公司制劑車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證

1、10/75制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證文件編號：H-ST-VP-C-03014-00XXXXXXX股份有限公司二零一七年六月目 錄一、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證項目提出的背景及依據(jù)二、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證工作的組織與實施進度打算三、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證方案四、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證報告制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證提出的背景與依據(jù)本次制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證項目,是在本公司制劑XXX車間硝苯地平緩釋片和泮托拉唑鈉腸溶片批量及生產(chǎn)設(shè)備變更的情況下，對壓片工序的設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進行的再驗證，旨在通過驗證確認(rèn)本公司

2、新修訂制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程切實可行。制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證工作組織與實施進度打算1.制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證清潔再驗證工作組織依照公司驗證治理制度，制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證工作系由公司清潔驗證小組組織實施，驗證小組組成成員及職責(zé)如下表：崗位/職務(wù)項目驗證工作職責(zé)質(zhì)量負(fù)責(zé)人設(shè)備清潔驗證小組組長，審核與批準(zhǔn)驗證打算、驗證方案、驗證報告；全面組織與協(xié)調(diào)驗證工作的開展。生產(chǎn)負(fù)責(zé)人審核驗證實施打算、驗證方案、驗證報告，負(fù)責(zé)生產(chǎn)工段驗證工作的組織與協(xié)調(diào)。質(zhì)保部部長助理負(fù)責(zé)組織驗證的實施和質(zhì)量監(jiān)督檢查；審核驗證實施打算、驗證方案、驗證報告。生產(chǎn)工段

3、工段長負(fù)責(zé)生產(chǎn)工段驗證工作的組織與協(xié)調(diào)；負(fù)責(zé)組織制定或修訂設(shè)備清潔規(guī)程并執(zhí)行。質(zhì)檢部部長負(fù)責(zé)制定殘留物的分析方法和回收率驗證，組織驗證樣品的檢測以及復(fù)核。QA起草驗證實施打算、驗證方案以及驗證報告；負(fù)責(zé)取樣及設(shè)備清潔、清場的監(jiān)督檢查。QC負(fù)責(zé)檢測樣品。2.制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證實施進度打算制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證工作實施進度打算安排如下表：制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證方案起草2017年06月22日2017年06月25日制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證方案審核批準(zhǔn)2017年06月26日2017年06月30日制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證實施時刻安排 年

4、 月 日 年 月 日制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證報告編寫 年 月 日 年 月 日制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證報告審核批準(zhǔn) 年 月 日 年 月 日制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證方案驗證文件編號方案編寫人方案審核人生產(chǎn)負(fù)責(zé)人 年 月 日方案批準(zhǔn)人質(zhì)量負(fù)責(zé)人 年 月 日目錄TOC o 1-4 h u HYPERLINK l _Toc23521 1. 概述 PAGEREF _Toc23521 1 HYPERLINK l _Toc15216 2. 驗證目的 PAGEREF _Toc15216 1 HYPERLINK l _Toc5531 3. 原理 PAGEREF _Toc5531

5、 1 HYPERLINK l _Toc11840 4. 確定參照物及取樣方法 PAGEREF _Toc11840 1 HYPERLINK l _Toc31185 4.1. 確定參照物 PAGEREF _Toc31185 1 HYPERLINK l _Toc30163 4.1.1. 產(chǎn)品品規(guī)及特性 PAGEREF _Toc30163 1 HYPERLINK l _Toc18458 4.2. 取樣方法 PAGEREF _Toc18458 2 HYPERLINK l _Toc5899 5. 確定殘留限度標(biāo)準(zhǔn) PAGEREF _Toc5899 2 HYPERLINK l _Toc20188 5.1.

6、肉眼觀看限度 PAGEREF _Toc20188 2 HYPERLINK l _Toc6067 5.2. 確定化學(xué)殘留限度 PAGEREF _Toc6067 2 HYPERLINK l _Toc4540 5.2.1. 最低日治療劑量(MTDD)計算公式 PAGEREF _Toc4540 2 HYPERLINK l _Toc30112 5.2.2. 生產(chǎn)線所有產(chǎn)品差不多信息 PAGEREF _Toc30112 2 HYPERLINK l _Toc9446 5.2.3. 化學(xué)殘留物限度計算公式 PAGEREF _Toc9446 3 HYPERLINK l _Toc21361 5.2.4. 各產(chǎn)品交

