急性白血病的治療和進展

1、急性白血病的治療和進展第1頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三第一節(jié) 概述定義：是由于造血祖細胞在增殖發(fā)育過程中發(fā)生了一系列基因的改變，從而使得造血祖細胞增殖失去調控和分化停滯，使得大量的原始造血細胞積聚在骨髓和外周血中，這些細胞對正常造血細胞的生長具有抑制作用，并逐漸取代正常的造血組織結構。第2頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三臨床表現(xiàn)：（一）正常血細胞減少癥狀 1.感染 2.出血：多發(fā)性 3.貧血：進行性第3頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三（二）白血病細胞增多癥狀 1.淋巴結和肝脾腫大 2.骨骼和關節(jié)：胸骨下段壓痛 3

2、.眼部：粒細胞肉瘤（綠色瘤）第4頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三 4.口腔和皮膚：牙齦增生、腫脹 5.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 6.睪丸第5頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三 AL的診斷標準： 除臨床癥狀、體征與血象外，骨髓形態(tài)學分類目前仍是診斷急性白血病的主要依據(jù)，尤其是原始細胞（包括原粒、原單核及原淋巴細胞）的百分比。骨髓穿刺原、幼紅細胞50ANC原、幼紅細胞50ANC原始細胞20NEC原始細胞20NECAML-M6MDSALL, M0-M5,M7原始細胞20ANC原始細胞20ANCANC：全部骨髓有核細胞；NEC：非紅系骨髓有核細胞骨髓增生活躍以上骨

3、髓增生減低或重度減低骨髓活檢第6頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三第二節(jié) 發(fā)病機制病因包括放射、化學、病毒、遺傳學因素等白血病干細胞：被認為是白血病發(fā)生、發(fā)展及治療后復發(fā)的根源，具有其特異的性狀特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已報道的表型標志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素樣分子1（CLL-1）等基因組異常在白血病發(fā)病中起關鍵作用： 在急性白血病中約50%以上的患者可發(fā)現(xiàn)特征性的非隨機染色體易位 目前認為有兩類基因突變在白血病的發(fā)病機制中起重要作用： ：第一類突變累及酪氨酸激酶，如FLT3突變、C-KIT突變及CML中的BCR-ABL融合

4、基因 ：第二類突變累及造血調控相關轉錄因子，如APL中的PML/RAR融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突變第7頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三“多次打擊”學說（階梯式發(fā)病機制） 對小鼠模型的研究提示，上述兩類基因突變單獨發(fā)生時可分別引起CML樣或骨髓增生異常綜合癥樣（MDS-like）的造血異常，兩者合并作用方可導致白血病的發(fā)生： 在CML中，GATA-2突變可能與BCR-ABL共同作用導致CML”急變“ 在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突變可能是在AML1-ETO基礎上的再次遺傳學異常 在TEL-AML1相關的兒童急性淋巴細胞白血病由正常TEL基

5、因丟失作為第二次打擊而致病。第8頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三 總之，遺傳學的不穩(wěn)定性、藥物和化學物質以及環(huán)境因素等都可以成為白血病的發(fā)病因素。造血祖細胞通過多個步驟獲得對致白血病因子的敏感性，白血病的發(fā)生是一個多步驟的過程第9頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三第三節(jié) WHO分型急性髓系白血病(AML) 分類伴有重現(xiàn)性遺傳學異常AML： AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO) AML 伴有骨髓異常嗜酸粒細胞和inv(16)(p13q22)或 t(16;16) (p13;q22), (CBF/MYHII) APL伴有t

6、(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及其變異型 AML伴有11q23(MLL)異常伴有多系發(fā)育異常AML 繼發(fā)于MDS或 MDS/MPD 無先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2個或2個以上系別中發(fā)育異常的細胞至少占該系的50%第10頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三治療相關性AML和MDS 烷化劑相關型 拓撲異構酶2抑制劑相關型（某些可為淋巴細胞型） 其他不另作分類的AML（FAB分類） 微分化AML(M0)； 無成熟跡象AML(M1)； 有成熟跡象AML(M2)； 急性粒單核細胞白血病(M4)； 急性原始單核細胞/急性單核細胞白血病(M5a/M5b)

