慢性乙型肝炎患者啟動抗病毒治療：無需兼?zhèn)淠挲g和家族史

1、慢性乙型肝炎患者啟動抗病毒治療：無需兼?zhèn)淠挲g和家族史年齡30歲、有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史，分別是慢性HBV感染者疾病進(jìn)展的兩個獨立危險因素，符合其中之一者即應(yīng)視為啟動抗病毒治療的適應(yīng)證，而無需兩者兼?zhèn)洹Ｎ覈砸倚透窝追乐沃改希?019年版）推薦：HBV DNA陽性、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常的慢性HBV感染患者，須兼?zhèn)淠挲g30歲且有乙型肝炎肝硬化或肝細(xì)胞癌（HCC）家族史才推薦抗病毒治療。而最近莊輝院士發(fā)表的文章就ALT正常HBeAg陽性或陰性慢性HBV感染患者治療是否必須同時兼?zhèn)淠挲g和家族史首次進(jìn)行了探討，明確提出毋須年齡和家族史同時兼?zhèn)浞娇芍委?。結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究成果和主要指南或共

2、識聲明中的慢性乙型肝炎初始治療標(biāo)準(zhǔn)（表1），該問題的建議如下。表1國內(nèi)外主要指南或共識聲明中的慢性乙型肝炎初始治療標(biāo)準(zhǔn)EASL（2017）AASLD（2018）APASL（2019）中國（2019）JSG（2020）GESA（2022）慢性肝炎HBV DNA（IU/ml）2 00020 000（HBeAg+）2 00020 000（HBeAg+）2 00020 000（HBeAg+）2 000（HBeAg-）2 000（HBeAg-）2 000（HBeAg-）ALT（ULN）1ULN2ULN1ULN1ULN1ULN1ULN40 U/L男性35 U/L，女性25 U/L40 U/L或當(dāng)?shù)貙嶒炇?

3、0 U/L或當(dāng)?shù)貙嶒炇?0 U/L男性30 U/L，女性19 U/L1ULN2ULN1ULN1ULN1ULN30歲40歲35歲30歲40歲35歲HCC或肝硬化家族史HCC或肝硬化家族史HCC或肝硬化家族史且HCC或肝硬化家族史HCC家族史HCC家族史且肝外表現(xiàn)肝外表現(xiàn)HBV DNA高或PLT15104/l共感染（HBV與HDV/HCV）肝外表現(xiàn)其他肝臟疾?。∕AFLD/ALD）預(yù)防HBV傳染給他人肝活組織檢查a肝活組織檢查a肝活組織檢查ab肝活組織檢查a肝活組織檢查a肝活組織檢查a肝硬化HBV DNA（IU/ml）+ALT+/-+/-+/-+/-+/-+/-注：EASL：歐洲肝病學(xué)會；AASL

4、D：美國肝病學(xué)會；APASL：亞太肝病學(xué)會；JSG：日本胃腸病學(xué)會；GESA：；a：肝活組織檢查或非侵入性肝纖維化評估：肝活組織檢查結(jié)果顯示顯著的肝纖維化（F2或A2）或肝臟炎癥（G2）；b：肝臟硬度值8.0 kPa；HBV：乙型肝炎病毒；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ULN：正常值上限；HCC：肝細(xì)胞癌；PLT：血小板；HCV：丙型肝炎病毒；HDV：丁型肝炎病毒；MAFLD：代謝相關(guān)性肝病；ALD：酒精性肝病。一、年齡可單獨作為慢性HBV感染者抗病毒治療的依據(jù)研究結(jié)果顯示對于ALT水平正常的患者，年齡在決定是否接受治療方面起著關(guān)鍵作用。基于253例ALT水平正常（男性：30 U/L；女性：19 U/

5、L）的患者的研究結(jié)果顯示，與40歲以下的患者僅30%有明顯的肝纖維化相比，40歲以上患者中42%存在明顯的肝纖維化。在年齡35歲、3650歲和50歲的患者中，肝組織學(xué)定義的肝纖維化分期2的比例分別占10%、33%和53%。另外兩項研究結(jié)果顯示，年齡（40歲和50歲）是與顯著肝纖維化相關(guān)的一個獨立危險因素。此外，一項希臘研究隨訪了818例慢性乙型肝炎患者，結(jié)果顯示49例患者發(fā)生HCC，5年HCC累積發(fā)病率為3.2%。年齡60歲患者HCC的發(fā)病率分別為0.7%、6.7%和11.7%，年齡是HCC發(fā)生的獨立危險因素。由此可見，年齡應(yīng)單獨作為慢性HBV感染者啟動抗病毒治療的依據(jù)。二、有乙型肝炎肝硬化或