7、叉生產(chǎn)批殘留量數(shù)據(jù)表 PAGEREF _Toc21361 4 HYPERLINK l _Toc27437 5.2.5. 各品種共設(shè)備生產(chǎn)情況 PAGEREF _Toc27437 6 HYPERLINK l _Toc28817 5.2.6. 產(chǎn)品間公用設(shè)備表面積數(shù)據(jù)表 PAGEREF _Toc28817 8 HYPERLINK l _Toc5777 5.2.7. 各產(chǎn)品交叉生產(chǎn)殘留限度數(shù)據(jù)表 PAGEREF _Toc5777 10 HYPERLINK l _Toc28215 5.2.8. 結(jié)論 PAGEREF _Toc28215 11 HYPERLINK l _Toc1469 5.3. 微生物殘

8、留限度 PAGEREF _Toc1469 11 HYPERLINK l _Toc12661 6. 驗證內(nèi)容 PAGEREF _Toc12661 12 HYPERLINK l _Toc11874 6.1. 驗證的預(yù)備工作 PAGEREF _Toc11874 12 HYPERLINK l _Toc29324 6.2. 最難清潔部位和取樣點確定 PAGEREF _Toc29324 12 HYPERLINK l _Toc939 6.3. 驗證取樣 PAGEREF _Toc939 13 HYPERLINK l _Toc19493 6.3.1. 化學(xué)殘留驗證取樣 PAGEREF _Toc19493 13

9、HYPERLINK l _Toc288 6.3.2. 微生物殘留驗證取樣 PAGEREF _Toc288 14 HYPERLINK l _Toc28966 6.3.3. 取樣方法驗證 PAGEREF _Toc28966 14 HYPERLINK l _Toc1444 6.3.3.1. 實驗預(yù)備 PAGEREF _Toc1444 14 HYPERLINK l _Toc9772 6.3.3.2. 待檢測物貯備液配制 PAGEREF _Toc9772 14 HYPERLINK l _Toc18301 6.3.3.3. 回收率試驗溶液配制 PAGEREF _Toc18301 14 HYPERLINK

10、l _Toc17407 6.3.3.4. 涂布模擬生產(chǎn)現(xiàn)場 PAGEREF _Toc17407 14 HYPERLINK l _Toc12679 6.3.3.5. 取樣工具 PAGEREF _Toc12679 15 HYPERLINK l _Toc29304 6.3.3.6. 取樣方法 PAGEREF _Toc29304 15 HYPERLINK l _Toc15097 6.3.3.7. 計算公式 PAGEREF _Toc15097 15 HYPERLINK l _Toc1963 6.3.3.8. 合格標(biāo)準(zhǔn) PAGEREF _Toc1963 15 HYPERLINK l _Toc5739 6.

11、3.4. 檢驗方法驗證 PAGEREF _Toc5739 15 HYPERLINK l _Toc5462 6.3.4.1. 化學(xué)殘留檢驗方法 PAGEREF _Toc5462 15 HYPERLINK l _Toc14850 6.3.4.2. 微生物檢驗方法 PAGEREF _Toc14850 15 HYPERLINK l _Toc16104 6.4. 驗證次數(shù) PAGEREF _Toc16104 15 HYPERLINK l _Toc4579 6.5. 驗證結(jié)果 PAGEREF _Toc4579 15 HYPERLINK l _Toc1181 7. 擬訂驗證周期 PAGEREF _Toc11

12、81 16 HYPERLINK l _Toc30560 8. 驗證結(jié)果評定與結(jié)論 PAGEREF _Toc30560 16 HYPERLINK l _Toc21623 9. 附件 PAGEREF _Toc21623 16 HYPERLINK l _Toc6785 附表1：清潔驗證檢驗方法確認(rèn)/驗證記錄 PAGEREF _Toc6785 18 HYPERLINK l _Toc30760 附表2：清潔驗證取樣回收率方法驗證 PAGEREF _Toc30760 19 HYPERLINK l _Toc14544 附表3：清潔驗證化學(xué)殘留棉簽擦拭法樣品檢測方法 PAGEREF _Toc14544 20

13、HYPERLINK l _Toc28458 附表4：清潔驗證檢測記錄 PAGEREF _Toc28458 21三、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證方案概述XXX車間生產(chǎn)的泮托拉唑鈉腸溶片變更后新增105萬批量，增加PG32高速壓片機和JGB-250D包衣機組為壓片和包衣設(shè)備。為確定新修訂的壓片設(shè)備清潔操作規(guī)程能有效防止污染及交叉污染，對壓片工序設(shè)備進行清潔驗證，保證按設(shè)備清潔SOP清潔后，設(shè)備表面化學(xué)殘留物以及微生物殘留物不超過預(yù)先設(shè)定的限度要求。驗證目的對制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔SOP進行再驗證，確保產(chǎn)品批量及生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變更后新修訂的設(shè)備清潔SOP穩(wěn)定有效。原理本驗證方案選擇最難