7、； 急性紅白血?。t系/粒單系和純紅系白血?。?M6a/M6b)； 急性巨核細胞白血病(M7)； 急性嗜堿粒細胞白血病(ABL)； 急性全髓增殖癥伴有骨髓纖維化； 粒細胞肉瘤； 非單一系別急性白血病第11頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三急性淋巴細胞性白血病前體-B急性淋巴細胞白血病/原始淋巴細胞淋巴瘤（前體B-ALL/B-LBL） ：細胞形態(tài)學如L1或L2，免疫表型為B系，CD19、CD22、CD79a、CD10陽性，TdT。占ALL中的80-85。前體T-ALL/T-LBL ：細胞形態(tài)學如L1或L2，免疫表型為T系，CD3、CD7、CD4、CD8陽性，TdT亦可。占

8、ALL中的15-20。 （WHO將L3型歸入成熟B細胞腫瘤中）第12頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三WHO分類的特點和與FAB分類的區(qū)別：WHO 分類綜合白血病生物學(形態(tài)學、免疫表型和遺傳學)和患者臨床特征作為分類診斷標準，盡可能使每一亞類成為具有不同實驗、臨床、預后特點的特定病種；WHO 分類中診斷AML 的血或骨髓原始細胞下限從30降為20，并取消FAB分類中的MDS-RAEBt，將其劃入“伴有多系病態(tài)造血的AML”；第13頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三當患者被證實有克隆性重現(xiàn)性細胞遺傳學異常t(8;21)(q22;q22)、inv(

9、16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)時，即使原始細胞20，也應診斷為AML；由于MDS演化的或有類似于MDS特點的AML與原發(fā)、無明顯骨髓增生異常特點的AML有明顯不同的生物學和臨床特征，因此將伴有多細胞系病態(tài)造血的AML及治療相關性AML和MDS分別單獨劃分為WHO-AML分類的一個獨立亞類；第14頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三骨髓中幼稚淋巴細胞25%時診斷采用急性淋巴細胞白血病這一名稱； 幼稚淋巴細胞25%稱為原始淋巴細胞淋巴瘤； FAB分型中的L3與Burkitt淋巴瘤的白血病期相對應，直接診斷Bu

10、rkitt淋巴瘤/白血病。第15頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三第四節(jié) AML的治療進展第16頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三RISK STATUSCYTOGENETICSMOLECULAR ABNORMALITIESBetter-riskt (8;21); inv (16);t（16;16）; t(15;17)Normal cytogenetics with isolated NPM1 mutationIntermediate-riskNormal; +8 only;t(9;11) only;Other abnormalities not

11、listed with better-risk and poor risk cytogenetics and molecular mutatioons C-KIT in patients with t(8;21)or inv(16)Poor-riskComplex(3 abnormalities); -5; -7; 5q- 7q-; Inv(3) ; t(3;3); t(6;9); t(9;22);Abnormalities of 11q23,excluding t(9;11)Normal cytogenetics with isolated FLT3-ITD mutations一、危險分層第

12、17頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三 CR率 低危8090%，高危4060% 5年DFS 低危5070%，高危1020% 誘導期死亡率 1020%，隨年齡增長而增長 CR患者復發(fā)率 5080% 初治難治率 1020% 難治復發(fā)者OS率 10% 二、目前AML的治療水平第18頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三三、AML誘導治療(60歲)第19頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三蒽環(huán)類(DNR、Ida為主)聯(lián)合AraC仍是一線方案 用法：DNR45mg/m2 3天 (Ida 1012mg/m2 3天) AraC 100200m

