有關(guān)新生兒NEC的幾個(gè)問題-周偉課件

1、有關(guān)新生兒NEC的幾個(gè)問題 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 周 偉1有關(guān)新生兒NEC的幾個(gè)問題喂養(yǎng)方式與NEC 益生菌與NEC 腸道微生態(tài)改變與NEC 足月兒NEC 乳鐵蛋白與NEC NEC的炎癥信號(hào) 確定NEC風(fēng)險(xiǎn)的新的監(jiān)測(cè)技術(shù) 診斷NEC的生物標(biāo)志物 NEC的外科處理 腸衰竭嬰兒的腸移植 2喂養(yǎng)方式與NEC 與配方乳喂養(yǎng)比較，人乳喂養(yǎng)可降低早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生率 美國NICU中VLBWI的NEC發(fā)生率為6%10%NEC極低出生體重兒的病死率為20%30%Meta分析（5個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究）：配方乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率較人乳喂養(yǎng)高2倍以上人乳喂養(yǎng)的劑量依賴性：(ELBWI)總量中人乳量每增加10%，在生

2、后14天NEC發(fā)生率或病死率降低0.83 (by a factor of 0.83)3喂養(yǎng)方式與NEC對(duì)于極早產(chǎn)兒(extremely preterm infants)，開始漸進(jìn)性喂養(yǎng)前，相對(duì)于完全禁食，微量喂養(yǎng)(MEN)是一種安全的選擇，不會(huì)增加NEC的發(fā)生率。對(duì)于臨床穩(wěn)定的極低出生體重兒，早期開始漸進(jìn)性喂養(yǎng)并以較快的速度(MEN后)增量(3035ml/kgd, 慢速1520)是安全的，不會(huì)增加NEC的發(fā)生率。 MEN通常在生后13d內(nèi)自1520ml/kgd開始每23h一次持續(xù)57d不增量MEN的臨床重要性仍不肯定，現(xiàn)有試驗(yàn)資料不能證實(shí)早產(chǎn)兒MEN能改善喂養(yǎng)耐受性和減少NEC4喂養(yǎng)方式與NE

3、C在早產(chǎn)兒，尚沒有證據(jù)支持持續(xù)胃管喂養(yǎng)優(yōu)于間歇胃管喂養(yǎng) 7個(gè)研究共511例VLBWI：持續(xù)或間歇胃管喂養(yǎng)兩組間NEC發(fā)生率、達(dá)到全胃腸道喂養(yǎng)的時(shí)間、體重增長無顯著性差異對(duì)于降低早產(chǎn)兒NEC風(fēng)險(xiǎn)、病死率和發(fā)病率，尚無足夠證據(jù)來推薦持續(xù)抑或間歇胃管喂養(yǎng)5益生菌與NECMultifactorial pathophysiology of NECHost factorsInflammatory propensity of the immature gutEnteral feedingAbnormal bacterial colonization7Risk factors influencing NEC

4、predispositionPrematurity Inflammatory propensity of the immature gut Decreased intestinal barrier function Decreased gut motility and aberrant vascular regulationEnteral feeding Aggressive advancement of feeding Nonhuman milk feedingAbnormal bacterial colonization Prolonged empiric initial antibiot

5、ic therapy Decreased commensal flora Increased pathogenic bacteria8Factors influencing abnormal intestinal bacterial colonization in preterm infants10益生菌與NEC 目前證據(jù)提示，益生菌（probiotics）對(duì)于降低早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生率是有效的。 11益生菌與NEC 對(duì)益生菌的安全性和最適劑量的擔(dān)心限制了益生菌在早產(chǎn)兒的常規(guī)臨床應(yīng)用。 Probiotic use in premature infants could expose intesti

6、nal epithelia with poor defenses and a tendency toward inflammation to a microbial challenge too soon,resulting in inflammation, injury, or sepsis.Several reports of probiotic-associated sepsis have raised concerns.The American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition-Section on Gastroenterology

