藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

1、時(shí)間：二O二一年七月二十九日藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則之答祿夫天創(chuàng)作時(shí)間：二O二一年七月二十九日附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變動(dòng)的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期.穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求有以下幾個(gè)方面.(1)穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn).影響因素試驗(yàn)適用于原料藥的考察，用1批原料藥進(jìn)行.加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用3批供試品進(jìn)行.(2)原料藥供試品應(yīng)是一定例模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步伐

2、應(yīng)與年夜生產(chǎn)一致.藥物制劑的供試品應(yīng)是放年夜試驗(yàn)的產(chǎn)物(如片劑或膠囊劑在10000片左右或10000粒左右，特殊劑型、特殊品種所需數(shù)量、根據(jù)具體情況靈活掌握)、其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與年夜生產(chǎn)一致.(3)供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致(4)加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝資料及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)物一致.(5)研究藥物穩(wěn)定性，要采納專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變動(dòng)所生成的產(chǎn)物)的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性.在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有時(shí)間：二O二一年七月二十九日時(shí)間：二O二一年七月二十九日

3、關(guān)物質(zhì)的檢查.本指導(dǎo)原則分兩部份，第一部份為原料藥，第二部份 為藥物制劑.一、原料藥原料藥要進(jìn)行以下試驗(yàn).（一）影響因素試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行.其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑 與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的 分析方法提供科學(xué)依據(jù).供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品 置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成w 5m房的薄層，疏松 原料藥攤成w 10mmff薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn).高溫試驗(yàn)供試品開(kāi)口置適宜的密封潔凈容器中，60C溫度下放置10天, 于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè).若供試 品有

4、明顯變動(dòng)（如含量下降5%）,則在40c條件下同法進(jìn)行試驗(yàn). 若60c無(wú)明顯變動(dòng)，不再進(jìn)行40c試驗(yàn).高濕度試驗(yàn)供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在25c分別于相對(duì)濕度90% 士 5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考 察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量 ，以考察供 試品的吸濕潮解性能.若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75% 士 5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重 5%以下，且其他考察項(xiàng)目時(shí)間：二O二一年七月二十九日時(shí)間：二O二一年七月二十九日符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn).恒濕條件可通過(guò)在密閉容器如干 燥器下部放置飽和鹽溶液實(shí)現(xiàn)，根據(jù)分歧相對(duì)濕度的要求，選擇 Na

5、Cl飽和溶液（15.560C ,相對(duì)濕度75% 1%）或KNO琬和溶 液（25 C,相對(duì)濕度92.5%）.強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開(kāi)口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)于照度為4500lx 500lx的條件下放置10天，于第5和第10天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變動(dòng).關(guān)于光照裝置，建議采納定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥在箱中裝置日光燈數(shù)支使到達(dá)規(guī)定照度.箱中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié)，箱上方裝置抽風(fēng)機(jī)以排除光源發(fā)生的熱量，箱上配有照度計(jì)，可隨時(shí)監(jiān)測(cè)箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并堅(jiān)持照度恒定. 同時(shí)要防止塵埃進(jìn)入光照箱.另外，根據(jù)藥物的性質(zhì)需要時(shí)可設(shè)計(jì)實(shí)

6、驗(yàn) ，探討pH值與氧及其 他條件對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法.立異藥 物應(yīng)對(duì)分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行需要的分析 .（二）加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在超凡的條件下進(jìn)行的.其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變動(dòng)，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存 提供需要的資料.供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40c 土 2C、相對(duì)濕度75% 5%的條件下放置6個(gè)月.所用設(shè)備應(yīng)能控時(shí)間：二O二一年七月二十九日時(shí)間：二O二一年七月二十九日制溫度士 2C,相對(duì)濕度士 5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè).在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次,按穩(wěn)定 性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè).在上述條件下，如6個(gè)

7、月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不 符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度 30C 士 2C ,相 對(duì)濕度60%5%的情況下（可用NaNO2和7液，2540c相對(duì) 濕度64%61.5 %）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月.加速試驗(yàn)，建 議采納隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱 （2060C）.箱內(nèi)放置具有一定相對(duì) 濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫度，且設(shè)備內(nèi)各 部份溫度應(yīng)該均勻，并適合長(zhǎng)期使用.也可采納恒濕恒溫箱或其 他適宜設(shè)備.對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（48C ） 保管，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25c 2C、相對(duì)濕度60% 士 10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月.（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接

8、近藥物的實(shí)際貯存條件25 C 士 2c進(jìn)行，其目的為制訂藥物的有效期提供依據(jù).供試品要求3批，市售包裝，在溫度 25c2C、相對(duì)濕度60% 10%的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè) 月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè).12個(gè)月以后，分別于18個(gè)月、24 個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續(xù)考察，取樣進(jìn)彳f檢測(cè).將結(jié)果與0月比力， 以確定藥物的有效期.由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信 限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期.有時(shí)試驗(yàn)沒(méi)有取得足夠數(shù)據(jù)時(shí)間：二O二一年七月二十九日時(shí)間：二O二一年七月二十九日（例如只有18個(gè)月），也可用統(tǒng)計(jì)分析以確定藥物的有效期.如