13、g/m2,連續(xù)靜輸 7天 報道CR率60 85說明：50歲患者的一療程CR率、CR期，IA 方案優(yōu)于DA方案； 方案中還可加用VP16、6TG等，但CR率無明顯提高。 第20頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三Ida的生物活性比DNR高，血漿半衰期長，可透過血腦屏障，且不誘導細胞P-gp表達，心臟毒性低。Wiernik 等以多中心研究結果證明對50 歲患者，Ida聯(lián)合AraC(IA)比DA方案總CR率(70比59)和1療程CR率都更高，對白細胞增高(50109/L)的患者療效較好，因耐藥導致治療失敗的病例較少，DFS和整體生存(OS)時間(12.9個月比8.7個月)也更長

14、； 但IA方案的暫時性肝損害較多見，骨髓抑制期通常比DA方案更長，合并感染的機會也將更多。Ida的優(yōu)勢第21頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三大劑量AraC誘導治療研究者例數(shù)CR率SD組 HD組遠期療效 SD組 HD組ALSG3017471MRD12月45月SWOG72358554年EFS2434注：ALSG: SD 100mg/m2/d d1-7 HD 3g/m2/12h d1、3、5、7 SWOG：SD 200mg/m2/d d1-7 HD 2g/m2/12h d1-6第22頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三成人AML誘導治療CR率與細胞遺傳

15、學改變的關系 低危 中危 高危 研究組 n CR% n CR% n CR% MRC 289 90 853 84 130 57 SWOG 121 84 278 76 184 55 GOELAM 48 87 226 76 36 58 CALOB 177 88 800 67 147 32 第23頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三四、AML的緩解后治療 現(xiàn)在認為影響AML患者預后的主要因素包括:年齡;白細胞數(shù);是否繼發(fā)于MDS,是否治療相關的AML;細胞遺傳學異常的類型。 因此,當前的治療方向,應當是結合誘導治療方案，針對不同患者,采取個體化的治療。第24頁，共79頁，2022

16、年，5月20日，23點26分，星期三標準劑量AraC誘導治療后第25頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三HD-AraC誘導治療后第26頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三誘導緩解后第27頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三1994年以來，多療程（3 4 ）HDAC 成為60 歲以下、具有良好或中危細胞遺傳學患者的標準鞏固治療。C A L G B 的一項臨床試驗為此提供了依據(jù)。 試驗比較了Ara-C 三個劑量組100mg/m2、400mg/m2和3g/m2的長期無病生存率，接受3g/m2Ara-C治療者4年DFS為44%（未按細胞

17、遺傳學分組），治療相關死亡率為5%，嚴重神經(jīng)毒性發(fā)生率為12%。 其后進行的分析顯示，應用HDAC鞏固治療的患者，其DFS在細胞遺傳學良好（Good-Risk，低危）、中等（Intermediate-Risk，中危）和不良（Poor-Risk，高危）組分別為60%、30%和12% ，與S W O G 的試驗結果相近。第28頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三目前就細胞遺傳學良好患者緩解后治療的優(yōu)選方案上尚未達成一致。對于該組患者，多療程高劑量的鞏固治療或一療程HDAC鞏固治療后行Auto-HSCT 均可得到良好的生存率（5 0 % 6 5 % ）。一些因素如年齡、合并癥和

18、初診時的疾病特征包括高白細胞計數(shù)（50 000/l)、達到緩解的誘導化療療程數(shù)等在鞏固治療的決策中均起重要作用，同樣也需考慮生育能力和挽救治療的問題。需兩個療程化療才達到緩解的患者是復發(fā)的極高危人群，應考慮進入臨床試驗，如可能亦可將Allo-HSCT作為首選的鞏固治療。第29頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三對于細胞遺傳學中?；颊?，選擇同胞或自體干細胞移植是適合的，A M L 小組成員在這一點上達成一致。在EORTC/GIMEMA試驗中，核型正常的患者Allo和Auto HSCT的4年DFS分別為48.5%和4 5 % 。也可選擇臨床試驗或HDAC 進行鞏固治療。第30

19、頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三對于細胞遺傳學高危、或繼發(fā)性AML及有MDS 病史者，應采取Allo-HSCT （同胞或無關供者）或臨床試驗。第31頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三成人AML的5年生存率與細胞遺傳學改變的關系 細胞遺傳學分組 MRC ECOG/SWOG CALGB 預后良好 65% 56% 64% 預后中等 41% 38% 35% 預后不良 14% 12% 26% 第32頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三0.0050.00100.00150.00OS(月)0.00.20.40.60.81.0生存率組別中

