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文檔簡介
1、臨床傳染病治療艾滋病概 述獲得性免疫缺陷綜合征 (acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)艾滋病病毒:人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,HIV)2單鏈RNA病毒,逆轉(zhuǎn)錄病毒科-慢病毒亞科-人類慢病毒組球型20面體,直徑100120 nm,雙層結(jié)構(gòu)包膜:gp120、gP41核心:P24包裹兩條正鏈RNA、逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)、整合酶(INT)和蛋白酶(PI, P10)分為型和型HIV顆粒34HIV-1全長9181 bp兩端為長末端重復(fù)序列(LTR)中間有9個開放性讀框HIV基因組六個調(diào)控基因:反式激活基因(tat)病
2、毒蛋白調(diào)節(jié)因子(rev)病毒感染因子(vif)負調(diào)節(jié)子(nef)病毒蛋白R基因(vpr)U基因和X基因(vpu, vpx)三個結(jié)構(gòu)基因 :群抗原基因( gag)多聚酶基因( pol)包膜蛋白基因(env)5HIV型別及亞型M群O群N群ABCDEFGHIJK亞型HIV-1型HIV-2型ABCDEF亞型6HIV外界抵抗力 煮沸可迅速滅活,5610分鐘可滅活室溫下液體環(huán)境中存活15天,被污染的物品至少3天內(nèi)有傳染性以下消毒劑37處理10分鐘可滅活:70%酒精、10%漂白粉、2%戊二醛、4%福爾馬林、35%異丙醇、0.5%來蘇、0.3%過氧化氫醫(yī)療用具、注射器經(jīng)高溫消毒、煮沸或蒸氣消毒后完全可以達到消
3、毒目的7流行病學(xué)8傳染源AIDS病人和攜帶者是傳染源病人包括輕癥、艾滋病相關(guān)綜合征、嚴(yán)重的艾滋病病人,以急性感染期傳染性最大病原攜帶者不僅數(shù)量多,而且很難限制其活動,加上本病潛伏期長,作為傳染源的意義大血液、體液(精液、陰道分泌物、乳汁、傷口滲出液等)、器官組織中都含有大量的病毒9傳播途徑 性接觸傳播:約占7080,男同性戀異性戀(分別為510、70%)經(jīng)血傳播:靜脈注射吸毒;接受血液或血制品;獻血員感染的傳播;醫(yī)源性感染(器官移植、人工受精、污染的器械等)母嬰傳播:經(jīng)胎盤、產(chǎn)道及哺乳等10進食、昆蟲叮咬或共用 、握手等不會傳播HIV的途徑11高危人群性亂者(男同性戀、娼妓與嫖客)靜脈藥癮者血
4、友病、多次接受輸血或血制品者HIV(+)的性配偶及嬰兒 12流行情況自1981年美國首次報道,已有200個以上國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)HIV-1感染者WHO估計,全球HIV感染者至少8000萬人,已有2480萬人死亡。新增HIV感染者500萬/年、1.6萬/天、11例/分鐘非洲、美洲、歐洲多發(fā),亞洲HIV感染者快速增加(已近1000萬)1985年傳入我國,流行已進入快速增長期(估計近100萬)13我國流行情況截至2006年12月31日,全國累計報告HIV感染者191565例,其中艾滋病病人47713,累計死亡13632人 按聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署和WHO推薦的方法估算,中國現(xiàn)有HIV感染者和病人約84萬14
