APC和抗原提呈(clh)課件

1、第十四章抗原的處理及提呈抗原提呈細(xì)胞與第一節(jié) APC的概念、種類和特點(diǎn)APC：是指能攝取、加工、處理抗原并 將抗原信息以MHC分子:抗原肽復(fù)合物 形式提呈給T淋巴細(xì)胞的一類細(xì)胞專職性APC：表達(dá)MHC II 類分子的巨噬 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞等（提呈外 源性抗原給Th細(xì)胞）APC的分類專職：樹突狀細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞 系統(tǒng)、 B細(xì)胞兼職：內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和激活 的T細(xì)胞二、DC的來源三、DC的分布廣泛分布于腦以外的全身各臟器非淋巴樣組織中DC淋巴樣組織中DC體液中DC 間質(zhì)性DC 朗格漢斯細(xì)胞（LC）并指狀DC（ IDC ）邊緣區(qū)DC、濾泡樣DC隱蔽細(xì)胞血液DC淋巴組織的T細(xì)胞區(qū)；缺乏Fc

2、R， CR高表達(dá)MHC I、II類分子和共刺激分子B7攝取、加工Ag，激活T細(xì)胞并指狀樹突細(xì)胞（interdigitating DC）四、DC的分化、發(fā)育、成熟及遷移前體階段未成熟期遷移期成熟期血流非淋巴組織上皮（上皮組織、胃腸道、生殖道和泌尿管道、氣道）實(shí)質(zhì)臟器的間質(zhì)輸入淋巴管,外周血,肝血液,淋巴組織血液循環(huán),淋巴循環(huán)淋巴結(jié)、脾、派氏集合淋巴結(jié)T細(xì)胞區(qū)很強(qiáng)攝取處理和加工Ag能力,提呈Ag能力弱攝取,處理和加工Ag的能力變?nèi)?，提呈Ag能力增強(qiáng)炎性信號刺激homing不成熟DC和成熟DC的特點(diǎn)不成熟DC成熟DC形 態(tài)星形樹枝狀突起抗原攝取能力強(qiáng)弱或無表面MHC II類分子水平低高表面協(xié)同刺激分

3、子水平低高表面FcR水平高低IL-12分泌水平低高活化初始T細(xì)胞能力無強(qiáng)體內(nèi)功能最為活躍的細(xì)胞之一表達(dá)數(shù)十種受體產(chǎn)生數(shù)十種酶分泌近百種生物學(xué)活性物質(zhì)參與天然免疫 吞噬、釋放獲得性免疫激發(fā)階段：APC效應(yīng)階段：效應(yīng)細(xì)胞第三節(jié) 單核-巨噬細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞（monocytes and macrophages）穿越內(nèi)皮細(xì)胞單層巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞髓樣干細(xì)胞多能干細(xì)胞IL-3M-CSFGM-CSFG-CSFGM-CSF一、單核巨噬細(xì)胞的發(fā)育中性粒細(xì)胞血液單核細(xì)胞二、巨噬細(xì)胞的分布肝:庫普弗細(xì)胞皮膚:巨噬細(xì)胞骨骼:破骨細(xì)胞神經(jīng)系統(tǒng):小膠質(zhì)細(xì)胞其他組織、器官如：脾臟、肺、腸道、胸腺、淋巴結(jié)三、巨噬細(xì)胞的表面標(biāo)

4、志FcR 調(diào)理吞噬CR 調(diào)理吞噬CKR M的分化、發(fā)育、活化Chemokine R 進(jìn)入炎癥反應(yīng)部位MHC I、II類分子 處理和提呈抗原第四節(jié) B淋巴細(xì)胞B細(xì)胞處理及提呈抗原B細(xì)胞捕獲抗原 大多數(shù)胸腺依賴抗原TDAg（可溶性抗原） 濃集抗原作用B細(xì)胞呈遞抗原 內(nèi)吞進(jìn)入B細(xì)胞的TDAg經(jīng)加工后呈遞給CD4T細(xì)胞 協(xié)同刺激分子相互作用，B細(xì)胞活化、分化為 漿細(xì)胞，分泌抗體。同時(shí)，有效刺激Th細(xì)胞活化B細(xì)胞與Th細(xì)胞相互作用第五節(jié) APC對抗原的攝取、處理及提呈抗原提呈：APC將Ag加工、處理、降解為多肽片段，與MHC分子結(jié)合為多肽:MHC分子復(fù)合物，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面; 并與T細(xì)胞表面的TCR結(jié)合，

5、形成TCR/抗原肽: MHC分子三元體，將抗原信息傳遞給T細(xì)胞的的全過程。MHC I: 抗原肽 + TCR(CD8+)MHC II: 抗原肽 + TCR(CD4+)一、APC對抗原的攝取(一)巨噬細(xì)胞和不成熟DC對抗原的攝取吞噬作用：較大固體或大分子復(fù)合物 （ 0.5m ）DC M受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用：高效性， 選擇性， 飽和性CD14MRCR3/CR4FcRLPS甘露糖iC3bAg-AbLBP巨噬細(xì)胞/DC病原體(二) B細(xì)胞攝取抗原的方式非特異胞飲作用： 液態(tài)物質(zhì)或極微小顆粒BCR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用： 以高親和力BCR使Ag濃集、內(nèi)化二、APC對內(nèi)源性Ag和外源性Ag的處理(一)內(nèi)源性抗原和外源

