已上市化學(xué)仿制藥一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求

1、附件：已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一樣性評(píng)判 技術(shù)要求（征求看法稿）一、申請(qǐng)人應(yīng)全面明白已上市注射劑的國(guó)內(nèi)外上市背 景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情形,評(píng)判 和確認(rèn)其臨床價(jià)值；二、已上市注射劑屬于具有完整和充分的安全性、有效 性數(shù)據(jù)的,或被 FDA 橙皮書(shū)收載的,按本技術(shù)要求挑選參 比制劑,參照本技術(shù)要求和國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原就開(kāi)展一 CTD 格式要 致性評(píng)判爭(zhēng)論工作；申報(bào)資料格式和內(nèi)容參照 求進(jìn)行整理；三、已上市注射劑不具有完整和充分的安全性、有效性 數(shù)據(jù)的,開(kāi)展藥品再評(píng)判；藥品上市許可持有人依據(jù)注射劑 藥品科學(xué)進(jìn)步情形、批準(zhǔn)上市時(shí)的爭(zhēng)論情形、上市后連續(xù)研 究情形等進(jìn)行綜合分析,對(duì)

2、其安全性、有效性和質(zhì)量可控性 進(jìn)行再評(píng)判工作,具體方法另行發(fā)布；1 四、參比制劑的挑選 作為參比制劑的原研產(chǎn)品應(yīng)具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù),符合以上要求的,建議企業(yè)按以 下次序挑選參比制劑：（一）首選國(guó)內(nèi)上市的原研藥品；如原研藥品國(guó)內(nèi)未上 市,應(yīng)挑選歐美日已上市的原研藥品（對(duì)于多個(gè)國(guó)家 /地區(qū)的,建議依次挑選在美國(guó)、歐盟和日本已批準(zhǔn)上市的）；假如原 研藥品在國(guó)外上市的處方不一樣,申請(qǐng)人依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)要求 進(jìn)行評(píng)估,挑選更合理的原研藥品；（二）在原研企業(yè)停止生產(chǎn)的情形下,可挑選美國(guó)橙皮 書(shū)標(biāo)識(shí)為 RS 的藥品；（三）對(duì)參比制劑挑選有疑義的（專(zhuān)利問(wèn)題除外）,可 與總局一樣性評(píng)判辦

3、公室爭(zhēng)論確定；五、處方工藝技術(shù)要求（一）處方 注射劑仿制藥中的輔料種類(lèi)和用量通常應(yīng)與參比制劑 相同；輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng) 2 輔料用量的 95%-105% ；如附帶專(zhuān)用溶劑,應(yīng)與參比制劑的專(zhuān)用溶劑處方一樣；申請(qǐng)人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑（含常規(guī)的pH 調(diào)劑劑）或抗氧劑不同的處方,但需標(biāo)注不同之處,闡述挑選的理由,并爭(zhēng)論證明上述不同不影響所申請(qǐng)產(chǎn)品的安全性和有效性；輔料的濃度或用量需符合 供應(yīng)充分依據(jù)；FDA IID 數(shù)據(jù)庫(kù)限度要求,或過(guò)量投料（ overage ）:建議參考 ICH Q8 相關(guān)要求；（二）生產(chǎn)工藝 1、工藝爭(zhēng)論 注射劑滅菌工藝的爭(zhēng)論和挑選應(yīng)參考

4、總局藥品審評(píng)中 心頒布的滅菌 /無(wú)菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原就（征求看法稿）進(jìn) 行；按相關(guān)指導(dǎo)原就開(kāi)展工藝爭(zhēng)論,確定生產(chǎn)工藝關(guān)鍵步驟 和關(guān)鍵工藝參數(shù)；留意以下問(wèn)題：（1）過(guò)量灌裝（ overfill ）：如原研產(chǎn)品存在過(guò)量灌裝,3 仿制藥的過(guò)量灌裝宜與原研產(chǎn)品保持一樣,如不一樣需供應(yīng)合理性論證；（2）注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭；為了有效去除 熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素） ,需加強(qiáng)對(duì)原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等的掌握；（3）依據(jù)生產(chǎn)工藝進(jìn)行過(guò)濾器析出物爭(zhēng)論、相容性研 究、吸附爭(zhēng)論；依據(jù)溶液的特點(diǎn)進(jìn)行硅膠管等直接接觸藥液 容器的相容性爭(zhēng)論；2、工藝驗(yàn)證（1）滅菌 /無(wú)菌工藝驗(yàn)證 對(duì)于終端滅菌藥品,至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：

5、.藥品終端滅菌工藝驗(yàn)證；.直接接觸藥品的內(nèi)包材的除熱原驗(yàn)證或供應(yīng)商出具的 相關(guān)證明資料；.包裝密封性驗(yàn)證,方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證；.保持時(shí)間（含化學(xué)和微生物）驗(yàn)證；對(duì)于無(wú)菌灌裝產(chǎn)品,至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：.除菌濾器的細(xì)菌截留驗(yàn)證；4 .如不采納過(guò)濾除菌而采納其他方法滅菌,供應(yīng)料液 /大 包裝藥的滅菌驗(yàn)證；.直接接觸無(wú)菌物料和產(chǎn)品的設(shè)備、部件、容器密封系 統(tǒng)的滅菌驗(yàn)證；.直接接觸產(chǎn)品內(nèi)包材的除熱原驗(yàn)證或供應(yīng)商出具的相 關(guān)證明資料；.培育基灌裝 /模擬驗(yàn)證,并明確規(guī)定培育基灌裝失敗后 需要實(shí)行的措施；.包材密封性驗(yàn)證,方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證；.保持時(shí)間（含化學(xué)和微生物）驗(yàn)證；（2）生產(chǎn)工藝驗(yàn)證 供應(yīng)