14、清潔藥物和設(shè)備最難清潔部位，對壓片工序設(shè)備清潔規(guī)程進行驗證。依照最低日治療劑量(MTDD)的l1000確定殘留物限度，以棉簽擦拭法取樣，對取得的樣品進行化學(xué)殘留物檢驗和微生物檢驗，將所得的結(jié)果與可同意限量進行比較。若檢測結(jié)果均低于殘留物可接收限量，則可證實設(shè)備清潔程序的有效性及穩(wěn)定性。確定參照物及取樣方法確定參照物產(chǎn)品品規(guī)及特性產(chǎn)品名稱規(guī)格活性成分溶解性（水）已知清潔問題雙氯芬酸鈉緩釋片0.1g（按C14H10Cl2NaNO2計）雙氯芬酸鈉略溶該品種輔料有羥丙甲纖維素K15M，遇水后粘度較大泮托拉唑鈉腸溶片40mg（按C16H15F2N3O4S計算）泮托拉唑鈉易溶無克霉唑陰道片500毫克克霉唑

15、難溶無琥珀酸亞鐵片0.1g琥珀酸亞鐵難溶無蘭索拉唑腸溶片15mg蘭索拉唑幾乎不溶無嗎替麥考酚酯分散片0.25g嗎替麥考酚酯幾乎不溶無二甲雙胍格列吡嗪片每片含鹽酸二甲雙胍250mg與格列吡嗪2.5mg鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪易溶、難溶無裸花紫珠分散片每片重0.5g（每片含干浸膏0.2g）裸花紫珠分散片提取物略溶無多庫酯鈉片100mg多庫酯鈉略溶無正清風(fēng)痛寧片每片含鹽酸青藤堿20mg鹽酸青藤堿略溶無鹽酸甲氯芬酯分散片0.1g鹽酸甲氯芬酯極易溶解無硝苯地平緩釋片10mg硝苯地平幾乎不溶該品種輔料有羥丙甲纖維素K15m、K4m，遇水后粘度較大人參蜂王漿咀嚼片每片重0.8g人參、蜂王漿略溶、易溶無健胃消食

16、片每片重0.5g健胃消食片提取物略溶無從上表能夠看出：蘭索拉唑腸溶片、嗎替麥考酚酯分散片、硝苯地平緩釋片與其它品種相比溶解性差。硝苯地平緩釋片與雙氯芬酸鈉緩釋片的處方中有羥丙甲纖維素K15m、K4m，導(dǎo)致清潔困難。已知硝苯地平緩釋片治療指數(shù)相對較小，安全性較其它品種低，基于上述理由，硝苯地平緩釋片被定為本次清潔驗證的參照物。取樣方法參照物幾乎不溶于水，不可采納最終淋洗水法，故采納棉簽擦拭法。確定殘留限度標(biāo)準(zhǔn)肉眼觀看限度不得有可見的殘留物確定化學(xué)殘留限度依據(jù)藥物的生物學(xué)活性數(shù)據(jù)最低日治療劑量(MTDD)的l1000確定化學(xué)殘留限度。最低日治療劑量(MTDD)計算公式MTDD每次給藥片(粒)數(shù)每片

17、有效成分含量每日最少給藥次數(shù)生產(chǎn)線所有產(chǎn)品差不多信息產(chǎn)品名稱最小批量（萬）最小批量（Kg）活性成分每片（粒）有效成分含量每次給藥片(粒)數(shù)每日給藥次數(shù)MTDD/mg日最多使用制劑數(shù)Dd雙氯芬酸鈉緩釋片3001239雙氯芬酸鈉100mg一次1片一日一次1001泮托拉唑鈉腸溶片70125泮托拉唑鈉40mg一次1片一日一次401克霉唑陰道片10150克霉唑500mg一次1片一療程1片5001琥珀酸亞鐵片100208琥珀酸亞鐵100mg一次1-2片一日3次3006蘭索拉唑腸溶片90167.85蘭索拉唑15mg一次2片一日1次302嗎替麥考酚酯分散片40142.8嗎替麥考酚酯250mg一次4片一日2次2