20、好差中-censored好-censored差-censored P=0.0033不同遺傳學預后患者的OS比較第33頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三五、老年AML的治療老年AML誘導治療第34頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三老年AML緩解后治療第35頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三老年AML的特點 目前，老年 AML的CR率60%，中位生存期612 個月，5年OS率10%. 高齡是本病最重要的不良預后因素。 1. 多數(shù)患者一般情況差 2. 常合并心,肺,肝,腎等疾病3. 骨髓抑制后再生能力差4. 常有先期MDS病史5

21、. 常顯示高危染色體核型6. MDR1+、Pgp+者多見為克服耐藥,需要強烈治療對化療耐受差,毒性大,死亡率高第36頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三老年AML 采取何種劑量強度的化療，應衡量全身狀況加以斟定。通常有3種選擇： 強烈化療使用與年輕患者類似的化療方案和劑量，目的是力爭達到CR，改善生存。適用于一般情況、臟器功能良好的少數(shù)患者。 減量化療根據(jù)患者臨床狀況適當減少化療劑量，目的是爭取達到CR 或PR，以延長生存?？赡苓m宜于多數(shù)老年患者。 姑息治療以支持治療為主，可加用中、低劑量化療，包括Hu或6-MP、VP16 口服，LD AraC皮下注射等。適用于伴多數(shù)高危

22、預后因素、有明顯臟器合并癥的老年患者。第37頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三六、AML的挽救治療第38頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三按目前AML治療水平，有1020的患者對一線標準誘導方案無效，5080已經(jīng)獲得CR的患者早晚(多數(shù)在1年內)還要復發(fā)，這是AML治療失敗的主要原因。難治和復發(fā)AML對再治療的耐藥程度和治療反應各不相同。處理時應考慮患者的年齡、一般狀況、有無重要臟器合并癥、細胞遺傳學危險分組和有無HLA相配的骨髓供者，尤其是初次緩解(CR1)期的長短。第39頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三難治復發(fā)AML

23、的挽救治療現(xiàn)在沒有統(tǒng)一的治療方案，其療效也不理想。常用治療包括SD或HD AraC聯(lián)合蒽環(huán)類，還可加用VP16、fludarabine、L-asp、5-azacytidine 等，以及GO單抗、HSCT。第40頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三FLAG方案介紹 用法： Fludarabine 25-30mg/m2/d,d1-5 AraC 2g/m2/d,d1-5 G-CSF 5/kg/d,d-1至中性粒細胞恢復 療效機制： Fludarabine的作用機制；Fludara-bine可增加白血病細胞內Ara-CTP的濃度；G-CSF可動員靜止期細胞進入細胞周期，提高對Ar

24、aC的敏感性。 難治復發(fā)AML的療效： CR率 50%-75% 中位CR期 9.9個月 中位生存期 13個月 第41頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三七、APL的治療第42頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三急性早幼粒細胞性白血病PMLPMLRARaRARaPMLPMLRARaRARaAs2O3 ATRAAll-trans-retinolAll-trans-retinoic acidOHCOOH13-cis-Retinoic acidCOOHCOOHOHCH2OH9-cis-Retinoic acid14-Hydroxy-4, 14-retro-r

25、etinol(Adapted from Warrell et al, N Eng J Med, 1993)APL is curable第43頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三APL誘導治療第44頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三瑞金醫(yī)院的研究（2006）組別誘導方案鞏固方案維持方案（共5個周期）group1ATRA共3個周期，每個周期包括以下3個序貫方案：DA、Ara-C “pulse” regimen、 HAATRA,30 d; then 6-MP, 30 d；or MTX, 4W； Group2As2O3As2O3, 30d; then 6-

