骨關(guān)節(jié)炎治療策略及其進(jìn)展課件

1、骨關(guān)節(jié)炎治療策略及其進(jìn)展1.骨關(guān)節(jié)炎（OA）以關(guān)節(jié)軟骨破壞為主要特點(diǎn)的難治性慢性退行性病變?nèi)虼蠹s1.9億人患有OA65歲以上人群，68%女性患有OA, 58%男性患OA我國(guó)OA患者至少在5千萬(wàn)以上2.骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重影響生活質(zhì)量帶來嚴(yán)重的社會(huì)問題和巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)通常發(fā)生于負(fù)重關(guān)節(jié)和過度勞累的關(guān)節(jié)，如膝、髖、脊柱和手關(guān)節(jié)手關(guān)節(jié)好發(fā)部位是DIP, PIP 或第一拇指底部， MCP則較少發(fā)生3.OA的好發(fā)關(guān)節(jié)4.骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制軟骨破壞滑膜炎癥軟骨下骨重塑5. 骨關(guān)節(jié)炎 軟骨降解 軟骨合成6.細(xì)胞因子與OA合成作用 調(diào)節(jié)作用 分解作用IGF-1 IL-6 IL-1TGF- IL-10 TNF-BMPs

2、 IL-13 IL-17IL-4 IL-18 基質(zhì)合成基質(zhì)降解7.IL-1以IL- 1和IL-1兩種亞型形式存在IL-1 參與軟骨破壞由軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞產(chǎn)生，釋放入滑液OA患者滑液中可檢測(cè)出IL-1OA的炎癥主要是由于細(xì)胞因子 IL-1引起8.IL-1誘導(dǎo)軟骨降解的作用機(jī)制誘導(dǎo)MMP及其它的蛋白酶的激活誘導(dǎo)iNOS表達(dá)，使軟骨細(xì)胞產(chǎn)生過量的NO誘導(dǎo)酶的激活物合成-尿激酶樣纖溶酶原激活物（uPA）抑制軟骨組織成分合成正反饋激發(fā)炎癥反應(yīng)9.骨關(guān)節(jié)炎的病理變化10.正常 骨關(guān)節(jié)炎股骨髁脛骨平臺(tái)軟骨下骨髕骨11.骨關(guān)節(jié)炎的治療非藥物治療患者教育社會(huì)心理治療物理/職業(yè)治療減重 鍛煉藥物治療止痛劑 NS

3、AIDs局部外用藥關(guān)節(jié)內(nèi)糖皮質(zhì)激素 關(guān)節(jié)內(nèi)透明質(zhì)酸 緩解關(guān)節(jié)癥狀的慢作用藥-SYSADOA手術(shù)關(guān)節(jié)鏡灌洗和去除軟骨碎片截骨術(shù) 關(guān)節(jié)置換 12.非藥物治療患者教育制定自身治療計(jì)劃社會(huì)支持減重有氧鍛煉計(jì)劃物理/職業(yè)治療活動(dòng)度聯(lián)系肌力強(qiáng)化練習(xí)行走輔助器械支具關(guān)節(jié)保護(hù)和能量?jī)?chǔ)存日常活動(dòng)的輔助設(shè)施13.藥物治療口服 對(duì)乙酰氨基酚 COX-2特異性抑制劑 非選擇性NSAID加上米索前列醇或一種質(zhì)子泵抑制劑 其他止痛劑 改善病情藥物及軟骨保護(hù)劑關(guān)節(jié)內(nèi)注射 糖皮質(zhì)激素 透明質(zhì)酸局部外用藥14.改善關(guān)節(jié)癥狀的OA慢作用藥SYSADOA 結(jié)構(gòu)改善和抗炎作用 Symptomatic slow acting drug

4、s for OA15.氨基葡聚糖 維骨力 硫酸軟骨素透明質(zhì)酸玻璃酸鈉，欣維可雙醋瑞因安必丁多西環(huán)素及S-腺苷蛋氨酸SYSADOA16.外科治療關(guān)節(jié)鏡灌洗和去除軟骨碎片截骨術(shù) 關(guān)節(jié)置換17.OA治療原則-ELUAR2003理想的膝OA治療需藥物和非藥物治療的結(jié)合根據(jù)危險(xiǎn)因素、疼痛程度、是否喪失勞動(dòng)力、炎癥的體征、結(jié)構(gòu)破壞的部位、程度，制定治療方案非藥物治療膝OA包括教育、鍛煉、減重和器械對(duì)乙酰氨基酚為首選的口服止痛劑，如有效推薦長(zhǎng)期服用外用NSAID和辣椒堿有效、安全對(duì)乙酰氨基酚無(wú)效者考慮用NSAID，有胃腸道危險(xiǎn)因素者，用選擇性COX2抑制劑包括選擇性COX2抑制劑的NSAID禁忌、無(wú)效或不耐