18、0008二甲雙胍格列吡嗪片75279.38鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪252.5mg一次1片，日服用最多不能超過8片一日1-2次252.58裸花紫珠分散片100490裸花紫珠提取物200mg一次3-5片一日3-4次180020多庫酯鈉片20214.4多庫酯鈉100mg一次1片一日1-3次1003正清風(fēng)痛寧片80118.4鹽酸青藤堿20mg一次1-4片一日3次6012鹽酸甲氯芬酯分散片3089.7鹽酸甲氯芬酯100mg一次1-2片一日3次3006硝苯地平緩釋片7562.045硝苯地平10mg一次2-4片一日2次408人參蜂王漿咀嚼片1080人參、蜂王漿65mg一次1-2片一日3次1956健胃消食片10

19、0500健胃消食片提取物60mg一次4-6片一日3次72018化學(xué)殘留物限度計算公式L1/1000 =MTDDa/1000*Nb/MDDb*Sb=MTDDa/1000*Nb*Sb/MDDb=MTDDa/1000*Nb*Sb/（Uwb*Ddb）=MTDDa/1000*Ub/DdbMTDDa：清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量Nb：清洗后產(chǎn)品的批量（以kg計）MDDb：清洗后產(chǎn)品最大日給藥劑量的活性成分含量Sb：清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比（%，w/w）Uwb(g)：清洗后產(chǎn)品每片有效成分含量Ddb：清洗后產(chǎn)品每日最多使用制劑數(shù)Ub清洗后產(chǎn)品最小批量理論成品數(shù)各產(chǎn)品交叉生產(chǎn)批殘留量數(shù)據(jù)表

20、（單位：mg）前種品后品種雙氯芬酸鈉緩釋片泮托拉唑鈉腸溶片克霉唑陰道片琥珀酸亞鐵片蘭索拉唑腸溶片嗎替麥考酚酯分散片二甲雙胍格列吡嗪片裸花紫珠分散片多庫酯鈉片正清風(fēng)痛寧片鹽酸甲氯芬酯分散片硝苯地平緩釋片人參蜂王漿咀嚼片健胃消食片雙氯芬酸鈉緩釋片N/A70000.0010000.0016666.6745000.005000.009375.005000.006666.676666.675000.009375.001666.675555.56泮托拉唑鈉腸溶片120000.00N/A4000.006666.6718000.002000.003750.002000.002666.672666.672000

21、.003750.00666.672222.22克霉唑陰道片1500000.00350000.00N/A83333.33225000.0025000.0046875.0025000.0033333.3333333.3325000.0046875.008333.3327777.78琥珀酸亞鐵片900000.00210000.0030000.00N/A135000.0015000.0028125.0015000.0020000.0020000.0015000.0028125.005000.0016666.67蘭索拉唑腸溶片90000.0021000.003000.005000.00N/A1500.0

22、02812.501500.002000.002000.001500.002812.50500.001666.67嗎替麥考酚酯分散片6000000.001400000.00200000.00333333.33900000.00N/A187500.00100000.00133333.33133333.33100000.00187500.0033333.33111111.11二甲雙胍格列吡嗪片757500.00176750.0025250.0042083.33113625.0012625.00N/A12625.0016833.3316833.3312625.0023671.884208.331402

23、7.78裸花紫珠分散片5400000.001260000.00180000.00300000.00810000.0090000.00168750.00N/A120000.00120000.0090000.00168750.0030000.00100000.00多庫酯鈉片300000.0070000.0010000.0016666.6745000.005000.009375.005000.00N/A6666.675000.009375.001666.675555.56正清風(fēng)痛寧片180000.0042000.006000.0010000.0027000.003000.005625.003000.

24、004000.00N/A3000.005625.001000.003333.33鹽酸甲氯芬酯分散片900000.00210000.0030000.0050000.00135000.0015000.0028125.0015000.0020000.0020000.00N/A28125.005000.0016666.67硝苯地平緩釋片120000.0028000.004000.006666.6718000.002000.003750.002000.002666.672666.672000.00N/A666.672222.22人參蜂王漿咀嚼片585000.00136500.0019500.003250

25、0.0087750.009750.0018281.259750.0013000.0013000.009750.0018281.25N/A10833.33健胃消食片2160000.00504000.0072000.00120000.00324000.0036000.0067500.0036000.0048000.0048000.0036000.0067500.0012000.00N/A各品種共設(shè)備生產(chǎn)情況設(shè)備名稱設(shè)備編號與藥品接觸表面積（cm2）雙氯芬酸鈉緩釋片泮托拉唑鈉腸溶片克霉唑陰道片琥珀酸亞鐵片蘭索拉唑腸溶片嗎替麥考酚酯分散片二甲雙胍格列吡嗪片裸花紫珠分散片多庫酯鈉片正清風(fēng)痛寧片鹽酸甲氯芬