26、MP, 30 d；or MTX, 4W； group3ATRA+ As2O3ATRA, 30d; As2O3, 30d; then 6-MP, 30d；or MTX, 4W； 注： ATRA 25 mg/m2 /d ； As2O3 0.16 mg/kg/d ； DA ：DNR, 45 mg/m2/d，d1-3; Ara-C, 100 mg/m2/d，d1-7； Ara-C “pulse” regimen： Ara-C, 1.52.5 g/m2 /d，d1-3； HA ：三尖杉脂堿, 23mg/m2 /d，d1-3；Ara-C, 100 mg/m2/d，d1-7; 6-MP, 100 mg/d;

27、 MTX 15 mg qW； 第45頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三研究結果組別CR平均達CR時間4年OS4年EFSGroup195%40.5 d83.4% 45.6% group290% 31 dgroup395.2% 25.5d 98.1% 94.2% 結論：ATRA與三氧化砷合用，可縮短到達CR的時間，減少毒副反應，并且其復發(fā)率低于單用ATRA或ATO。第46頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三APL鞏固后治療第47頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三APL的挽救治療第48頁，共79頁，2022年，5月20日，23點2

28、6分，星期三APL的髓外復發(fā) 過去，APL 的髓外白血病很少見。但自采用ATRA方案治療以來，髓外復發(fā)比既往頻見。原因可能是 ATRA 治療使白血病細胞黏附分子的表達增加； 伴隨ATRA同時使用的化療，用藥劑量通常偏低，使“庇護所” (包括CNS)內的白血病細胞不能被殺滅； ATRA治療，使更多的APL患者獲得長期生存。 預防性鞘注MTX和AraC，對APL患者是必需的。 第49頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三如何進一步提高APL的治愈率1. 盡可能在出現(xiàn)APL相關凝血異常之前，早期發(fā)現(xiàn)和診 斷 APL;2.誘導治療聯(lián)合使用ATRA、ATO、化療(尤其是初診時 WBC

29、數(shù)較高的患者)；3.使用預防性鞘注MTX和AraC，尤其是對WBC增高的患者；4.常規(guī)開展PCR檢測PML/RAR,前2年每36個月檢一次，后2年每6個月檢測1次；對血液學或分子學復發(fā)的患者,選擇ATO治療。也可試用Am80、脂質體ATRA、GO單抗或其他新藥；5. 年齡50歲的復發(fā)患者，可選擇Allo-HSCT。第50頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三AML新的治療策略和方法研究 新的治療策略方法應針對惡性細胞發(fā)展抗增生、誘導分化、促進凋亡、免疫調節(jié)和各種靶向治療等綜合治療模式第51頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三新的細胞毒藥物新蒽環(huán)類藥物的

30、研制： Moflomycin，體外研究證明其對耐藥細胞系HL-60/DNR和MCF-7/ADR的抗增殖作用明顯優(yōu)于DNR和Adr。這與Moflomycin可防止P-gp功能的發(fā)生，以致藥物的攝入增加(細胞對Moflomycin的通透性較DNR 強10 倍)，而排出減少(細胞內藥物排出下降10 倍)有關。常用藥物的結構改造： 如脂質體DNR、脂質體L-asp和拓撲異構酶抑制劑(NX211)等。目前含脂質體DNR(125 mg/m23 d+ID AraC)的聯(lián)合方案已從治療難治復發(fā)病例轉為一線治療方案進行研究。第52頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三不同作用機制藥物的聯(lián)合應

31、用： 包括拓撲異構酶抑制劑(topotecan，DE310 等)，核苷類似物(clofarabine、troxacitabine、decitabine 等)，多藥耐藥逆轉劑(CsA、PSC833)的應用。 topotecan+AraC和fludarabine+AraC等方案已廣泛用于AML的挽救治療，甚至一線治療。 clofarabine（氯法拉濱）是腺嘌呤核苷類似物，兼有fludarabine和2-CDA的優(yōu)點，用法為45 mg/m25 d，期臨床試驗治療難治復發(fā)AML的CR率60。 troxacitabine（曲沙他濱 ）是L異構體胞苷類似物,對AML和CML急變有較強作用，多中心研究在進