6、性抗原外源性抗原：源于細(xì)胞外的Ag 如：被吞噬的細(xì)胞或胞外寄生菌內(nèi)源性抗原：源于細(xì)胞內(nèi)的Ag 如：多數(shù)病毒編碼抗原、腫瘤抗原(二) 外源性抗原的加工處理周圍內(nèi)體(早期):pH66.5核周內(nèi)體(晚期):pH5.5初級溶酶體(過氧化物酶,多種蛋白酶) 包被小體 內(nèi)體(endosome) 內(nèi)體溶酶體(次級) 終末溶酶體吞入 氨基酸 釋放至胞漿物質(zhì) 多肽 胞吐排出 糖 長久殘留 核苷酸 提呈 吞噬小體溶酶體吞噬溶酶體(三) 內(nèi)源性抗原的加工處理蛋白酶體 (proteasome) 以20S和26S兩種形式普遍存在于各種生物體細(xì)胞內(nèi) 主要負(fù)責(zé)將溶酶體外的蛋白降解為多肽 內(nèi)源性Ag被降解為多肽后,轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)

7、網(wǎng)腔內(nèi)，與新組裝的MHC I類分子結(jié)合并被提呈三、APC對抗原的提呈(一) MHC II類分子對外源性Ag的提呈作用1. MHCII類分子的結(jié)構(gòu)2.恒定鏈的功能恒定鏈(Ii)類相關(guān)恒定鏈短肽(CLIP)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔胞漿信號肽CN1) 促進(jìn)MHC II類分子二聚體 的形成2) 促進(jìn)其在胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn): 內(nèi)質(zhì) 網(wǎng) 高爾基體3) 阻止MHC II類分子在內(nèi) 質(zhì)網(wǎng)與某些內(nèi)源性多肽結(jié)合-Ii CLIP三聚體化結(jié)構(gòu)域內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔細(xì)胞漿定向結(jié)構(gòu)域-Ii九聚體復(fù)合物Ii-MHC II分子九聚體MHCCLIP定向結(jié)構(gòu)域-Ii 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔細(xì)胞漿(-Ii)3九聚體復(fù)合物3. MHC II類分子對外源性Ag的提呈過程(Ii)3CLI

8、P(粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)) 內(nèi)體酸性環(huán)境 蛋白酶細(xì)胞膜外源性AgAPC攝取,處理Ii降解CLIPHLA-DM高爾基體（修飾）抗原肽(Ii)3CLIP抗原肽: MHCII 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體MIICHLA-DM組織蛋白酶外源性抗原MHC II/肽段吞噬小體MHC II-IiMHC外源性抗原呈遞途徑(二)MHC I類分子對內(nèi)源性Ag的提呈作用1. MHC I類分子的結(jié)構(gòu)2. MHCI類分子對內(nèi)源性Ag的提呈作用1) Ag多肽的產(chǎn)生 胞內(nèi)蛋白、核蛋白、病毒蛋白 蛋白酶體：PSMB2) Ag多肽的轉(zhuǎn)運(yùn) TAP：Ag加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體，屬于ABC （ATP binding cassete）轉(zhuǎn)運(yùn)器家族成員HLA基因圖T

9、AP1TAP2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔細(xì)胞漿NCCNATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域TAP1/TAP2結(jié)構(gòu)示意圖蛋白酶體高爾基體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肽段內(nèi)源性抗原MHC I/肽段MHC I2mCalnexinCalreticulinTapasinTAP1/TAP2MHC內(nèi)源性抗原呈遞途徑（三）MHC I類分子和II類分子抗原 呈遞途徑的交叉現(xiàn)象MHC交叉致敏 cross priming交叉呈遞 cross presentation 機(jī)體針對周圍環(huán)境幾乎所有抗原都能發(fā)生免疫應(yīng)答。 機(jī)體免疫系統(tǒng)存在由眾多特異性抗原識別細(xì)胞克隆所組成的T細(xì)胞庫和B細(xì)胞庫。由于TCR和BCR具有多樣性，每種T細(xì)胞克隆和B細(xì)胞克隆具有不同的TCR或BCR，可以特異

10、性地識別不同的抗原表位。 CD1分子提呈的抗原（舉例）CD1a分枝桿菌 二羥分枝菌素 (didehydroxymycobactin)內(nèi)源性 硫腦苷脂 (sulfatide)CD1b分枝桿菌胞壁 分枝菌酸 (mycolic acid)分枝-羥基長鏈脂肪酸 (-branched -hydroxyl long chain fatty acid)單分枝菌酰葡萄糖 (glocose-monocycolate, GMM)磷脂酰肌醇甘露糖苷 (phosphatidylinositol mannoside, PIM)脂阿拉伯甘露聚糖 (lipoarabinomannan, LAM)內(nèi)源性 神經(jīng)節(jié)苷脂1 (GM1)硫腦苷脂 (sulfatide)CD1c分枝桿菌 分枝菌甘露糖基-1磷酸類異戊二烯 (mycobacterial mannosyl-1- phosphoisoprenoid)內(nèi)源性 硫腦苷脂 (sulfatide)CD1d外源(人工條件下)半乳糖神經(jīng)酰胺 (GalCer)微生物 來自sphingon