7、, Hepatology, and Nutrition and the ESPGHAN Committee on Nutrition both have highlighted the need for large, well-designed clinical research studies before wide-spread use is adopted.12腸道微生態(tài)改變與NEC 腸道微生物叢與宿主呈共生關(guān)系而正常存在。但在新生兒，特別是早產(chǎn)兒，這種關(guān)系還有待建立。許多細(xì)菌與NEC有關(guān)，但還未能發(fā)現(xiàn)可滿足Koch假說的，因?yàn)樗鼈兺ǔＲ材茉诜荖EC患者發(fā)現(xiàn)。病毒也涉及到NEC的發(fā)病中，

8、有報(bào)道NEC患者的糞便標(biāo)本和切除的腸段中存在冠狀病毒，但它們?cè)贜EC的因果關(guān)系中的作用尚未得到證實(shí)。 14Nonculture techniques of intestinal microbiota identification16s rRNA sequencing V3/V4 and V4/V5 regionsShotgun approach: Illumina (Illumina, Inc, San Diego, CA, USA) or 454 Titanium (454 Life Sciences Corporation, Branford, CT, USA) for longer se

9、quence readsFingerprinting: DGGE/TGGE: separates individual rRNA genes and provides a fingerprint of the complexity of the intestinal microbiotaT-RFLP: rapid comparative analysis and very sensitiveFISH: best for enumeration of species in the intestinal tractPhyloChip (Affymetrix Corporation, Lawrenc

10、e Berkeley Lab (LBNL), San Francisco, CA,USA): DNA microarray for multiple bacterial identification15腸道微生態(tài)改變與NEC 腸道微生態(tài)的改變可能使早產(chǎn)兒易于發(fā)生NEC。 17腸道微生態(tài)改變與NEC 腸道微生態(tài)的組成與豐度取決于許多因素，如分娩方式、喂養(yǎng)方法和抗生素使用等。對(duì)于醫(yī)生來說，有許多機(jī)會(huì)提供干預(yù)，可能改善新生兒腸道的適當(dāng)定植。 18腸道微生態(tài)改變與NEC腸道微生物叢細(xì)菌移位及NEC的其他危險(xiǎn)因素Bacterial translocation不僅僅限于腸道細(xì)菌的侵襲，也包括損傷腸道上皮、

11、進(jìn)入循環(huán)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)的細(xì)菌毒素或抗原。細(xì)菌移位繼發(fā)于異常的腸道定植。Histamine 2 (H2) 阻滯劑可增加敗血癥和腦膜炎風(fēng)險(xiǎn)。似乎增加胃液pH值可使早產(chǎn)兒易于細(xì)菌移位和感染。Guillet：使用H2阻滯劑的極低出生體重兒更可能發(fā)生NEC。Carrion and Egan：維持胃液pH值3.0，NEC發(fā)生率下降；更高的胃腸道細(xì)菌菌落數(shù)與胃液pH值4.0密切相關(guān)。19腸道微生態(tài)改變與NEC 基于培養(yǎng)的技術(shù)非常有限。但是，用來研究先前性質(zhì)未明的微生物的新的分子技術(shù)的發(fā)展已加深了我們對(duì)可能易于發(fā)生NEC的微生物環(huán)境的認(rèn)識(shí)。 20足月兒NEC 在足月兒，NEC不是主要（原發(fā)）診斷，它通常發(fā)生

12、在因其他一些疾病而入住NICU的新生兒。In 2007 Lambert DK et al reported on 52 term neonates with NEC from the Intermountain Healthcare hospitals. This was the largest cases series of NEC in term infants. Lambert DK, Christensen RD, Henry E, et al. Necrotizing enterocolitis in term neonates: data from a multihospital

13、health-care system. J Perinatol, 2007,27(7):437-44321足月兒NEC預(yù)示足月兒NEC的特征包括腸系膜灌注減少，例如發(fā)生在紅細(xì)胞增多癥、先心病或敗血癥時(shí)。When term neonates are admitted to the NICU with conditions likely resulting in reduced mesenteric perfusion, care should be taken not to overfeed them using cows milk-based formulas. 22足月兒NEC足月兒NEC通

