證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)的證候診斷路徑思考

1、證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)的證候診斷途徑考慮證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)的證候診斷途徑考慮證候，是疾病開(kāi)展到一定階段時(shí)，致病因素和機(jī)體內(nèi)外環(huán)境互相作用的綜合反映，是疾病所處該階段病因、病位、病性和邪正關(guān)系等主要本質(zhì)或病理變化的概括。證與病，既親密聯(lián)絡(luò)，不可分割，又從不同時(shí)段、層次和側(cè)面反映機(jī)體的病理變化及其演變過(guò)程。辨證論治1，是中醫(yī)臨床理論體系區(qū)別于其他醫(yī)學(xué)體系的一大特點(diǎn)，是中醫(yī)診斷、治療疾病的主要手段之一。傳統(tǒng)中醫(yī)經(jīng)典方劑絕大多數(shù)是針對(duì)證候而來(lái)的，例如四君子湯針對(duì)脾氣虛證、左歸丸針對(duì)腎陰虛證等，因此，證候類新藥開(kāi)發(fā)是符合中醫(yī)藥特色的、具有獨(dú)立創(chuàng)新性的新藥研發(fā)形式2。證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定，是證候類中藥

2、新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中極為重要的一環(huán)。本文在我們已有相關(guān)工作經(jīng)歷的根底上，討論中醫(yī)證候在方案設(shè)計(jì)過(guò)程中的診斷程序和途徑。證候類中藥新藥的臨床研究形式可以是證病結(jié)合形式，即一個(gè)中醫(yī)證候和假設(shè)干個(gè)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病相結(jié)合的形式；也可以是中醫(yī)證病形式，即一個(gè)中醫(yī)證候和假設(shè)干個(gè)中醫(yī)疾病相結(jié)合的形式；也可以是中醫(yī)證癥形式，即一個(gè)中醫(yī)證候和假設(shè)干個(gè)病癥相結(jié)合的形式3。目前，證病結(jié)合形式是最被認(rèn)可的研究形式，本文在該形式框架之內(nèi)討論證候診斷途徑相關(guān)問(wèn)題。1證候確立根據(jù)中藥新藥藥物組成、配伍和成效是確立主治證候的主要根據(jù)。常見(jiàn)的錯(cuò)誤傾向是無(wú)視全方整體成效和理論指導(dǎo)作用，有一味藥，就有一種功能，就增加一種證候。如在治

3、療水腫證的處方中，增加一味活血藥，就增加了治療血瘀證成效；增加了一味理氣藥，就增加了治療氣滯證成效；實(shí)際上增加的理氣活血藥物，僅僅是通過(guò)調(diào)暢氣血，助水下行，發(fā)揮主要成效。2證候和疾病協(xié)調(diào)統(tǒng)一證候和疾病都是認(rèn)識(shí)生命活動(dòng)的科學(xué)方法，兩者相輔相成，取長(zhǎng)補(bǔ)短，可以對(duì)證、病有更全面的認(rèn)識(shí)。以證為主體的中藥新藥，在臨床研究過(guò)程中必須妥善處理好證與病的關(guān)系。只有這樣，才能科學(xué)地評(píng)價(jià)其平安性與有效性。在臨床研究設(shè)計(jì)過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)確定可以反映同一證候特點(diǎn)的不同疾病，目前較為公認(rèn)的方法是至少選擇三種疾玻但需要注意中醫(yī)證候和西醫(yī)病種間的互相聯(lián)絡(luò)，證候往往出現(xiàn)于疾病的特定階段而不是全程，不同的疾病出現(xiàn)該證候的階段也不完