5、我國艾滋病流行特點疫情地區(qū)差異大 疫情繼續(xù)呈上升趨勢 傳播途徑仍以吸毒為主,但三種途徑并存 發(fā)病和死亡持續(xù)增加 呈高危人群向普通人群擴散態(tài)勢 女性感染者比例上升15發(fā)病機制和病理解剖16HIV動態(tài)感染過程吸附脫衣殼逆轉(zhuǎn)錄環(huán)化前病毒,整合轉(zhuǎn)錄, 翻譯核心顆粒裝配出芽17HIV生活周期18HIV的吸附與脫衣殼過程 HIV表面的gp120與CD4分子結(jié)合病毒外膜和CD4受體構(gòu)象改變允許gp120和輔助受體即嗜淋巴細胞受體(CXCR4)及趨化因子受體(CCR5)結(jié)合第二個連接使病毒和細胞膜緊密結(jié)合,允許gp41和和細胞膜融合區(qū)結(jié)合 HIV與細胞膜融合HIV核心及RNA進入細胞漿19HIV毒株 R5株(
6、低/慢型)、 X4株(高/快型) 根據(jù)輔助受體的不同(CCR5、CXCR4), HIV分為R5和X4毒株,新感染病毒以R5株為主,復(fù)制速度慢,病毒量少,稱低/慢型,感染一段時間后,病毒轉(zhuǎn)化為X4株為主,復(fù)制速度快,病毒量多,稱高/快型。 高/快型病毒為合胞體誘導(dǎo)株(SI,病毒培養(yǎng)產(chǎn)生細胞融合),低/慢型病毒為非合胞體誘導(dǎo)株(NSI)。20HIV侵犯各種表達CD4分子的細胞 CD4+T淋巴細胞 CD8+T淋巴細胞 B淋巴細胞 郎罕細胞 單核-吞噬細胞 樹突狀細胞 神經(jīng)膠質(zhì)神經(jīng)元細胞21HIV免疫病理靶細胞(CD4+T細胞)的免疫損傷機制至少有3種:細胞毒效應(yīng):受細胞毒性T細胞(CTL)攻擊細胞凋
7、亡:感染的靶細胞表面表達CD95L(fas抗原),和配體結(jié)合后引起靶細胞凋亡ADCC效應(yīng):感染的靶細胞表面表達gp120蛋白,引發(fā)機體ADCC免疫反應(yīng)22HIV動力學(xué)23HIV自然史與臨床癥狀、免疫功能和病毒復(fù)制關(guān)系24臨床表現(xiàn)25臨床分期急性感染期無癥狀感染期艾滋病前期艾滋病期261. 急性感染期感染HIV后6天6周,出現(xiàn)上感樣及單核細胞增多癥樣表現(xiàn)感染后24周,逐漸出現(xiàn)HIV抗體,期間為“窗口期”隨后血漿病毒載量明顯下降,CD4+細胞數(shù)量回升(但仍低于感染前水平),而后呈進行性減少癥狀的出現(xiàn)、持續(xù)時間以及病毒載量與預(yù)后相關(guān)平均持續(xù)22天,可自行消退272. 無癥狀感染期多無任何癥狀和體征血
8、漿病毒載量穩(wěn)定在較低水平(波動很少超過1個對數(shù)值或10倍)CD4+細胞數(shù)呈進行性減少(降低速度為50100個/L年)平均持續(xù)8年(數(shù)月數(shù)年)283. 艾滋病前期持續(xù)性全身淋巴結(jié)腫大(PGL)艾滋病相關(guān)綜合征(ARC)病毒載量開始上升,CD4+細胞減少速度明顯加快PGL綜合征294. 艾滋病期CD+細胞計數(shù)200個/l或出現(xiàn)一種以上艾滋病指征性疾?。?卡氏肺孢菌肺炎、卡波濟肉瘤、肺部或食管念珠菌病、隱球菌腦膜炎、腸道隱孢子蟲病、巨細胞病毒感染、HIV相關(guān)性腦病、單純皰疹病毒感染、組織胞漿菌病、淋巴瘤、結(jié)核病、弓形蟲腦病、HIV相關(guān)性消瘦綜合征30最常見的艾滋病指征性疾病最常見的威脅生命的機會性感
9、染發(fā)熱、盜汗、乏力、消瘦,逐漸出現(xiàn)胸骨后不適、干咳、呼吸短促血氧分壓及二氧化碳擴散效率均減少典型胸片:肺門周圍間質(zhì)性浸潤病原學(xué)診斷:痰、支氣管灌洗液中查出卡氏肺孢菌卡氏肺孢菌肺炎 PCP,Pneumocystis carinii pneumonia31與人類皰疹病毒8型有關(guān),多見于男同性戀和雙性戀人群可發(fā)生在HIV感染的各個階段,甚至在CD4+細胞水平較高時可侵犯皮膚、黏膜、內(nèi)臟和淋巴結(jié)卡波濟肉瘤 KS,Kaposis sarcoma32孢子絲菌病真菌性角膜炎33口腔真菌感染34疣帶狀皰疹35尖銳濕疣36HPV感染37淋巴結(jié)核淋巴瘤38惡液質(zhì)表現(xiàn)消瘦綜合征39實驗室檢查40免疫學(xué)檢測AIDS患