6、工藝驗(yàn)證資料,包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告；特殊情形下,申請(qǐng)人可就工藝驗(yàn)證相關(guān)問(wèn)題與一樣性評(píng)判辦公 室進(jìn)行溝通；3、工藝掌握 基于上述無(wú)菌產(chǎn)品相關(guān)的驗(yàn)證結(jié)果,明確無(wú)菌工藝掌握如滅菌參數(shù)（溫度、時(shí)間、裝載方式）5 / 除菌過(guò)濾參數(shù)（除菌濾器上下游壓差、濾器使用時(shí)間、使用前后濾器完整性測(cè)試方法和接收標(biāo)準(zhǔn)等） ,生產(chǎn)關(guān)鍵步驟的時(shí)間限度 /保持時(shí)間 限度,并對(duì)采納除菌過(guò)濾工藝的料液微生物負(fù)載（除菌過(guò)濾 前）進(jìn)行常規(guī)中控監(jiān)測(cè),對(duì)終端滅菌的產(chǎn)品滅菌前樣品的微 生物負(fù)載進(jìn)行放寬頻率的監(jiān)測(cè)；4、批量 注冊(cè)批樣品應(yīng)在商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn),批量應(yīng)符合以下要求： 3 批注冊(cè)批樣品中至少有2 批滿意以下要求： （1）擬申

7、報(bào)最大商業(yè)批量的 10% ,或（2）對(duì)于裝量為 2ml 以上的,批量至少為 50L ,對(duì)于裝量為 2ml 及 2ml 以下的,批量至少為 30L ；對(duì)于同時(shí)符合（1）和（ 2）,應(yīng)挑選其中批量更大的；第 3 批樣品批量不得低于注冊(cè)批最大批量的 25% ；對(duì)于批量小于上述規(guī)定的,假如申請(qǐng)人的注冊(cè)批的批量 與實(shí)際商業(yè)化批量一樣,經(jīng)省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)核實(shí)證明后,就可以免除上述要求；如要放大批量,申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)重大變 更進(jìn)行爭(zhēng)論申報(bào)；注冊(cè)批批量比商業(yè)批量小的,要結(jié)合注射劑劑型特點(diǎn)、6 生產(chǎn)工藝對(duì)注冊(cè)批生產(chǎn)設(shè)備和商業(yè)批生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)等 進(jìn)行對(duì)比分析,對(duì)不一樣之處進(jìn)行合理性論述；無(wú)菌相關(guān)的 驗(yàn)證要考慮商業(yè)

8、批批次量進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì),以確保商業(yè)批的 生產(chǎn)不超出驗(yàn)證的范疇；需提交注冊(cè)批批生產(chǎn)記錄及生產(chǎn)工藝信息表,并供應(yīng)注 冊(cè)批和商業(yè)批具體生產(chǎn)工藝描述；六、原輔包質(zhì)量掌握技術(shù)要求（一）原料藥 制劑生產(chǎn)商需結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝,依據(jù)現(xiàn)有指導(dǎo)原就和相關(guān)文件（含國(guó)家局2022 年 7 號(hào)文）對(duì)原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分爭(zhēng)論與評(píng)估,必要時(shí)修訂有關(guān)物質(zhì)檢查方法,增加溶 液澄清度與顏色、溶劑殘留、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度等檢 查,并供應(yīng)相關(guān)的驗(yàn)證資料,以滿意注射劑工藝和質(zhì)量的控 制要求；同時(shí)需關(guān)注對(duì)元素雜質(zhì)和遺傳毒性雜質(zhì)的爭(zhēng)論和評(píng) 估；制劑生產(chǎn)商需依據(jù)注射劑連續(xù)穩(wěn)固生產(chǎn)的需要,對(duì)原料 藥來(lái)源和質(zhì)量進(jìn)行全面的審計(jì)和評(píng)估,在后續(xù)

9、的商業(yè)化生產(chǎn) 7 中保證供應(yīng)鏈的穩(wěn)固；如發(fā)生變更,需進(jìn)行爭(zhēng)論并按相關(guān)技 術(shù)指導(dǎo)原就進(jìn)行爭(zhēng)論和申報(bào)；（二）輔料 輔料應(yīng)符合注射用要求；除特別情形外,應(yīng)符合現(xiàn)行中 國(guó)藥典要求；（三）直接接觸藥品的包裝材料和容器 注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合 總局頒布的包材標(biāo)準(zhǔn)；不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃；依據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)挑選合適的包裝材料,并依據(jù)影響因素試 驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)爭(zhēng)論結(jié)果確定所采納的包裝材料和 容器的合理性；建議在穩(wěn)固性考察過(guò)程中增加樣品倒置考 察,以全面爭(zhēng)論內(nèi)容物與膠塞等密封組件的相容性；依據(jù)化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性爭(zhēng)論技術(shù) 指導(dǎo)原就、化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研 究技術(shù)指導(dǎo)原就（試行） 等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原就開(kāi)展包材相 容性爭(zhēng)論；留意依據(jù)產(chǎn)品特性和臨床需求挑選合理的包材尺寸；8 七、質(zhì)量爭(zhēng)論與掌握技術(shù)要求（一）建議依據(jù)產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原就科學(xué)設(shè)計(jì) 試驗(yàn),供應(yīng)充分的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料；（二）依據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（關(guān)鍵質(zhì)量屬性 （CQA ）,通常注射劑的QTPP ）確立制劑的 CQA 包括但不限于以下?tīng)?zhēng)論：性狀、鑒別、復(fù)溶時(shí)間、分散時(shí)間、粒徑分布、復(fù) 溶溶液性狀、 溶液澄清度、 溶液顏色、 滲透壓 /滲透壓比、 pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量勻稱度、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌、元素雜質(zhì)、殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)（