4、全一樣。因此，證病結(jié)合的研究，必須明確西醫(yī)疾病所處的特定階段。3證候診斷程序和途徑3.1證候診斷原那么證候診斷應(yīng)遵循現(xiàn)行公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)、原那么執(zhí)行。3.2確定證候名稱證候名稱必須標(biāo)準(zhǔn)化，需要按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)確定。如由國(guó)家技術(shù)監(jiān)視局發(fā)布的，在1996年1月1日施行的編號(hào)為GB/T156571995的?中醫(yī)病證分類與代碼?，1997年10月1日施行的國(guó)家本文由論文聯(lián)盟搜集整理標(biāo)準(zhǔn)GB/T16751.21997?中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分?等。3.3用證候診斷量表診斷證候量表研究是中醫(yī)領(lǐng)域重要的研究方向之一?，F(xiàn)代臨床流行病學(xué)、生存質(zhì)量量表研究、患者報(bào)告結(jié)局PR量表研究、心理量表研究等方法已經(jīng)為我們提

5、供了很好的方法學(xué)甚至研究形式，關(guān)鍵在于科學(xué)細(xì)致的調(diào)查研究工作。證診斷量表及相應(yīng)的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)量表顯然更符合中醫(yī)臨床客觀實(shí)際，可以更客觀地診斷中醫(yī)證候，評(píng)價(jià)中藥療效，同時(shí)也更容易被現(xiàn)代思維承受4。用證候診斷量表進(jìn)展中醫(yī)證候診斷更為客觀，但需要注意，必須是新藥臨床研究中應(yīng)用已經(jīng)成熟并經(jīng)行業(yè)或?qū)W會(huì)認(rèn)可的量表。不建議在新藥臨床試驗(yàn)中應(yīng)用不成熟的量表，也不建議在臨床試驗(yàn)過(guò)程中研究證候診斷量表。3.4用主次證傳統(tǒng)方法診斷目前，中藥新藥臨床試驗(yàn)中廣泛應(yīng)用的證候診斷方式為包括主次證的傳統(tǒng)診斷方法。這種方法相比照擬成熟，可以在證候類新藥臨床研究中應(yīng)用，但要注意，在使用過(guò)程中，必須注明標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源，這類標(biāo)準(zhǔn)主要是指國(guó)

6、家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。如國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司公布的?中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)?中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原那么?，以及最新發(fā)布的?單病種中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原那么?等。3.5無(wú)現(xiàn)行診斷標(biāo)準(zhǔn)的情況鑒于醫(yī)學(xué)理論的不斷開(kāi)展和臨1為十二五重大新藥創(chuàng)制工程：中藥新藥臨床評(píng)價(jià)研究技術(shù)平臺(tái)建立N.2022ZX0930202201床情況的復(fù)雜性，確實(shí)無(wú)現(xiàn)成標(biāo)準(zhǔn)可供借鑒，可以結(jié)合實(shí)際情況制定臨床試驗(yàn)證候標(biāo)準(zhǔn)，并注意進(jìn)展制定方法和根據(jù)的科學(xué)性考察。3.6證候診斷根據(jù)優(yōu)先等級(jí)以上三種證候診斷方法在目前的證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)中都是可行的，但要注意，從診斷的優(yōu)先等級(jí)上，以證候診斷量表根據(jù)最充分，等級(jí)最高，主次證傳統(tǒng)方法次之，自擬

7、證候診斷最差。假設(shè)在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)程中，采用了自擬證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際上，該證候已有國(guó)家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，或已有公認(rèn)的證候診斷量表，這樣的設(shè)計(jì)是不準(zhǔn)確、不充分的。因此，要求證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)程中，必須對(duì)涉及的證候的整體行業(yè)研究情況有充分的認(rèn)知。4主癥、次癥和權(quán)重4.1證候診斷量表已被公認(rèn)的證候診斷量表，在其形成過(guò)程中，已經(jīng)考慮了證候中主要病癥、次要病癥及其權(quán)重問(wèn)題，因此可直接應(yīng)用，到達(dá)其診斷閾值即可診斷。4.2傳統(tǒng)診斷方法用傳統(tǒng)方法進(jìn)展證候診斷，確立主癥和次癥是必要的，同時(shí)要按照診斷奉獻(xiàn)的大小，給予主癥和次癥不同的權(quán)重。主癥一般可以反響證候的根本屬性，有時(shí)對(duì)屬性的判斷具有決定作用。次癥對(duì)證