14、常發(fā)生在有潛在的胃腸病理、接受配方乳喂養(yǎng)、且喂養(yǎng)量較同齡母乳喂養(yǎng)兒明顯增多的新生兒。 24Common features of term neonates in whom NEC developsFeature Example 1Admitted to an NICU for some reason other than NEC (NEC develops as a complication during the NICU treatment course)Suspected sepsis, congenital heart disease, polycythemia2The underlyi

15、ng medical problem involves compromised gastrointestinal perfusion or function.Reduced mesenteric perfusion (polycythemia, univentricular heart, sepsis). Withdrawal from maternal opioid narcotics.3Feeding plansGavage feeding. Cows milk-based formula. Fed a larger volume than breast feeding neonates

16、would likely receive.25乳鐵蛋白與NEC LF的抗微生物特性可能有益于健康的腸道微生態(tài)。 27乳鐵蛋白與NEC LF的免疫調(diào)節(jié)作用激活樹狀細(xì)胞（dendritic cells），進(jìn)而誘導(dǎo)Th1細(xì)胞，可以抗新生兒感染。 28乳鐵蛋白與NEC LF具有抗炎作用，可以減輕發(fā)生NEC前存在于腸道的促炎癥狀態(tài)。 29Four major actions of lactoferrin that may act to prevent NEC30乳鐵蛋白與NEC LF是人乳中主要的乳清成分，初乳中濃度最高。這個(gè)事實(shí)強(qiáng)調(diào)，早期初乳以及新鮮成熟乳作為預(yù)防NEC的方法。 31NEC的炎癥信號(hào)

17、NEC的發(fā)病機(jī)制仍然未能完全闡明，可能是一個(gè)復(fù)雜的機(jī)制。 32NEC的炎癥信號(hào) 許多炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生受到腸道的不斷調(diào)節(jié)。 33NEC的炎癥信號(hào) 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的幾條通路的不成熟可能使早產(chǎn)兒易于發(fā)生炎癥。 34NEC的炎癥信號(hào) 過度的炎癥反應(yīng)可能在NEC中起到重要作用。 35確定NEC風(fēng)險(xiǎn)的新的監(jiān)測(cè)技術(shù) 近紅外光譜技術(shù)（near-infrared spectroscopy, NIRS）能測(cè)定腸組織氧合作用并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腸組織氧合作用的減低。 36確定NEC風(fēng)險(xiǎn)的新的監(jiān)測(cè)技術(shù) 局部氧飽和度（regional saturation of oxygen, rSO2）是測(cè)定組織氧合水平，取決于血紅蛋白釋放的O2

18、量與組織消耗的O2量之間的平衡。 37確定NEC風(fēng)險(xiǎn)的新的監(jiān)測(cè)技術(shù) 腦-內(nèi)臟氧合比（cerebro-splanchnic oxygenation ratio, CSOR）是比較內(nèi)臟氧合水平和腦氧合值，是一種能增加測(cè)定腸道缺血敏感性的方法。 38診斷NEC的生物標(biāo)志物 炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的非特異性生物標(biāo)志物（如急性期蛋白、細(xì)胞因子、細(xì)胞表面抗原）不能鑒別全身感染和NEC。 39診斷NEC的生物標(biāo)志物 腸相關(guān)性蛋白（gut-associated proteins）可能作為腸損傷和鑒別需要外科干預(yù)的NEC危重患兒的特異性生物標(biāo)志物。 40診斷NEC的生物標(biāo)志物 新的分子診斷技術(shù)（如蛋白質(zhì)組學(xué)和微陣列芯片）可以在將來幫助新生兒醫(yī)學(xué)工作者發(fā)現(xiàn)針對(duì)特異器官損傷或疾病的獨(dú)特的生物標(biāo)志物。 41NEC的外科處理 手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)是出現(xiàn)壞疽性腸時(shí)，但在穿孔前。 42NEC的外科處理 手術(shù)的唯一絕對(duì)指征是放射學(xué)檢查顯示氣腹。 43NEC的外科處理 術(shù)式包括腸切除+腸造瘺術(shù)、腸切除+初期吻合、高位空腸造瘺術(shù)、初期腹腔引流、“patch, drain and wait”、“clip and drop-ba