5、受時(shí)，選用麻醉性鎮(zhèn)痛藥SYSADOA（氨基葡聚糖、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、雙醋瑞因）有鎮(zhèn)痛、結(jié)構(gòu)改善作用關(guān)節(jié)痛反復(fù)發(fā)作伴積液時(shí)可關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射長(zhǎng)效激素持續(xù)頑固性疼痛，殘廢者關(guān)節(jié)置換18.OA治療新進(jìn)展靶治療基因治療軟骨移植19.OA的靶點(diǎn)及目的基因抑制IL-1,TNF-炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的軟骨基質(zhì)降解 IL-1受體拮抗蛋白（IL-1Ra） 可溶性IL-1受體（IL-1sR） 可溶性TNF-受體 （TNFsR） IL-1轉(zhuǎn)化酶（ICE）抑制IL-1,TNF-合成 抗炎細(xì)胞因子: IL-4、IL-10、IL-13 Clin Orthop Relat Res. 2000 Oct;(379 Suppl):S26

6、2-7220.OA的靶點(diǎn)及目的基因利用生長(zhǎng)因子增加基質(zhì)合成，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖與分化 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1(TGF 1) 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1) 骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)、 BMP-7基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP-1、 TIMP-2）阻斷細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)途徑及程序 NO拮抗劑 FasL拮抗劑 Clin Orthop Relat Res. 2000 Oct;(379 Suppl):S262-7221.OA基因治療背景利用載體導(dǎo)入治療基因的方法，從理論上可以達(dá)到目的基因在體內(nèi)長(zhǎng)期、有效地表達(dá) 。RA的基因治療為OA基因療法提供了理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。 22.基因治療的五

7、個(gè)WWhich vector 載體的選擇 病毒載體/非病毒載體hoW to deliver 轉(zhuǎn)基因途徑的選擇 in vivo/ex vivo；Where to transfer治療部位的選擇 關(guān)節(jié)局部/全身Which gene to use治療基因的選擇hoW about the safety安全性23.OA基因治療的現(xiàn)狀載體：病毒載體：Ad、RV、AAV、HSV、HVJ-脂質(zhì)體復(fù)合物； 非病毒載體：裸DNA、脂質(zhì)體 etc.靶細(xì)胞：滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、軟骨母細(xì)胞治療途徑：in vivo、ex vivo； 關(guān)節(jié)局部目的基因：IL-1Ra、 TGF 1、IL-1 受體Lee DK ,et al.

8、Tissue Eng. 2005 ;11:310-8 Evans CH, et al. Gene Ther. 2004 Feb;11(4):379-8924.OA基因治療需解決問題選擇合適的目的基因如何安全轉(zhuǎn)移基因治療基因的表達(dá)量有待進(jìn)一步提高如何延長(zhǎng)基因的表達(dá)時(shí)間25.軟骨移植的研究進(jìn)展骨軟骨移植 將非負(fù)重或非重要關(guān)節(jié)的 骨及軟骨植入軟骨 缺損表面以達(dá)到修復(fù)目的； 適合于小面積、孤立的關(guān)節(jié)軟骨缺損； 兒童的軟骨缺損尤為適用（兒童軟骨活性高） 為減少對(duì)供體部位的損害，自體骨軟骨移植 僅限于面積2cm2 的軟骨缺損，考慮自體軟骨細(xì)胞移植 Robert FL,et al.JAMA 1999:876

9、-878Oka Y,et al.J Bone Jiont Surg 2001,83:738-73926.軟骨移植的研究進(jìn)展軟骨細(xì)胞移植 自體：軟骨細(xì)胞來源有限，可造成供區(qū)破壞 異體：易發(fā)生免疫排斥反應(yīng) 組織工程軟骨：自體/異體軟骨細(xì)胞經(jīng)體外培養(yǎng)擴(kuò)增后,接種到一種生物相容性良好、具有生物可降解性及一定三維空間結(jié)構(gòu)的生物材料支架上,形成細(xì)胞生物材料復(fù)合物,后移植入體內(nèi)Johnstone B,et al.Expert Opin Biol Therp 2001,915-92127.安必丁蒽醌類合成藥，活性成分為雙醋瑞因，其代謝產(chǎn)物為大黃酸雙醋瑞因大黃酸28.雙醋瑞因抑制軟骨降解的作用機(jī)制抑制細(xì)胞因子：

10、IL-1、IL-6和 TNF- Pelletier JM et al, J Rheum1998；25：753-62影響NO和iNOS合成 Pelletier JP, et al . Clin Exp Rheumatol. 2003 ;21(2):171-7抑制金屬蛋白酶 Tamura et al, J Osteoarthritis Cartilage 2001;9:257-63促合成因子(TGF- )增加 Felisaz N et al, Osteoarthritis Cartilage 1999;7(3):255-67促進(jìn)骨礦化 Pelletier JP et al, J Rheum 200