8、候根本屬性的判斷起輔助作用。5證候確實(shí)診5.1證候診斷量表已被公認(rèn)的證候診斷量表，都應(yīng)包括診斷閾值，到達(dá)其診斷閾值即可確診。5.2傳統(tǒng)診斷方法用傳統(tǒng)方法進(jìn)展證候診斷，在確立主癥和次癥及其全中后，還要注明主癥、次癥到達(dá)什么樣的要求，才能診斷。如主癥需要到達(dá)幾項(xiàng)，哪項(xiàng)是必備的，次癥要到達(dá)幾項(xiàng)，哪項(xiàng)是必備的等。也可以通過(guò)量化計(jì)分到達(dá)什么樣的閾值來(lái)診斷。5.3證候診斷一致性中藥新藥臨床試驗(yàn)通常需要多中心和很多研究者共同完成，因此，必須對(duì)所有研究者進(jìn)展證候診斷培訓(xùn)，獲得培訓(xùn)證書，并經(jīng)一致性檢驗(yàn)合格，才能進(jìn)展正式研究。5.4重復(fù)診斷方式因證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)中證候診斷的重要性，有必考考慮重復(fù)診斷方式來(lái)確

9、診。如兩名研究者同時(shí)認(rèn)可證候診斷；或研究中心中一名研究者診斷后，經(jīng)整個(gè)試驗(yàn)的專家委員會(huì)再一次診斷，方能確診。6證候的入選標(biāo)準(zhǔn)通常情況下，作為藥物臨床試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)，在受試者入選標(biāo)準(zhǔn)里面，會(huì)有一定的嚴(yán)重程度考慮，并不是只要到達(dá)診斷即可入眩如對(duì)于降壓藥物的臨床試驗(yàn)，通常會(huì)選擇收縮壓大于95Hg的患者，而不是到達(dá)高血壓診斷的90Hg，這樣，有利于更加明確地評(píng)價(jià)出藥物的有效性。因此，證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)中證候的入選標(biāo)準(zhǔn)，也要比診斷閾值進(jìn)步一些，以便證候療效評(píng)估。進(jìn)步多少，需要根據(jù)詳細(xì)試驗(yàn)?zāi)康臄M定。7證候診斷值得注意的問(wèn)題中醫(yī)證候是一種綜合性的功能態(tài)，其臨床診斷、觀察和質(zhì)量控制都較為復(fù)雜，在臨床試

10、驗(yàn)中還要注意以下事項(xiàng)。7.1同一證候在不同疾病中病癥表現(xiàn)不同的問(wèn)題在證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)中，可能出現(xiàn)同一證候在不同疾病中病癥表現(xiàn)不同的情況。如觀察治療氣虛血瘀證的中藥新藥，在腦梗死、冠心病和糖尿病腎病三個(gè)疾病的不同階段進(jìn)展研究，就可以出現(xiàn)很多病癥不同的情況。我們目前采取的處理方式，是氣虛血瘀證的診斷為是唯一的，即在三個(gè)疾病中是一致的，包括權(quán)重。對(duì)于不同疾病的特殊病癥，不納入證候診斷和評(píng)價(jià)，而是獨(dú)立單列主來(lái)，作為病癥單獨(dú)評(píng)價(jià)。7.2證候夾雜的問(wèn)題中醫(yī)證候夾雜現(xiàn)象比較常見(jiàn)，如寒熱錯(cuò)雜，虛實(shí)兼見(jiàn)，更可以經(jīng)常看到氣滯血瘀，痰瘀互結(jié)等情況。確定中藥新藥適應(yīng)的證候類型應(yīng)根據(jù)新藥處方的特點(diǎn)進(jìn)展。單一成效的

11、處方，只能選擇單一證候；多成效的處方，可以選擇復(fù)合證候。例如具有活血成效的新藥，可以選擇血瘀證候；具有利濕化痰成效的新藥，可以選擇痰濕證候；具備活血和利濕雙重成效的新藥，可以選擇瘀痰互結(jié)或瘀痰阻絡(luò)證候。但要注意，在證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)中，不能選擇過(guò)多的夾雜證候。7.3證候客觀化和微觀辨證問(wèn)題證候客觀化，即應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)理論、方法、技術(shù)和儀器等理化檢測(cè)手段，對(duì)中醫(yī)證候的組合要素進(jìn)展定性、定量、定位的研究。如核技術(shù)、超聲技術(shù)、影像技術(shù)、顯微技術(shù)及生化方法等進(jìn)展證候的客觀化研究和四診客觀化研究。這些指標(biāo)納入到中醫(yī)辨證論治中，被看做是某種證候診斷的現(xiàn)代根據(jù)。目前，這種研究還只是在初期階段，僅提示某種指