32、行中。第53頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三 (1)針對信號傳導途徑的靶向治療 抗增殖抑制酪氨酸激酶、法尼基轉移酶活性，促進凋亡： a.酪氨酸激酶抑制劑：主要是FLT-3抑制劑，選擇性用于伴FLT-3突變(ITD或點突變)的AML患者。有幾種口服FLT-3抑制劑在開發(fā)中，其中CEP-701、PKC-412、CT53518 已進入臨床試驗。 b.法尼基轉移酶抑制劑：通過阻斷法尼基化來防止RAS基因的翻譯后修飾，從而防止其向細胞膜的移位及活化。研究較多的法尼基轉移酶抑制劑有R115777、Sch-66336、BNS-214662，主要用于AML 復發(fā)、CML、MDS和骨髓

33、纖維化。靶向治療第54頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三促進分化DNA低甲基化： 主要有DNA甲基化轉移酶抑制劑和組蛋白脫乙?；敢种苿Ｆ渲蠥zacytidine(雜氮胞苷)和decitabine 均為低甲基化藥物，正在AML、MDS、CML患者中進行臨床試驗。抑制血管新生： 已證明AML、MDS患者骨髓中微血管增多，VEGF和其他血管新生調節(jié)因子增高，對疾病產生負影響。目前正在臨床試驗的藥物有Thalidomide、SU5416 和PTK787等。第55頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三(2)針對白血病干細胞的靶向治療靶向白血病干細胞表面分子

34、 CD123是可能靶點之一，Du等利用CD123抗體的單鏈可變區(qū)片段(Fvs)與假單胞菌外毒素的38 kDa片段融合得到重組的免疫毒素,并發(fā)現(xiàn)該免疫毒素對CD123高表達的細胞系有顯著的殺傷效果。 CD33是另一個靶點，其中研究最多的是藥物Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin,CMA-676)。Mylotarg是由一種人源化的CD33單克隆抗體與一種高效的化療藥物calicheamicin衍生物偶聯(lián)而成。第56頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三靶向白血病干細胞內信號通路 NF-B途徑：主要有兩種治療策略,一種是使用蛋白酶體抑制劑來阻斷由NF-B

35、調節(jié)的存活信號,另一種是利用NF-B途徑的抑制劑,來誘導AML、CML干細胞和祖細胞的凋亡，如Parthenolide(PTL)。 PI3K途徑：靶向白血病干細胞微環(huán)境 CD44：參與白血病干細胞與微環(huán)境之間的相互作用, Jin等利用激活型的CD44單克隆抗體H90,在體外誘導AML細胞分化,AML細胞移植到NOD/SCID小鼠體內后,注射H90引起骨髓中的AML細胞數(shù)目減少(91.04.1）%。第57頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三（3）其他靶向治療 bcl-2(Genesense)反義寡核苷酸，針對 GM-CSF融合蛋白的治療( DT388/GM-CSF、白喉毒素

36、 和GM-CSF的融合產物 ) 等也在臨床試驗中。 第58頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三成人ALL的診治進展 與7080的兒童ALL能夠治愈相比，目前成人ALL的治療仍不令人滿意。在過去的20年中，成人ALL的長期存活率并沒有顯著的提高，60歲患者的5年OS低于15%，70歲患者5年OS僅不到5%。第59頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三Table . Results of large trials in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). 第60頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26

37、分，星期三分組特征預后良好組(顯示所有如下四項特征)1.無不良的細胞遺傳學異常;2.年齡30歲;3.初診時白細胞30109/L;4.達CR時間60歲;3. 前體B-ALL,白細胞30109/L; 前體T-ALL: 100109/L4.達CR時間46周。危險分層第61頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三誘導治療采用VCR、DNR(或阿霉素)、左旋門冬酰胺酶和Pred四藥聯(lián)合(VDLP)方案逐漸成為ALL廣泛使用的誘導治療方案。 用法：VCR 1.4 mg/m2, d8,15,22,d29; DNR 30 mg/m2, d810,2224; L-ASP 600010000 U