11、1;28:814-24促軟骨修復(fù)及軟骨內(nèi)骨化 HWA SY et al, J Rheum 2001;28:825-34不抑制前列腺素的合成 29. 動(dòng)物骨關(guān)節(jié)炎模型的試驗(yàn)結(jié)果:鼠 : IL-1, IL-6, TNF;保護(hù)移植軟骨免于羥 脯氨酸和粘多糖等組分的流失(Moore, UK)兔 :軟骨降解和 膠原酶水平 (Mazires, France)狗 :關(guān)節(jié)軟骨纖維化和全層潰瘍的嚴(yán)重性； 膠原酶水平 (Brandt, USA)羊 :緩解軟骨下骨質(zhì)的反應(yīng) (Ghosh, Australia)雙醋瑞因?qū)?dòng)物骨關(guān)節(jié)炎模型的效果30.臨床效果 (最佳劑量)結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)作用 (Echodiah)雙醋瑞因與OA

12、的臨床研究 國(guó)外31.雙醋瑞因治療膝關(guān)節(jié)炎最佳劑量的研究 J-P. PELLETIER, M. YARON et al. Arthritis Rheum., 43: 2339-2348, 2000 32.目的：確定雙醋瑞因每日治療的最佳劑量為期16周，雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心研究 平行的4組 : 雙醋瑞因 : 50 mg/day 雙醋瑞因 : 100 mg/day 雙醋瑞因 : 150 mg/day 安慰劑臨床療效評(píng)價(jià)：運(yùn)動(dòng)痛覺（VAS)，WOMAC，全面評(píng)估安全性評(píng)價(jià)：實(shí)驗(yàn)室檢查，不良反應(yīng)副反應(yīng)，耐受性評(píng)估研究方法33.JP Pelletier et al., Arthritis Rh

13、eum 2000;43:2339-48 安慰劑 n=124雙醋瑞因 50mg/day n=126雙醋瑞因 100mg/day n=110雙醋瑞因 150mg/day n=120*p 0.05 vs placebo疼痛改善I (VAS 100mm)01020*雙醋瑞因治療膝OA34.JP Pelletier et al., Arthritis Rheum 2000;43:2339-48 *p 0.0556.20米步行痛 57.兩組在不同時(shí)間點(diǎn)的比較-20米步行痛 (周)58.兩組療前療后的比較(20米步行痛) 59.關(guān)節(jié)觸痛60.兩組療前療后的比較(關(guān)節(jié)觸痛)61.WOMAC Index(周)(

14、周)62.兩組療前療后的比較(WOMAC )63.對(duì)乙酰氨基酚用量N106,107N97,95N92,92N92,9264.健康狀況調(diào)查問卷SF-36軀體功能（PF) 軀體健康所致的角色限制（RP) 軀體疼痛（BP） 總體健康感（GH） 生命活力（VT） 社交功能（SF） 情感問題所致的角色限制（RE） 心理問題（MH） 健康變化自評(píng)（HT)計(jì)算方法： 0-100分 “worst to better” 65.健康狀況調(diào)查問卷SF-36經(jīng)12周治療，試驗(yàn)組、對(duì)照組與療前相比PF、BP、GH、VT、SF、RE、MH、HT、PCS和MCS均有顯著差異（P0.05 ）經(jīng)12周治療，療后與療前差數(shù)比較，

15、試驗(yàn)組患者在軀體健康所致的角色限制方面較對(duì)照組明顯改善（P0.05） 經(jīng)四周治療后，試驗(yàn)組的BP和GH 優(yōu)于對(duì)照組 (P0.05).66.患者的綜合療效評(píng)價(jià)67.醫(yī)生的綜合療效評(píng)價(jià)68.不良事件試驗(yàn)組對(duì)照組N112N111P例次例數(shù)發(fā)生率例次例數(shù)發(fā)生率不良事件884439.3 915246.8 0.254不良反應(yīng)*744035.7 855045 0.156*肯定有關(guān)/很可能有關(guān)/可能有關(guān) 的不良事件 69.試驗(yàn)組 (n=112)對(duì)照組 (n=111)胃腸道癥狀27.7% 32.4% 腹瀉 16%9.9% 胃痛0.9% 8.1% * 惡心 5.4% 1.8% 腹痛 6.3% 3.6% 上腹不適 4.5%9.0% 返酸 0.9%1.8% 腹脹0 3.6% 軟便1.8% 0 食欲不振 0.9%0下肢水腫 0.9%6.3%*頭暈04.5%*安全性- 不良