10、者正常(109/L)CD40.21(0.81.2)CD4/CD811.22.1淋巴細胞總數(shù)123流式細胞儀測定41血清學(xué)檢測()HIV抗體的初篩試驗ELISA(酶聯(lián)免疫試驗)42血清學(xué)檢測()HIV抗體的確證試驗Western blot (免疫印跡試驗)43血清學(xué)檢測()HIV抗原檢測ELISA夾心法測定p24抗原敏感性很高(710 pg/ml)特異性稍差(可有假陽性)44分子生物學(xué)檢測(1)HIV RNA檢測RT-PCR(逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng))PCR:高溫變性(94)低溫退火(55)適溫延伸(72);經(jīng)2530個循環(huán),成倍數(shù)擴增熒光定量PCR:比常規(guī)PCR多一個寡聚核苷酸探針(帶一個熒光發(fā)光
11、分子和一個熒光淬滅分子)應(yīng)用:PCR查PBMCs前病毒DNA;RT-PCR查血漿中的病毒RNA45分子生物學(xué)檢測(2)淋巴細胞HIV RNA檢測Northern印跡雜交(Northern blot)原理: RNA片段經(jīng)電泳分離,從凝膠中轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素濾膜,再用探針雜交46分子生物學(xué)檢測(3)HIV變異株檢測Sanger測序法原理:核酸擴增時,核苷酸在某一固定點開始,隨機在某一特定的堿基處終止,產(chǎn)生A、T、C、G四組不同長度的一系列核苷酸,通過在尿素變性的PAGE膠上電泳,獲得DNA序列47診 斷48診斷依據(jù)流行病學(xué)史:有靜脈注射毒品史;多個性伴和不潔性生活史;輸入未經(jīng)HIV抗體檢測的血液和血
12、制品史;HIV抗體陽性所生的子女;其它(如職業(yè)暴露或醫(yī)源性感染史)。臨床表現(xiàn):高危對象出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、咽痛、惡心、厭食、全身不適、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、紅斑樣皮疹、血小板減少等傳染性單核細胞增多癥樣表現(xiàn);頸、腋及枕部淋巴結(jié)腫大;肝脾腫大,可考慮急性HIV感染。感染進入無癥狀期多無任何表現(xiàn),也可有淋巴結(jié)腫大,疲勞,乏力等。 實驗室檢查:HIV抗體陽性,并經(jīng)確證試驗確認(rèn);血漿HIV RNA陽性;CD4+T淋巴細胞數(shù)明顯減少。49預(yù) 后50影響預(yù)后的因素感染的HIV型別及亞型:HIV-1較HIV-2臨床進展快并發(fā)的機會性感染:同時合并卡波濟肉瘤及肺孢菌肺炎者病死率最高;合并丙型肝炎者預(yù)后差抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療:
13、 治療改變了艾滋病進程 未治療者的四種結(jié)局: 典型、快速進展型、長期無進展型、長期存活型51HIV感染的四種轉(zhuǎn)歸 典型 (70%80%):510年進展為艾滋病快速進展型(10%15%):23年長期存活型 (極少):進展到艾滋病期后能穩(wěn)定較長一段時間 長期無進展型 (500/mm3,病毒載量60kg)或30mg (5003萬不宜進行3505003萬考慮進行50個/mm3,以后每年增加50100個/mm3;病毒載量降低90%以上部分有效:未達到充分的病毒抑制,但CD4+T細胞數(shù)動態(tài)上升64何時需要改變治療方案?感染者使用的不是最佳治療方案HAART治療一段時間,病毒載量回升到400拷貝/ml;或C
14、D4+細胞數(shù)量繼續(xù)下降;或患者臨床進展HAART治療開始以來,血漿病毒持續(xù)高水平嚴(yán)重的毒副作用難以堅持治療65免疫重建即以醫(yī)療手段使受損的免疫細胞及其功能恢復(fù)或接近正常具體措施: 免疫增強劑(如-干擾素)或基因重組IL-2、IL-7 丙種球蛋白 胸腺激素或移植,或T細胞體外擴增后回輸 降低HIV毒力(基因修飾改變病毒或細胞受體結(jié)構(gòu)) 疫苗刺激免疫應(yīng)答 中藥治療66治療機會性感染和腫瘤卡氏肺孢菌肺炎:戊烷脒、復(fù)方新諾明其他真菌感染(念珠菌/隱球菌):多烯類、吡咯類(咪唑類/三唑類)、棘白霉素類(卡泊芬凈)、氟胞嘧啶、中草藥類病毒感染(HSV/CMV/EBV):阿昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋弓形蟲病
15、:螺旋霉素、克林霉素、阿奇霉素、復(fù)方新諾明隱孢子蟲?。郝菪顾亟Y(jié)核菌感染:異煙肼、利福平、比嗪酰胺、鏈霉素或乙胺丁醇聯(lián)合鳥型分枝桿菌感染:氨苯砜、阿奇霉素、利福平、乙胺丁醇卡波濟肉瘤:長春新鹼、博來霉素和阿霉素聯(lián)合(可再加干擾素)67預(yù)防性治療預(yù)防結(jié)核:HIV感染而結(jié)核菌素皮試陽性,服INH四周預(yù)防卡氏肺孢菌肺炎: CD4+細胞200個/mm3,采用戊烷脒霧化、或口服復(fù)方新諾明被污染針頭刺傷或?qū)嶒炇乙馔猓?小時內(nèi)服康卞韋或d4T+DDI(療程46周)68免疫重建綜合征定義:因免疫恢復(fù)或重建,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強,由此暴露隱伏感染,引起相應(yīng)的疾病臨床表現(xiàn):如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。潛
16、在有結(jié)核分枝桿菌感染者,可發(fā)展為有癥狀的結(jié)核病 處理:對癥處理,重點是發(fā)現(xiàn)和治療可能出現(xiàn)的機會性感染69預(yù) 防70管理傳染源發(fā)現(xiàn)HIV感染者,按乙類傳染病報告當(dāng)?shù)谻DC高危人群普查HIV感染隔離治療病人監(jiān)控?zé)o癥狀HIV感染者加強國境檢疫71切斷傳播途徑廣泛宣傳教育靜脈吸毒者的行為干預(yù)嚴(yán)禁性亂,高危人群使用安全套規(guī)范性病治療控制HIV的醫(yī)源性傳播預(yù)防母嬰傳播72保護易感人群正在研制重組HIV-1 gp120亞單位疫苗以及痘苗病毒表達的HIV包膜疫苗盡管仍需要數(shù)年或更長時間的等待,但一旦成功之后如何組織落實疫苗接種計劃的討論早已開始這種投入將得到巨大回報,最終結(jié)果有可能逆轉(zhuǎn)艾滋病的流行進程73基礎(chǔ)研究: 深入研究了病原體(HIV-1、HIV-2)及其發(fā)病機制治療: 推廣HAART療法,成功抑制HIV,提高患者生存質(zhì)量 免疫重建是我國有所作為的領(lǐng)域預(yù)防: 廣泛宣傳教育使“恐艾癥”有一定減輕 切斷傳播途徑有了些針對性方法(母嬰傳播、性傳
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