26、酯分散片硝苯地平緩釋片人參蜂王漿咀嚼片健胃消食片GHL-250高速混合制粒機P0000720500.0001111110111110TG-Z-A-熱風(fēng)循環(huán)烘箱P00515724000.0001111110111110YK-160搖擺式顆粒機P000118500.0001111110111110P000128500.0001111110111110ZS-800振蕩篩P0000618000.0001011010011110EYH-1000A二維運動混合機P0051278500.0001111110111110ZS-515振蕩篩P0000410000.0001011010011110HZ-250C高

27、效濕法制粒機P0051736700.0010000001000001FG-300D沸騰干燥機P00518131000.0010000001000001YK-160搖擺式顆粒機P000108500.0010000001000001P002748500.0010000001000001YYH-6000一維運動混合機P00511251200.0010000001000001S49-800振蕩篩P0051018000.0010000001000001FHM-67粉碎機P0062510800.0000000010000011PG32高速壓片機P000235000.0001011000010110PG55

28、高速壓片機P0049936600.0010000011000001ZP35B旋轉(zhuǎn)式壓片機P000207200.0001001010001000ZPY-124旋轉(zhuǎn)式壓片機P000214200.0000100100100000JGB-250D高效包衣機組P0052055100.0001001000000101BGB-75B高效包衣機組P0002418300.0001010010110100DPP-260鋁塑/鋁鋁泡罩包裝機P000326600.0000100110000000DPH190泡罩包裝機P0062010400.0001011000000100DPH190泡罩包裝機（無縫沖裁）P00087

29、10400.0011001011110010DPH-320鋁塑泡罩包裝機P0062110000.0000000001000000PBS-100搖擺式數(shù)片機P00052-026600.0000000001011101（“1”代表某設(shè)備用于生產(chǎn)某品種藥品，“0”代表某設(shè)備不用于生產(chǎn)某品種藥品）產(chǎn)品間公用設(shè)備表面積數(shù)據(jù)表:（單位：cm2）公用面積雙氯芬酸鈉緩釋片泮托拉唑鈉腸溶片克霉唑陰道片琥珀酸亞鐵片蘭索拉唑腸溶片嗎替麥考酚酯分散片二甲雙胍格列吡嗪片裸花紫珠分散片多庫酯鈉片正清風(fēng)痛寧片鹽酸甲氯芬酯分散片硝苯地平緩釋片人參蜂王漿咀嚼片健胃消食片雙氯芬酸鈉緩釋片N/A104000010400047000

30、50090010400104000010400490500泮托拉唑鈉腸溶片/N/A8400009017009561008400009039001040086870090170087520095680088340055100克霉唑陰道片/N/A84000084000085080084660008442008400008400008400008400000琥珀酸亞鐵片/N/A88340084000088630008583008913008680009017008730000蘭索拉唑腸溶片/N/A8400008856001040085040088340087520093850088340055100

31、嗎替麥考酚酯分散片/N/A84660008442008400008400008400008400000二甲雙胍格列吡嗪片/N/A4700086870089670087520088630088920047400裸花紫珠分散片/N/A10400170006600660010400497100多庫酯鈉片/N/A8687008400008583008504000正清風(fēng)痛寧片/N/A8746008979008834006600鹽酸甲氯芬酯分散片/N/A8746008680006600硝苯地平緩釋片/N/A87300061700人參蜂王漿咀嚼片/N/A10800健胃消食片/N/A各產(chǎn)品交叉生產(chǎn)殘留限度數(shù)據(jù)

32、表（單位：ug/cm2）清場前品種清場后品種雙氯芬酸鈉緩釋片泮托拉唑鈉腸溶片克霉唑陰道片琥珀酸亞鐵片蘭索拉唑腸溶片嗎替麥考酚酯分散片二甲雙胍格列吡嗪片裸花紫珠分散片多庫酯鈉片正清風(fēng)痛寧片鹽酸甲氯芬酯分散片硝苯地平緩釋片人參蜂王漿咀嚼片健胃消食片雙氯芬酸鈉緩釋片N/A6730.77N/AN/A4326.92N/A199.479.98641.03641.03N/AN/A160.2611.33泮托拉唑鈉腸溶片11538.46N/A4.767.3918.832.384.15192.313.072.962.293.920.7540.33克霉唑陰道片N/A416.67N/A99.21267.8629.38