6、HCC家族史亦可單獨作為慢性HBV感染者抗病毒治療的依據(jù)世界衛(wèi)生組織估算全球慢性HBV感染者約2.96億，每年約82萬人死于HBV感染相關(guān)疾病，其中HBV相關(guān)肝硬化和HCC死亡分別占52%和38%。一項來自413例HBsAg陽性亞裔美國感染者研究分析了與HCC發(fā)生相關(guān)的危險因素，顯示173例HCC患者中44例（25.4%）患者有82名親屬患HCC，其中84.1%（69/82）的親屬為一級親屬。在多變量logistic回歸模型中，HCC家族史是HCC發(fā)生的獨立危險因素風(fēng)險比（OR）=2.58。此外，由22 472例中國臺灣受試者參與的隊列研究結(jié)果顯示，374例患者在362 268人年隨訪期間發(fā)生

7、HCC，有HCC家族史的HBsAg陽性患者較無家族史患者發(fā)生HCC的多因素校正OR高達(dá)32.33。進(jìn)一步證實了存在肝硬化、HCC家族史是慢性HBV感染者發(fā)生HCC的獨立危險因素。三、國內(nèi)外主要指南推薦毋須年齡和家族史同時兼?zhèn)淇芍委?017年EASL指南新增抗病毒治療適應(yīng)證：ALT水平持續(xù)正常，HBV DNA高水平的HBeAg陽性慢性HBV感染患者，如果年齡30歲，不論肝組織學(xué)損傷嚴(yán)重度如何，可以給予抗病毒治療。HBeAg陽性或陰性慢性HBV感染，有HCC或肝硬化家族史，即使不滿足典型的治療適應(yīng)證，亦可給予抗病毒治療。美國肝病學(xué)會2018年乙型肝炎指導(dǎo)意見慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷、治療更新建議：

8、對ALT正常、HBV DNA高（106IU/ml）和肝活組織學(xué)檢查有顯著炎癥和纖維化、年齡40歲的患者進(jìn)行抗病毒治療。對免疫活動期但ALT2 000 IU/ml，ALT水平ULN（ULN由當(dāng)?shù)貙嶒炇掖_定），應(yīng)開始抗病毒治療。ALT水平30歲；中度肝纖維化；一級家庭成員患有肝硬化或HCC；有肝外表現(xiàn)。如果HBV DNA2 000 IU/ml，無論ALT水平如何，一級家庭成員患有肝硬化或肝癌，或有肝外表現(xiàn)應(yīng)抗病毒治療。2019年我國臺灣慢性乙型肝炎的治療共識聲明推薦：所有年齡40歲以上、ALT 12ULN和病毒血癥患者，除臨床證明為肝硬化外，應(yīng)評價其肝纖維化程度決定抗病毒治療。2019年韓國肝病學(xué)

9、會慢性乙型肝炎臨床實踐指南建議：ALT水平正常的HBeAg陽性慢性HBV感染患者，如果年齡3040歲，血清HBV DNA水平40歲，HBV DNA高水平或血小板計數(shù)（PLT）30歲、有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史，分別是慢性HBV感染者疾病進(jìn)展的兩個獨立危險因素，符合其中之一者即應(yīng)視為啟動抗病毒治療的適應(yīng)證，而無需兩者兼?zhèn)洌ū?）。三、小結(jié)在抗病毒治療時代，抗病毒治療本身已不是困難的事情，我們更應(yīng)該思考的是如何篩查、識別和管理好能夠從擴大抗病毒治療中獲益的人群。目前，慢性乙型肝炎患者開始抗病毒治療的決策很大程度上依賴于自然過程模型，即根據(jù)HBeAg狀態(tài)、HBV DNA和ALT水平劃分的四個階段：免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活性期。然而，有相當(dāng)大比例的慢性乙型肝炎患者不能被準(zhǔn)確地界定到四個階段中，“灰色地帶”的患者沒有明確的管理建議。在這種情況下，筆者認(rèn)為除了上述兩個因素外，在臨床實踐中采用HCC風(fēng)險積分評估模型，綜合考慮HBV DNA、ALT水平、血漿白蛋白水平、血小板計數(shù)、甲胎蛋白水平、性別、