(xué)分級(jí)級(jí) 輕微病變級(jí) 微小病變

3、（MCD）+少量局部、節(jié)段性增生級(jí) 局灶、節(jié)段性腎炎，50%腎小球顯著變化，偶有灶性間 質(zhì)性水腫和輕度炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)級(jí) 彌漫性系膜損害伴增生和硬化， 80%腎小球性球硬化、玻璃樣 變，球囊黏連， 50%小球新月體形成，小管間質(zhì)病變 更重。7 Lee分級(jí)系統(tǒng)分級(jí) 腎小球病變 小管間質(zhì)病變級(jí) 絕大多數(shù)正常，偶偶輕度系膜 無(wú) 增寬（節(jié)段）伴/不伴細(xì)胞增生 級(jí) 腎小球局灶性系膜增生和硬化 無(wú) （50），罕見(jiàn)新月體 級(jí) 腎小球彌漫性系膜增生和增寬 局灶間質(zhì)水腫，偶見(jiàn) （偶爾局灶節(jié)段），偶見(jiàn)新月體 炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，罕見(jiàn) 和粘連 小管萎縮 級(jí) 腎小球重度彌漫性系膜增生和 小管萎縮，間質(zhì)炎癥 硬化，部分或全部腎小

4、球硬化， 細(xì)胞浸潤(rùn)，偶見(jiàn)間質(zhì) 可見(jiàn)新月體（40） 泡沫細(xì)胞 級(jí) 病變性質(zhì)類似級(jí)，但更嚴(yán)重， 類似級(jí)病變，但 腎小球新月體形成（45） 更嚴(yán)重 8 Hass分類系統(tǒng)亞型 腎小球病變 小管間質(zhì)病變（輕微病變） 腎小球僅有輕度系膜細(xì)胞增生，無(wú)節(jié)段性硬化， 無(wú)病變 無(wú)新月體 （ FSGS樣病變） 腎小球顯現(xiàn)類似特發(fā)性 FSGS樣改變，伴腎小球 無(wú)病變 系膜細(xì)胞輕度增生，無(wú)新月體 （局灶增生性腎 50左右的腎小球細(xì)胞增生，細(xì)胞增生最初可僅 無(wú)病變 小球腎炎） 限于系膜區(qū)，或可由于毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增生致腎 小球毛細(xì)血管袢阻塞?？梢?jiàn)新月體。絕大多數(shù) 型病變示腎小球節(jié)段細(xì)胞增生 （彌漫增生性腎 50的腎小球細(xì)胞

5、增生，象型病變一樣細(xì)胞 皮質(zhì)小管的40以上 小球腎炎 增生可是節(jié)段性或球性，可見(jiàn)新月體 萎縮或小管數(shù)目減少 （ PAS） （晚期慢性腎小 40以上腎小球球性硬化，可表現(xiàn)為上述各種腎 皮質(zhì)小管的40以上 腎炎） 小球病變 萎縮或小管數(shù)目減少 （PAS）9病因與發(fā)病機(jī)制環(huán)境因素 呼吸道、胃腸道抗原刺激黏膜吸 收抗原呼吸道、腸道淋巴細(xì)胞 漿細(xì)胞產(chǎn)生IgA 肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮清除IgA IgAIC腎小球系膜IgAIC沉積 免疫炎癥反應(yīng)子宮珠蛋白（uteroglobin）缺陷10 抗原成分呼吸道/腸道細(xì)菌、病毒、食物抗原腎小球內(nèi)檢測(cè)到常見(jiàn)病毒（CMV、HV、EBV）、細(xì)菌 副流感嗜血菌（Haemophilu