33、55.37N/A39.4939.6829.7655.809.92N/A琥珀酸亞鐵片N/A232.8935.71N/A152.8217.8631.73N/A23.3022.4417.2831.195.73N/A蘭索拉唑腸溶片8653.8521.963.575.66N/A1.793.18144.232.352.261.713.000.5730.25嗎替麥考酚酯分散片N/A1666.67235.07396.831071.43N/A221.47N/A157.94158.73119.05223.2139.68N/A二甲雙胍格列吡嗪片16117.02195.5429.8347.48128.3014.91N

34、/A268.6219.3818.7714.4326.714.73295.94裸花紫珠分散片10780.59121153.85N/AN/A77884.62N/A3590.43N/A11538.467058.8213636.3625568.182884.62201.17多庫酯鈉片28846.1580.5811.8519.4252.925.9210.79480.77N/A7.675.9510.921.96N/A正清風(fēng)痛寧片17307.6946.587.1411.2230.563.576.27176.474.60N/A3.436.261.13505.05鹽酸甲氯芬酯分散片N/A239.9535.715

35、7.60154.2517.8632.142272.7323.8122.87N/A32.165.762525.25硝苯地平緩釋片N/A29.264.767.3919.182.384.23303.033.112.972.29N/A0.7636.02人參蜂王漿咀嚼片56250.00154.5223.2137.2399.3311.6120.56937.5015.2914.7211.2320.94N/A1003.09健胃消食片4403.679147.01N/AN/A5880.22N/A1424.0572.42N/A7272.735454.551094.001111.11N/A結(jié)論依照上述矩陣，選擇結(jié)果最

36、嚴(yán)格的一項，并結(jié)合參照物為硝苯地平緩釋片，可確定清潔前品種為硝苯地平緩釋片，清潔后品種為人參蜂王漿咀嚼片，化學(xué)殘留限度為0.57ug/cm2。又因為被檢測樣品中同意的殘留物濃度限度1010-6=10mg/kg（10ppm），故本次驗證化學(xué)殘留限度應(yīng)采納0.57ug/cm2計算：按設(shè)備每個棉簽擦拭面積為100cm2，投入到10ml溶劑計算，取安全因子F=2則：化學(xué)殘留物限度標(biāo)準(zhǔn)=0.57ug/cm2/F=28.5ug/100cm2（將取樣棉簽投入至10ml溶劑中，則最后的表面積殘留限度按取樣溶劑濃度計=28.5ug/10ml=2.85ug/ml）微生物殘留限度取樣方法：棉簽取樣法微生物殘留限度標(biāo)

37、準(zhǔn)：50CFU/25cm2（公司內(nèi)控）驗證內(nèi)容驗證的預(yù)備工作進行設(shè)備清潔驗證工作前，應(yīng)對相關(guān)人員進行設(shè)備清潔驗證方案培訓(xùn)，培訓(xùn)要求見下表，培訓(xùn)記錄見附件。培訓(xùn)要求培訓(xùn)內(nèi)容需培訓(xùn)人員制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證方案質(zhì)保部制劑XXX車間現(xiàn)場QA；質(zhì)檢部治理人員以及驗證參與檢驗員；制劑XXX車間治理人員以及清場操作工最難清潔部位和取樣點確定依照設(shè)備構(gòu)造、設(shè)備與物料接觸的表面、實際經(jīng)驗推斷設(shè)備最難清洗的部位，選擇最難清洗的部位作為清潔即時效果驗證取樣點（見下表及附圖）。清潔即時效果驗證取樣明細表產(chǎn)品名稱硝苯地平緩釋片設(shè)備名稱最難清潔部位取樣點編號取樣方法取樣介質(zhì)PG32高速壓片機料斗內(nèi)壁、轉(zhuǎn)盤

38、、下料盒A1、A2、A3棉簽擦拭法生理鹽水、乙醇PG32高速壓片機清潔驗證取樣點簡易圖解（附圖1）A3：下料盒A2：轉(zhuǎn)盤A1:料斗內(nèi)壁A3：下料盒A2：轉(zhuǎn)盤A1:料斗內(nèi)壁驗證取樣化學(xué)殘留驗證取樣目的：評價設(shè)備清潔后最難清洗部位的化學(xué)殘留物殘留情況。取樣方法步驟：棉簽擦拭法，設(shè)備清潔結(jié)束后，將潔凈棉簽用乙醇潤濕，取樣時，握住棉簽柄，以約30角與取樣表面接觸，緩慢并充分擦拭，在取樣框范圍（100cm2，10cm10cm）內(nèi)按附圖2所示橫向擦抹5次，然后豎向擦抹5次，每個取樣點（最難清潔部位確定）用一支棉簽共擦抹10次，每支棉簽?zāi)ㄍ旰罅⒓醇魯嗷蛘蹟?，分不投入盛?0ml乙醇的潔凈具塞編號錐形瓶中，塞