38、/m2, d11,13,15,17,19, 21,23,25, 27,29; Pred,d17,為潑尼松試驗, 60 mg/(m2d); 40 mg/(m2d),d828;, d29起每2天減半, 1周內減停。第62頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三在誘導緩解治療中考慮加用下述藥物的目的 誘導緩解治療中加CTX可以提高T-ALL的療效; 大劑量Ara-C(HD-AraC,13 g/m2(12次)主要在于提高緩解質量(降低腫瘤負荷、提高DFS)、有效預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā); 提高蒽環(huán)類藥物劑量:如DNR 4560 mg/(m2d)23 d,而不采用每周用藥一次的做法; 地塞

39、米松替代Pred:地塞米松有更強的抗白血病作用,在腦脊液中濃度較高、維持半衰期長,但易導致嚴重的細菌和真菌感染。第63頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三鞏固治療ALL緩解后如不給予鞏固治療,絕大多數(shù)患者將于數(shù)周至數(shù)月內復發(fā)。目前傾向于早期、序貫的強化鞏固治療。治療方案仍不統(tǒng)一，主要包括： 1）改良的誘導緩解治療方案 2）循環(huán)的鞏固治療方案 3）造血干細胞移植 目前的治療策略傾向于分層治療根據(jù)亞型和疾病危險分組調整的鞏固治療方案。第64頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三分層治療預后良好組 T-ALL的誘導和緩解后治療主張使用常規(guī)方案加CTX和Ara

40、-C; 本組患者化療的DFS率高,一般不主張于CR1期選擇Allo-或Auto-SCT; 為進一步改善生存,應開展新藥、新方案研究,而不是一味增加化療的劑量強度。第65頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三預后中間組 本組患者的DFS呈異質性,其中某些病例選擇SCT可能有助于提高DFS; 本組患者可能有特殊的,目前尚未被認知的白血病生物學特征,應進一步探索發(fā)現(xiàn)新的預后因素(白血病分子標記、MRD數(shù)量等),以確定有高危復發(fā)傾向,需要采用SCT治療的患者亞群。第66頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三預后不良組 有供體的年輕患者應于CR1期選擇Allo-S

41、CT; Ph+ALL：Allo-SCT是獲得長期DFS(30%)的唯一治療方法；由于Ph+ALL復發(fā)快，復發(fā)后對化療幾乎都難治，因此一旦獲得緩解，應盡早施行Allo-SCT。正在探索的其他新治療方法包括非骨髓清除性異基因和免疫治療、反義分子、酪氨酸激酶抑制劑(格列衛(wèi))、干擾素、IL-2和Herbimy-cin A等。 t(4;11)(q11;q23)-ALL：有報道采用Allo-SCT長期FS60%；GMALL等對緩解患者使用MTZ+HD-AraC強烈鞏固，CCR率47%。 老年患者(60歲):合并癥多，Ph染色體(+)發(fā)生率高,常伴多種不良預后因素，化療耐受性差。應該進一步探索適宜的化療劑量

42、強度，改善支持治療；探索使用非骨髓清除性SCT和探尋新的低毒治療方法。第67頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三鞏固治療方案Hyper-CVAD: 強力的鞏固化療方案 大劑量CVAD: CTX300mg/m2 q12h x6 (d1-3) VCR2mg d4 , d11 DNR50mg/m2 d4 DXM40mg d1-4, d11-14 大劑量MTX和Ara-C: MTX 1g d1 Ara-c 3g/ m2 q12h x4 (d2-3) 甲強龍 50mg B.i.d.第68頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三Hyper-CVAD 與傳統(tǒng)VAD方案

43、的比較Fig1. CR duration with hyper-CVAD versus VAD therapyFig2. Survival with hyper-CVAD versus VAD therapy第69頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三CALGB9111成人ALL緩解后治療方案第70頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三GIMEAALL緩解后治療第71頁，共79頁，2022年，5月20日，23點26分，星期三Options for improvement of induction and consolidation therapy in ALL第72頁，共79頁，2022