6、s parainfluenzae） Suzuki報(bào)道IgAN腎小球檢測(cè)到該菌外膜抗原（OMHP）；血清存在抗OMHP抗體；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)致MsPGN和IgA沉積； 麥蛋白（gluten） IgAN存在麥蛋白抗體內(nèi)肌膜（endomysial） Pierucci報(bào)告44.4% IgA抗EM抗體陽(yáng)性11 組織 IgA亞型分布IgA 1 IgA2 組織 IgA亞型分布 IgA1 IgA2呼吸道 85% 15%十二指腸 80% 20% 淚 65% 35% 空腸 65% 35% 乳 65% 35% 回腸 55% 45%唾液 55% 45% 結(jié)腸 35% 65%IgAN患者血、骨髓、沉積于腎小球的均為IgA112

7、IgA基因位于染色體14，1和2區(qū)1 IgA12 IgA2IgA1存在由18個(gè)氨基酸絞鏈區(qū)IgA2無(wú)絞鏈區(qū)13IgAN患者IgA1絞鏈區(qū)缺乏絲氨酸和蘇氨酸 IgA1分子糖基化 唾液酸(Sialic acid) IgA1分子功能缺陷14 易相互凝聚為復(fù)合物 不能與肝細(xì)胞表面無(wú)唾液酸糖蛋白受體結(jié)合 不能被肝、脾細(xì)胞泡飲清除 易與系膜的纖連蛋白（fibronectin）板層 蛋白（Laminin）和膠原結(jié)合 難以被系膜分解 Allen等發(fā)現(xiàn)患者B-Cell 1，3半乳糖基轉(zhuǎn)移酶（galactosyltransferase）活性顯著15子宮珠蛋白（Uteroglobin）（Clara cell 10-

8、Kda protein、胚泡激肽）存在器官：甲狀腺、呼吸道、消化道、胰腺、 前列腺、乳腺、垂體、睪丸等。 也存在于血液和尿。生物學(xué)作用：免疫調(diào)整（immunomodulatory） 抗炎癥（anti-inflammatory）16免疫抑制作用 自然免疫抑制劑和多功能細(xì)胞因子* 抑制磷脂酶A2* 阻制脂質(zhì)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生* 抑制單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞化學(xué)止動(dòng)和 吞噬* 遮蓋細(xì)胞抗原性而改變同種細(xì)胞認(rèn)知 敲除小鼠UG基因和反義轉(zhuǎn)基因可產(chǎn)生類 似人IgA腎病腎小球病變1718無(wú)唾液酸、半乳糖基 IgA1凝聚 活化補(bǔ)體旁路途徑炎癥反應(yīng)IgAN補(bǔ)體激活19 IgAIC + MsCeLL 特異受體整合素粘 NO

9、合成 細(xì)胞因子 血管因子附分子 (IL-1、6、8， （PGs、TA PDGF、TGF ET、白三烯 單核趨化因子） 活化因子） 免疫炎癥反應(yīng) MsCell 基質(zhì) 硬化 新月體形成 IgAN細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)20IgAN自身抗體檢測(cè) 抗系膜細(xì)胞抗體 抗（臍靜脈）內(nèi)皮抗體抗單鏈DNA抗體 抗心脂抗體 （以上抗體陽(yáng)性30% 常伴血清IgA ) IgA類風(fēng)濕因子陽(yáng)性率50% 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽(yáng)性率低21 IgAN與HLA 血管緊張素基因多態(tài)性家族性IgAN BW35 -DRBI*08（意大利人）散發(fā)性IgAN 頻率 白人 DQW7（QDB1位） 南總 DR4，CW2 澳大利亞 BW3

10、5 301 DRW12 日本 DQ4 過(guò)國(guó)英等 DQB1*0302 香港 DQ7 頻率 英國(guó) DQB1*0201 芬蘭 -DQB1*060222 血管緊張素基因 ACE DD型多態(tài)性易進(jìn)展為慢性腎衰竭 血管緊張素基因M235T多態(tài)性易進(jìn)展 血管緊張素I受體基因A 1166C易進(jìn)展 血管緊張素MTTT基因Ccr降低快，蛋白尿23小兒IgA腎病長(zhǎng)期隨訪結(jié)果報(bào)告者(年份)例數(shù)隨訪時(shí)間(年)達(dá)到ESRDLevy（1985）9116（6.6%）Kusumoto（1987）981269（9%）Makker（1989）21618.50Berg（1991）510.416.81（2%）Takebayashi（1