39、好，將錐形瓶迅速搖晃1分鐘，及時送質(zhì)檢部進行化學(xué)殘留檢測。棉簽擦拭取樣圖解（附圖2）微生物殘留驗證取樣目的：評價設(shè)備清潔后最難清洗部位的微生物殘留情況。取樣方法步驟：微生物取樣在化學(xué)取樣之前進行，應(yīng)與化學(xué)驗證取樣在不同的取樣點取樣。設(shè)備清潔結(jié)束后，將無菌潔凈棉簽用已滅菌的生理鹽水潤濕，取樣時，握住棉簽柄，以約30角與取樣表面接觸，緩慢并充分擦拭，在取樣框范圍（25cm2）內(nèi)按附圖2所示橫向擦抹5次，然后豎向擦抹5次，每個取樣點（最難清潔部位確定）用一支棉簽共擦抹10次。每支棉簽?zāi)ㄍ旰罅⒓醇魯嗷蛘蹟?，分不投入盛?5ml已滅菌生理鹽水的具塞編號錐形瓶中，塞好，將錐形瓶迅速搖晃1分鐘，及時送質(zhì)檢部

40、進行微生物檢測。取樣方法驗證通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。用參照檢測對象的對比品配制一定濃度的標(biāo)準(zhǔn)液，定量涂布于和設(shè)備材質(zhì)相同或類似的材料表面上，模擬生產(chǎn)實際情況，用確定的取樣方法進行取樣、檢測。計算測定結(jié)果與實際加入量的比值作為回收率。每種取樣方法應(yīng)至少進行3次回收率試驗，取計算結(jié)果的平均值作為取樣方法的回收率。取樣方法的回收率要求大于50%，3次取樣回收率的RSD不大于20。實驗預(yù)備取一表面平坦光潔、規(guī)格為600*600mm的不銹鋼盤，在不銹鋼盤中用鋼錐劃出一塊300*300mm的區(qū)域，并每隔100mm畫線，形成9塊100mm*100mm的區(qū)域，清潔干燥，備用。待檢測物貯備液

41、配制取硝苯地平17.8mg，周密稱定，置于50ml的容量瓶中，加乙醇適量，超聲至溶解，加乙醇定容至50ml，搖勻即得待檢測物貯備液?；厥章试囼炄芤号渲浦苊芰咳〈龣z測物貯備液1ml，置于100ml容量瓶中，加乙醇定容至100ml，搖勻，即得回收率試驗溶液（3.56ug/ml）。涂布模擬生產(chǎn)現(xiàn)場量取回收率試驗溶液72ml，盡量均勻的滴加在差不多備好的不銹鋼盤的300*300mm區(qū)域內(nèi)，自然揮干。取樣工具棉簽、具塞錐形瓶、剪刀因為取樣棉簽上的棉纖維易脫落，因此在取樣之前，應(yīng)先用溶劑預(yù)先清洗，以免纖維遺留在取樣表面，具塞錐形瓶應(yīng)提早編好編號a1、a2、a3。取樣方法將差不多處理好的棉簽用乙醇濕潤，按取

42、樣方法擦拭不銹鋼板，每擦一個方塊（100cm2）換一根擦拭棉簽，共擦拭3個方塊。取樣步驟：每個棉簽取將棉簽頭按在取樣表面，用力使其彎曲，以約30角平穩(wěn)緩慢的擦拭取樣表面。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個取樣表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，用棉簽的另一面擦拭，然而擦拭方向應(yīng)與前次方向垂直。擦拭完成后，剪去棉簽與手接觸部分，將取樣棉簽分不投入到預(yù)先備好的已編號具塞錐形瓶（a1、a2、a3）中，立即送至質(zhì)檢部。棉簽擦拭取樣圖解同附圖2。計算公式取樣回收率=棉簽獵取的殘留量/單位面積理論涂布量*100%棉簽獵取的殘留量=樣品實際檢出濃度*稀釋體積單位面積理論涂布量=回收率試驗溶液濃度*72/9合格標(biāo)準(zhǔn)取樣回收率應(yīng)50%，RSD值應(yīng)