12、標(biāo)對(duì)某種證候具有某種程度的相關(guān)性，而其相關(guān)程度及準(zhǔn)確性，并不很清楚，許多根本問(wèn)題尚有待解決。這是一個(gè)正在積極進(jìn)展探究的領(lǐng)域，在沒(méi)有得到廣泛行業(yè)認(rèn)可的情況下，不作為證候診斷根據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)5。證候微觀辨證6，7，系相對(duì)于通過(guò)四診獲到體表信息進(jìn)展宏觀辨證而言。是借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段從人體的不同層次和程度系統(tǒng)、器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞及分子等去說(shuō)明證候在構(gòu)造、代謝、功能等方面的生物學(xué)物質(zhì)根底，探究對(duì)證候具有診斷價(jià)值的微觀指標(biāo)，建立證候的微觀診斷標(biāo)準(zhǔn)。雖然微觀辨證是宏觀辨證的深化和開(kāi)展，對(duì)于臨床上少數(shù)無(wú)證可辨的受試對(duì)象，如某些高脂血癥患者，可能有一定的證候輔助診斷作用；對(duì)于提醒證候的現(xiàn)代生物學(xué)根底也獲得了一些成果

13、，如血液流變學(xué)、微循環(huán)檢查對(duì)血瘀證、17羥皮質(zhì)醇對(duì)腎陽(yáng)虛、木糖代謝對(duì)脾虛證的診斷等。但是，目前各證候的特異性指標(biāo)大體上還沒(méi)挑選出來(lái)，微觀指標(biāo)與證候關(guān)系及應(yīng)用價(jià)值也有待于深化研究，如今還不具備將微觀辨證直接納入中藥新藥證候觀察之中的條件，應(yīng)當(dāng)大力加強(qiáng)這方面研究，積極進(jìn)展探究，并將公認(rèn)可靠的成果引入到證候診斷和療效評(píng)價(jià)中去，進(jìn)步中藥新藥臨床研究程度。7.4證候診斷與療效評(píng)價(jià)別離問(wèn)題中醫(yī)證候中的很多診斷信息，是難以作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的8，如中風(fēng)病中突然昏仆病癥，可以作為風(fēng)證的診斷，但無(wú)法作為療效進(jìn)展評(píng)價(jià)；再如舌體有瘀斑瘀點(diǎn)，是血瘀證的重要診斷信息，但假設(shè)作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)那么敏感性很差等等。因此，證候的診斷和評(píng)價(jià)應(yīng)分開(kāi)是必要的。7.5證候消失或變化的診斷問(wèn)題中醫(yī)證候是動(dòng)態(tài)的，并不是一成不變的9。因此，在證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)中，必須關(guān)注證候的動(dòng)態(tài)變化，假設(shè)所觀察的證候變化或消失了，應(yīng)當(dāng)停頓用藥，這是對(duì)受試者的保護(hù)，也是符合中醫(yī)辨證論治思維的。我們的研究經(jīng)歷，對(duì)于證候的動(dòng)態(tài)性問(wèn)題，在臨床設(shè)計(jì)中至少應(yīng)當(dāng)關(guān)注以下三點(diǎn)：設(shè)計(jì)動(dòng)態(tài)的療程，一旦所觀察的證候消失，就停頓觀察。建立停頓觀察的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)包括停藥標(biāo)準(zhǔn)、最長(zhǎng)療程標(biāo)準(zhǔn)、無(wú)效停藥標(biāo)準(zhǔn)等，這些標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)內(nèi)容的制定，應(yīng)根據(jù)詳細(xì)證候和藥物作用特點(diǎn)來(lái)制定。如