9、3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果分歧較小，則取其最短的時(shí)間為有效期.如果數(shù)據(jù)標(biāo)明，測(cè)定結(jié)果變動(dòng)很小，標(biāo)明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng) 計(jì)分析.對(duì)溫度特別敏感的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度 6C2C的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在高溫貯存條件下的有效期.原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)采納模擬小桶，但所用資料與封裝條件應(yīng)與年夜桶一致.（四）關(guān)于有效期確定的統(tǒng)計(jì)分析方法一般選擇可以定量的指標(biāo)進(jìn)行處置，通常根據(jù)藥物含量變動(dòng)計(jì)算，依照長(zhǎng)期試馬測(cè)定命值，以標(biāo)示量（ ）對(duì)時(shí)間進(jìn)行直線回歸，得回 歸方程，求出各時(shí)間點(diǎn)標(biāo)示量的計(jì)算值（y）,然后計(jì)算標(biāo)示量 （y）95 %單側(cè)可

10、信限的置信區(qū)間，y zI 1（Xo-X）Z=t -2.S. | 一 十V NE （Xi X）式中t-2 為概率0.05,自由度N-2的t單側(cè)分布值，可從統(tǒng) 計(jì)學(xué)書(shū)中查到,N為數(shù)組；|時(shí)間：二o二一年七月二十九日時(shí)間：二O二一年七月二十九日S=VN- 2Q=Lyy-bLxy ; b為直線斜率；Lyy為y的離差平方和；Lyy為xy離差乘積之和.Lyy = E y-( Ey)/NLxy = E xy-( Ex)( Ey)/N式中Xo為給定自變量；X為自變量x的平均值.將有關(guān)點(diǎn)連接可得出分布于回歸線兩側(cè)的曲線.取質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的含量低限(根據(jù)各品種實(shí)際規(guī)定限度確定 )與置信區(qū)間下界線相交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的時(shí)間，

11、即為藥物的有效期.根據(jù)情況也可擬合為二次方程或三次方程或?qū)?shù)函數(shù)方程.二、藥物制劑藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料 ，了解溫 度、濕度、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性影響 ，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過(guò)程中，根據(jù)主要的性質(zhì)，進(jìn)行需要的穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)，同時(shí)考察 包裝條件.在此基礎(chǔ)上進(jìn)行以下試驗(yàn).(一)加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在超凡的條件下進(jìn)行 ，其目的是通過(guò)加速藥物制劑的化 學(xué)或物理變動(dòng)，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供需要的資料.供試品要求3批，按市售包裝，在溫度 40C 2C,相對(duì)濕度75% 5%的條件下放置6個(gè)月.所用設(shè)備應(yīng)時(shí)間：二O二一年七月二十九日時(shí)間：二O二一年

12、七月二十九日能控制溫度士 2C,相對(duì)濕度士 5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān) 測(cè).在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次，按 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè).在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢 測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件（即溫度30c 2C,相 對(duì)濕度60% 士 5%的情況）下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月.溶 液、混懸劑、孚L劑、注射液可不要求相對(duì)濕度.試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥相同.對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（48C）內(nèi)保管使用， 此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度25c 2C,相對(duì)濕度60% 士 10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月.乳劑、混懸劑、軟膏、眼膏、栓劑、氣霧

13、劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采納 溫度30c 2C、相對(duì)濕度60% 5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)， 其他要求與上述相同.對(duì)包裝在半透性容器的藥物制劑 ，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對(duì)濕度20%2%的條件（可用CH3COOK.1 1/2H2O飽和溶液,25 C ,相對(duì)濕度22.5 %）進(jìn)行試驗(yàn).（二）長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù).供試品要求3批,市售包裝，在溫度25 c 士 2C,相對(duì)濕度60% 10%的條件下放置12個(gè)月.每3個(gè)月取樣一 次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重 點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè).12個(gè)月

14、以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個(gè)時(shí)間：二O二一年七月二十九日時(shí)間：二O二一年七月二十九日月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè).將結(jié)果與0月比力以確定藥 品的有效期.由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng) 計(jì)分析，得出合理的有效期.有時(shí)試驗(yàn)未取得足夠數(shù)據(jù)（如只有18 個(gè)月）,也可用統(tǒng)計(jì)分析，以確定藥品的有效期.統(tǒng)計(jì)分析方法見(jiàn)原 料藥部份.如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果分歧較小，則取其平均值為有效 期；若分歧較年夜，則取其最短的為有效期.數(shù)據(jù)標(biāo)明很穩(wěn)定的藥 品，不作統(tǒng)計(jì)分析.對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度 6C2C的條件下放 置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼 續(xù)考

15、察，制訂在高溫貯存條件下的有效期.另外，有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過(guò)程中的穩(wěn)定性.三、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目主要?jiǎng)┬鸵?jiàn)附表.表中未列入的劑型的考察項(xiàng)目，見(jiàn)附錄有關(guān)劑型 項(xiàng)下要求.附表原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)藥品性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度膠囊劑外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分.軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無(wú)沉淀注射劑外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)時(shí)間：二O二一年七月二十九日時(shí)間：二O二一年七月二十九日栓劑性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)（乳膏還應(yīng)檢查有無(wú)分層現(xiàn)象）眼膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)滴眼劑如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、 pH值、有關(guān)物質(zhì)如為混懸型，還應(yīng)考察粒度、再分散性丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限糖漿劑性狀、含量、廓清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、廓清度、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑性狀、檢查有無(wú)分層、含量、有關(guān)物質(zhì)口服混懸劑性狀、含量、