43、20%。檢驗方法驗證化學(xué)殘留檢驗方法擦拭法檢驗方法確認(rèn)/驗證記錄表、取樣回收率實驗記錄表及化學(xué)殘留棉簽擦拭樣品檢測方法詳見附表1、2、3。微生物檢驗方法菌落計數(shù)法（CFU）驗證次數(shù)清潔驗證檢測對象所對應(yīng)的產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)3批，每批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后進行清潔，均應(yīng)按清潔即時效果驗證方案進行驗證。驗證結(jié)果經(jīng)確定的驗證批次生產(chǎn)結(jié)束，操作人員按設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)清潔操作規(guī)程進行清潔，記錄清潔過程。清潔結(jié)束后，按取樣打算進行取樣、檢測，檢測結(jié)果記錄見附表4清潔驗證檢測記錄。驗證應(yīng)連續(xù)進行3次。擬訂驗證周期質(zhì)保部負(fù)責(zé)依照驗證結(jié)果擬訂驗證周期表，見下表。設(shè)備清潔規(guī)程驗證周期清潔驗證項目名稱制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證

44、方案定期再驗證1次/3年變更操縱在下列情況下，應(yīng)進行清潔再驗證：1、清潔規(guī)程有重要修改，可能會阻礙清潔效果時；2、生產(chǎn)的產(chǎn)品有所改變，可能會阻礙殘留物的可同意限度時；3、生產(chǎn)設(shè)備有重大變化驗證結(jié)果評定與結(jié)論制劑XXX車間負(fù)責(zé)起草完善后的設(shè)備清潔規(guī)程，質(zhì)保部負(fù)責(zé)收集各項驗證試驗結(jié)果及評價記錄，起草驗證報告，報驗證領(lǐng)導(dǎo)小組。驗證領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)對驗證結(jié)果進行綜合評審，做出驗證結(jié)論，由質(zhì)量受權(quán)人發(fā)放驗證合格證書（見附件），確認(rèn)設(shè)備清潔程序的驗證周期。附件驗證合格證書驗證合格證書驗證項目名稱： 制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證 驗證方案編號： XXXXXXXXXXXXXXXXXX 驗證報告編號： XX

45、XXXXXXXXXXXXXXXX 驗證完成時刻： 年 月 日 驗 證 周 期： 3年 上述驗證項目已按驗證方案進行驗證，各項驗證結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)要求，批準(zhǔn)該驗證項目投入使用。XXXXXXX股份有限公司質(zhì)量受權(quán)人： 年 月 日附表1：清潔驗證檢驗方法確認(rèn)/驗證記錄項目名稱：制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證目標(biāo)物質(zhì)：硝苯地平擦拭法檢驗方法類型已有法定標(biāo)準(zhǔn)依 據(jù)：自擬檢驗方法自擬依據(jù)：檢驗及復(fù)核檢驗人： 年 月 日復(fù)核人： 年 月 日附表2：清潔驗證取樣回收率方法驗證項目名稱：制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證目標(biāo)物質(zhì)：硝苯地平檢測方法實驗記錄樣品編號樣品溶液理論涂布量（ug）棉簽獵取的殘留量（u

46、g）回收率平均回收率RSD值（20%）檢驗及復(fù)核檢驗人： 年 月 日復(fù)核人： 年 月 日附表3：清潔驗證化學(xué)殘留棉簽擦拭法樣品檢測方法項目名稱：制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證目標(biāo)物質(zhì)：硝苯地平檢驗及復(fù)核檢驗人： 年 月 日復(fù)核人： 年 月 日附表4：清潔驗證檢測記錄清潔前生產(chǎn)品種：硝苯地平緩釋片批號：樣品編號取樣時刻外觀檢查取樣人殘留物限度2.85ug/ml菌落總數(shù)50CFU/25cm2A1A2A3可同意標(biāo)準(zhǔn)：1、設(shè)備內(nèi)表面目視無殘留物。2、用潔凈濕潤棉簽擦拭設(shè)備表面，棉簽應(yīng)無污跡。3、活性物質(zhì)殘留限度2.85ug/ml4、菌落總數(shù)50CFU/25cm2清潔效果評價：評價人： 日期：四、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗證報告驗證文件編號XXXXXXX報告編寫人報告審核人生產(chǎn)負(fù)責(zé)人年 月 日報告批準(zhǔn)人質(zhì)量負(fù)責(zé)人年 月