11、992）479.34.01（2%）Hogg（1994）80412（15%）Wyatt（1995）10320（預(yù)期）14（13.6%）24 預(yù)后不良預(yù)測(cè)臨床 尿蛋白2g/d（成人）高血壓、腎功能不全病理 腎小球嚴(yán)重增生、硬化、新月體、系膜IgG 沉積 間質(zhì)纖維化 外周血管壁IgA沉積，血管硬化病理分度 C3 預(yù)后差遺傳 HLA B35、DR4、ACE基因型DD25 IgAN轉(zhuǎn)歸*完全緩解 兒童期起病隨訪到成人期完全緩解為30% Yashikawa（1992）200例兒童隨訪5年完全緩解為93例（46%）*緩慢漸進(jìn)性腎功能（GFR13ml/min y）*腎病綜合征 GFR9ml/min y*急進(jìn)性

12、腎功能（急進(jìn)性腎炎）26？遺傳背景IgA免疫調(diào)節(jié)缺陷 IgA B細(xì)胞IC清除缺陷接觸抗原淋巴組織IgAIgASIC系膜區(qū)沉積MsPGN抗原抗原吸收IgA與IgAIC水平IgA與IgAIC合成炎癥反應(yīng)治療對(duì)策 系膜IgA沉積的發(fā)病因素（Clakson etal.1988）27 IgAN按發(fā)病機(jī)理治療 機(jī) 制 方 法 療 效1、抗原 低抗原食譜 Upro，IC沉積，PIgA 無(wú)谷蛋白食物 IgAIC 扁桃體摘除 MaH/MiH Upro PIgA、IgAIC2、抗原吸收 色甘酸鈉（Sato1990） Upro 強(qiáng)力霉素（Kincaid-Smith） MiH28 機(jī) 制 方 法 療 效3.PIgA-

13、IgAIC 苯妥英鈉 PIgA，MaH發(fā)作 氨苯砜 無(wú)臨床病理療效 血漿置換 治療新月體IgAN， 改善腎功能， PIgAIC Upro、HU4.IgA/IgAIC合成 皮質(zhì)激素 Upro，預(yù)防/減緩腎 免抑劑 功能29 機(jī) 制 方 法 療 效 5.腎小球免疫 皮質(zhì)激素、免抑劑 Upro，穩(wěn)定/改善腎功能 炎癥反應(yīng) 尿激酶(Miura1989) 同上 達(dá)那唑(Tomino1984) Upro，腎小球IC沉積 魚(yú)油 Upro，穩(wěn)定腎功能 ACEI/AI1RA BP， Upro， 穩(wěn)定腎功能30 機(jī) 制 方 法 療 效 6.其他 胰蛋白酶、菠蘿酶(？) 木瓜酶(？) 試用中 氟伐他?。˙uemi1

14、999） IVIG（Rostoker1994）Upro,HU，改善腎 功能31 對(duì)IgAN血尿的認(rèn)識(shí) Kincaid Smith Urbc 106/ml， 80%腎活檢有新月體 持續(xù)重度鏡下血尿常有進(jìn)行性慢性腎小球和間質(zhì)病變 兩次肉眼血尿發(fā)作之間有持續(xù)鏡下血尿預(yù)后不好32 IgAN血尿的治療 扁桃體切除，治療慢性病灶 強(qiáng)力霉素 100mg/d12月（成人）12例 中9例MiH（7例達(dá)正常范圍） 苯妥英鈉 降低肉眼血尿發(fā)作次數(shù) 潑尼松 25mg/d4W，12.5mg/d2W，10mg/d至6月（Kincaid Smith成人病例）33魚(yú)油 二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid

15、） 二十二碳六烯酸（docosahexanoic acid） - 3脂酸 花生四烯酸 減輕免疫性腎損傷 抑制系膜細(xì)胞收縮 抗血小板凝聚和血管收縮 減輕腎小管間質(zhì)炎癥三烯二十酸34Mayo腎臟協(xié)作研究組報(bào)告106例嚴(yán)重IgAN魚(yú)油（EPA1.9g，HDA1.4g）55例橄欖油（對(duì)照組） 51例SCr 50% 魚(yú)油組6% 對(duì)照組33%2年后達(dá)ESRD 魚(yú)油組10% 對(duì)照組40% Petterson和 Kincaid - Smith輕中IgAN報(bào)告效果不顯著 Meta-analysis魚(yú)油稍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的保護(hù)腎功能作用2年35 ACEI/AT1RA治療IgAN 抑制腎組織細(xì)胞核因子KappaB的轉(zhuǎn)錄

16、 降低中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞誘出因子 減輕系膜炎癥反應(yīng)，減少腎小球硬化 延長(zhǎng)緩激肽（bradykinin）分解系膜胞漿 素原（纖溶酶原）促進(jìn)基質(zhì)分解36 Lossu報(bào)告Upro39%，加 irbesartan（50mg/d）再30% 單獨(dú)用AT1RAUpro55% Dillon作meta-analysis，7篇中4篇文獻(xiàn)有Upro效果 BedognaMashio報(bào)告兒童 IgAN用苯那普利（洛丁新）10mg/d，4例Upro50%，6例降20%37 皮質(zhì)激素治療IgAN 抑制細(xì)胞NFkappaB和AP因子阻止細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄 抑制炎癥介質(zhì)釋放 皮質(zhì)激素治療兒童中度IgAN作者 例數(shù) 治療 隨訪 結(jié)果

17、 LOE/說(shuō)明(年份) (年) McEnery 4 Pred 1 穩(wěn)定腎功 6-S多數(shù)(1973) Qd1月 改善尿Rt 為輕病例Andreoli 10 PredAza 穩(wěn)定GFR 5-S,缺對(duì) 1年 Upro, 照,難以 活動(dòng)指數(shù) 解釋結(jié)果38Welch 20 Pred Qd2W 0.5 HU不變 2-S弱(1992) Qod10W 多數(shù)輕度Waldo 13Rx 長(zhǎng)期Pred 5.2 不再進(jìn)展 3-S 15C QodTanaka 18 Pred Qod 2 改善再次活 5-S 1月,活檢 檢病理 Yoshikawa 40Rx PredAza 2 改善結(jié)果 2-S 38C 2年 3藥組為對(duì)照3

18、9 Yoshikawa方案治療組 Pred 2mg/kgd（分次）4W,Qod4W 1.5mg/kg Qod4W,1mg/kg Qod21M Aza 2mg/kgd24M 肝素4W，華法令23M 雙密達(dá)莫 5mg/kgd24M對(duì)照組 僅用后三藥療效 臨床治療組Upro、PIgA，兩組SCr不變， MiH 活檢治療組IgA，對(duì)照組不變且有小球硬化40急進(jìn)性和新月體IgAN的治療作者(年份)例數(shù)治療隨訪（年）結(jié)果LOE/說(shuō)明Welch(1988)3IV-MP3Pred Qod不同全達(dá)ESRD 6-弱Itami(1989)1IV-MP Qod61M治療加重疾病 6-弱Boobes(1990)1Pred Qd,CTXP5,換血漿4M腎功恢復(fù)Upro中變 6Niaudet(1993)12IV-MP3Pred、CTX-P /換血漿1-96/12例臨床恢復(fù) 5Roccatello(1995)2同上3-10暫時(shí)良好長(zhǎng)期差 6-弱41意大利多中心研究86例成人IgAN SCr1.5mg/dl,Up